专利名称：一种预防及治疗奶牛子宫内膜炎及胎衣不下症的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于兽药制备技术领域，具体涉及一种预防及治疗奶牛子宫内膜炎及胎衣不下症的组合药物及其制备方法和应用，该药物主要用于奶牛子宫内膜炎及胎衣不下症的预防和治疗，以提高奶牛的繁殖率。
背景技术：
奶牛子宫内膜炎是奶牛饲养业较为常见的一种多发疾病，一般发病在30％以上。产后2周子宫受细菌污染极为常见。在产后的早期阶段，有多达93％的奶牛发生不同程度的子宫内细菌感染(Elliott，L.，McMahon，K.J.，Gier，H.T.and Marion，G.B.1968)。子宫内膜炎不仅会导致部分奶牛长期不孕或奶牛场受胎率偏低，降低奶牛产奶量，诱发乳房炎等疾病，造成消费性饲养，而且重症感染病例还会造成奶牛繁殖能力的丧失，从而使部分奶牛的被迫淘汰，经济损失严重。奶牛子宫内膜炎多为细菌、病毒、真菌、支原体混合感染造成。奶牛胎衣不下亦是一种很常见的疾病，是指胎衣在正常分娩后8h～12h内未能排出。研究表明分娩后发生胎衣不下的奶牛以后再生产时胎衣不下发生的可能性更大，且其代谢性疾病、乳房炎、子宫炎、和以后发生流产的发病率更高。
目前国内外对奶牛子宫内膜炎的治疗仍以抗生素治疗为主，现场研究表明，对子宫内膜炎患牛和反复发情的牛子宫内注入各种抗生素进行治疗并不能真正消除子宫内膜炎并不能提高繁殖力(Robert，S.J..参见《奶牛疾病学》中译本，中国农业大学出版社，2000年)。宫内抗生素容易从子宫吸收，使血液和奶中残留得抗生素达到可检测的水平，造成奶的废弃，造成巨大的经济损失。而且某些抗生素还会干扰吞噬细胞的功能，可能刺激子宫内膜，可能被细菌产生的β-内酰胺酶破坏而失活，或者在子宫相对缺氧状态下不能很好的发挥作用(Miller，H.V..参见《奶牛疾病学》中译本，中国农业大学出版社，2000年)。子宫内使用抗生素的最大障碍在于大量的子宫积液会掩盖或降低小剂量抗生素的作用。在严重的子宫炎的病例使用子宫内治疗，许多药物就如同“大海中的一滴水”一样。此外，抗生素的长期大量使用所造成的细菌耐药性不容忽视。通过增大使用剂量或是更换抗生素品种的做法收效不佳且造成药品的浪费，增加了饲养管理成；应用中药治疗药效作用慢，以致病情迁延不愈或反复发作，因而临床效果亦不佳。
对胎衣不下进行治疗的的态度和方法上，一些兽医和畜主采取“等待和观望”的态度，尽可能避免使用抗生素药物。有资料表明，在产后未经处理的奶牛胎衣不下的发病率高这17.7％，且均继发子宫内膜炎。一旦发生胎衣不下会引起奶牛很多功能障碍，且以后发生子宫内膜炎的风险更大(Corhn，Y.T.参见《奶牛疾病学》中译本，中国农业大学出版社，2000年)。传统对胎衣不下的预防及治疗是采取注射激素配合抗生素的使用，治疗的程序繁琐且造成抗生素的残留在血乳中，已经证明，对胎衣不下的牛在产后早期子宫内每天使用5g土霉素，会使奶中药物的残留量升高2天多时间，在另一些病例中，在最后一次治疗以后，奶中残留达4天(《奶牛疾病学》中译本，中国农业大学出版社，2000年)。
聚维酮碘是一种新型高效、广谱杀菌剂，是聚乙烯吡咯烷酮与碘的结合物，其有效碘含量为9％～12％。聚乙烯吡咯烷酮作为碘的载体，可穿透细菌胞膜，使聚维酮碘进入菌体，释放出双原子游离碘，使细胞内硫氢化物，蛋白质，酶和VitC等物质氧化而瞬时杀灭细菌。与碘酊或碘溶液相比，它的特点为无致敏性、对粘膜几乎无刺激，不引发细菌、病毒的抗药性(胡兆勇，屈安，1998)。在人方面聚维酮碘已经被制成多种剂型用于皮肤粘膜等的杀菌消毒，疗效明显(喷雾剂参见中国发明专利ZL 03131706.5；膜剂参见ZL 98111921.2和发明专利公开说明书03117635.6；水剂参见ZL 02104924.6；软膏参见ZL 01127705.X；)，聚维酮碘及其组合药物用于奶牛子宫内膜炎和胎衣不下症的预防和治疗尚未见资料报道。
目前解决奶牛子宫内膜炎的预防和治疗已有一些相关报道，例如中国发明专利申请公开说明书，专利申请号为03142299.3文献公开了一种用于预防和治疗奶牛子宫内膜炎的生物制剂及其制备方法，该制剂包括溶葡萄球菌酶、溶菌酶、抑菌肽、蛋白质稳定剂、渗透促进剂以及医学上可接受的载体，利用该生物制剂在体外进行了有关微生物的抑菌试验，尚缺少动物试验的有关数据，所提及的生产溶葡萄球菌酶的菌种来自于自己构建的基因工程菌株，而该菌株尚未进行用于专利程序的保藏，因此可能导致其专利申请公开不充分，本领域的技术人员按照目前的专利申请文本难以实施其发明。
发明内容
本发明的目的在于克服传统治疗方法和现有技术存在的缺陷，提供一种给药方便，高效，安全，无残留的预防及治疗奶牛子宫内膜炎及胎衣不下症的药物组合物制备方法及其应用，以提高奶牛的繁殖力。
本发明是这样实现的一种预防和治疗奶牛子宫内膜炎及胎衣不下症的药物组合物，以重量份数计，其组分如下聚维酮碘 0.2～10份碘酸钾0.01～4份丙二醇或丙三醇1～30份缩宫素(又名催产素)0.05～1.5份卡波姆0.1～5份氢氧化钠 0.2～3份补充水分至100份；它是按照以下方法制备的(1)将卡波姆加少许水搅拌，充分溶涨；(2)将氢氧化钠加入步骤(1)的卡波姆中，得到凝胶基质；(3)将聚维酮碘加入到步骤(2)得到的凝胶基质中，搅拌均匀；(4)用少许水将碘酸钾制成溶液并将缩宫素、雌激素与丙二醇或丙三醇混匀后一并加入步骤(3)所得的产物中；(5)补充水分至上述配方的全量。
优选的所述的药物组合物，以重量份数计，其组分如下聚维酮碘 0.2～10份碘酸钾0.01～4份丙二醇1～30份缩宫素0.05～1.5份雌激素0.0～0.5份卡波姆0.1～5份氢氧化钠 0.2～3份补充水分至100份；一种用于预防和治疗奶牛子宫内膜炎及胎衣不下症的药物组合物的制备方法，按照下列步骤(1)将卡波姆加少许水搅拌，充分溶涨；(2)将氢氧化钠加入步骤(1)的卡波姆得到凝胶基质；(3)将步骤(2)的凝胶基质中加入聚维酮碘搅拌均匀，再将碘酸钾溶于少许水，缩宫素、雌激素与丙二醇或丙三醇混匀后一并加入；
(4)补充水分至配方的全量搅匀即得成品。
本发明还可用于治疗卵巢机能疾病和生殖道疾病，抗菌消炎效果明显。临床试验表明，对奶牛慢性子宫内膜炎的治愈率达88.3％，总有效率达98.3％；另外本发明在母牛或母猪分娩后使用，可促进胎衣排出、子宫复原，有助于缩短产犊或产仔间隔，从而提高母畜繁殖率。对奶牛胎衣不下症的治愈率达100％。本发明给药方便，起效快，无毒无刺激，不造成耐药性。
具体实施例方式
实施例1制备1000kg奶牛子宫内膜炎和胎衣不下症预防和治疗的药物组合物各组分的实际添加量如下聚维酮碘 2kg碘酸钾0.5kg丙二醇50kg缩宫素6.77kg(购自南京动物激素厂)卡波姆5kg(购自北京国人逸康科技有限公司)氢氧化钠 5kg加水至1000kg制备步骤如下将卡波姆加少许水搅拌，充分溶涨；加入氢氧化钠制成凝胶基质；再加入聚维酮碘、搅拌均匀；碘酸钾溶于少许水后加入；最后再将缩宫素与丙二醇混匀后加入；加水至1000kg搅匀即得。
实施例2制备1000kg奶牛子宫内膜炎和胎衣不下症预防和治疗的药物组合物各组分的实际添加量如下聚维酮碘 10kg碘酸钾5kg丙二醇100kg缩宫素10.15kg(购自南京动物激素厂)雌激素5kg(购自南京动物激素厂)卡波姆1kg(购自北京国人逸康科技有限公司)氢氧化钠 2.2kg加水至1000kg制备步骤如下将卡波姆加少许水搅拌，充分溶涨；加入氢氧化钠制成凝胶基质；再加入聚维酮碘、搅拌均匀；碘酸钾溶于少许水后加入；最后再将缩宫素、雌激素与丙二醇混匀后加入；加水至1000kg搅匀即得。
实施例3制备1000kg奶牛子宫内膜炎和胎衣不下症预防和治疗的药物组合物各组分的实际添加量如下聚维酮碘 20kg碘酸钾10kg丙三醇10kg缩宫素0.677kg(购自南京动物激素厂)卡波姆10kg(购自北京国人逸康科技有限公司)氢氧化钠 10kg加水至1000kg制备步骤如下将卡波姆加少许水搅拌，充分溶涨；加入氢氧化钠制成凝胶基质；再加入聚维酮碘、搅拌均匀；碘酸钾溶于少许水后加入；最后再将缩宫素与丙三醇混匀后加入；加水至1000kg搅匀即得。
实施例4制备1000kg奶牛子宫内膜炎和胎衣不下症预防和治疗的药物组合物各组分的实际添加量如下聚维酮碘 30kg碘酸钾20kg丙三醇200kg缩宫素13.536kg(购自南京动物激素厂)雌激素5kg(购自南京动物激素厂)卡波姆30kg(购自北京国人逸康科技有限公司)氢氧化钠 17kg加水至1000kg制备步骤同实施例3。
实施例5制备1000kg奶牛子宫内膜炎和胎衣不下症预防和治疗的药物组合物各组分的实际添加量如下聚维酮碘 80kg碘酸钾30kg丙二醇300kg
丙二醇300kg缩宫素2.707kg(购自南京动物激素厂)雌激素1kg(购自南京动物激素厂)卡波姆40kg(购自北京国人逸康科技有限公司)氢氧化钠 25kg加水至1000kg制备步骤同实施例2。
实施例6制备1000kg奶牛子宫内膜炎和胎衣不下症预防和治疗的药物组合物各组分的实际添加量如下聚维酮碘 20kg碘酸钾40kg丙三醇300kg缩宫素10.15kg(购自南京动物激素厂)卡波姆50kg(购自北京国人逸康科技有限公司)氢氧化钠 30kg加水至1000kg制备步骤同实施例3。
实施例7本发明的动物临床试验例利用本发明作为治疗组，以金霉素、土霉素作阳性对照，进行随机分组试验。结果治疗组本发明对子宫内膜炎治愈率88.3％，总有效率98.3％。其治愈率与金霉素组(45％)、土霉素组(40％)相比差异均极显著(P＜0.01)；总有效率显著高于金霉素组(65％)及土霉素组(70％)(P＜0.05)，治疗组用药次数明显少于两个阳性对照组；对胎衣不下的预防及治疗效果明显。结论本发明对子宫内膜炎及胎衣不下的临床疗效确切，给药次数少，无不良反应。
具体实施步骤及效果是试验药物来自于本申请人合成的药物组合物，避光保存(批号050329、050404、050405)对照药物金霉素(内蒙古金河集团生产，批号961005)；土霉素(黑龙江省北安制药厂，批号930501)使用器械牛用输精管；注射器；阴道开张器；手电筒；保定绳等常规操作器械。
病例来源试验所用奶牛来自湖北省武汉市东西湖区华泰奶牛场、武汉友之友乳业公司第一牧场等8家牧场，共有奶牛199头。经全身状况观察、阴道开膣器检查及直肠检查确诊为子宫内膜炎。
诊断标准奶牛子宫内膜炎按病情分轻度、中度、重度，具体临床诊断标准为轻度卡它性。从颈口流出多量絮状黏液。子宫颈口肿胀充血，子宫未见增大或略增大中度轻度化脓性炎。从颈口流出稀薄的黄白色、黄绿色或褐红色脓液。子宫颈口肿胀充血，子宫体积增大，角间沟不明显，子宫硬度增加。
重度子宫积脓。子宫颈口高度肿胀充血，颈口流出大量浑浊脓稠的脓液，有时呈干酪样，子宫体积明显增大，触摸时有波动感。死胎或胎膜滞留导致的继发感染，可见恶露奶牛胎衣不下临床诊断标准是指胎衣在正常分娩后超过8h～12h未能排出。
试验设计分组治疗组患子宫内膜炎奶牛病例80头。其中轻度20例，中度20例，重度20例，预防及治疗胎衣不下奶牛20例。
阳性对照组阳性对照组共有病例40头。
金霉素对照组20头，其中患中度子宫内膜炎10例，重度10例。
土霉素对照组20例，其中患中度子宫内膜炎10例，重度10例。
空白对照组共有79例表1是本实施例的分组及给药方案(根据病情分组，采用随机分组试验)。
表1分组及处理
给药方案患牛赶入牛栏保定，助手将牛尾拉向一侧，术者左手带长臂手套，常规消毒，左手五指并拢插入肛门，排净宿粪，寻到子宫颈协助右手将输精管插入子宫(因输精管较细，易插入子宫，无需作宫颈开张处理)，同时助手将药物通过注射器送入子宫，待药液流入子宫，抽出输精管。每给药7天，停药3天，作为1个疗程，在治疗轻度炎症时，如有痊愈但尚未达1疗程按实际次数统计。
疗效判断标准临床疗效按我国新药临床指导原则规定，临床疗效分痊愈、显效、有效、无效4级评定。痊愈临床症状完全消失，子宫颈无肿胀/充血/出血，颈口，无炎性分泌物流出，偶见流出少量透明清亮的黏液；直检子宫体积未见增大，触摸时无波动感、疼痛感；子宫柔软，宫缩反应正常；显效临床症状明显减轻，但未完全消失；有效临床症状稍显减轻，趋于恢复；无效临床症状无明显变化，病情未见减轻，甚至出现恶化；胎衣不下的治愈分娩后超过8h～12h胎衣未排出，经连续给药后直到胎衣排出。
观察给药期间及给药后有无局部刺激反应及局部或全身过敏反应并记录开始时间、持续时间、程度、处理经过及转归等。痊愈、显效为有效病例，据此计算总有效率。
统计学处理采用χ2药物及与空白对照组疗效的差异显著性。
同时进行药物组合物对奶牛患有子宫内膜炎三种不同病情疗效的组间显著性分析。
试验效果(1)子宫内膜炎组间疗效分析治疗组治愈53头(88.3％)，显效6头(10％)，总有效率98.3％；药物组合物治疗组治愈率较与金霉素组及土霉素组治愈率相比较差异均极显著(P＜0.01)。药物组合物治疗组总有效率高于金霉素组及土霉素组，差异显著(P＜0.05)且平均治疗次数均明显少于两个阳性对照组。治疗组奶牛除一例产生碘过敏以外(经其它药物治疗恢复正常)，其他均未观察到全身或局部过敏反应及局部刺激的不适感。见表2。
表2本发明的药物组合物与金霉素、土霉素对奶牛子宫内膜炎临床疗效
子宫内膜炎组内疗效分析 药物组合物对子宫内膜炎及治疗预防胎衣不下的疗效显著，除一例产生碘过敏以外，其他病例均有显著疗效，总有效率达到100％。在对药物组合物与奶牛患子宫内膜炎病情程度的相关性分析表明无显著性差异(P＞0.05)。见表3。
表3本发明的药物组合物对不同程度奶牛子宫内膜炎临床疗效
胎衣不下疗效分析空白组共有79例，其中65头顺利产犊无胎衣不下及继发性感染，14头胎衣不下且均头继发子宫内膜炎，胎衣不下发生率17.7％，胎衣不下继发子宫内膜炎100％。而使用药物组合物预防及治疗奶牛胎衣不下疗效明显均未发生胎衣不下及继发感染，两者存在极著差异(P＜0.01)。见表4。
表4本发明的药物组合物治疗组及空白对照组对奶牛胎衣不下的预防及治疗
本发明的给药方法为将该药物组合物直接灌注到子宫内，一次50毫升，一日一次，七天为一疗程。
权利要求
1.一种预防和治疗奶牛子宫内膜炎及胎衣不下症的药物组合物，以重量份数计，其组分如下聚维酮碘 0.2～10份碘酸钾0.01～4份丙二醇或丙三醇1～30份缩宫素0.05～1.5份雌激素0.0～0.5份卡波姆0.1～5份氢氧化钠 0.2～3份补充水分至100份；它是按照以下方法制备的(1)将卡波姆加少许水搅拌，充分溶涨；(2)将氢氧化钠加入步骤(1)的卡波姆，得到凝胶基质；(3)将聚维酮碘加入到步骤(2)得到的凝胶基质中，搅拌均匀；(4)用少许水将碘酸钾制成溶液并将缩宫素、雌激素与丙二醇或丙三醇混匀后一并加入步骤(3)所得的产物中；(5)补充水分至上述配方的全量。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，以重量份数计，其组分如下聚维酮碘 0.2～10份碘酸钾0.01～4份丙二醇1～30份缩宫素0.05～1.5份雌激素0.0～0.5份卡波姆0.1～5份氢氧化钠 0.2～3份补充水分至100份。
3.权利要求1或2所述的一种用于预防和治疗奶牛子宫内膜炎及胎衣不下症的药物组合物的制备方法，其特征在于按照下列步骤(1)将卡波姆加少许水搅拌，充分溶涨；(2)将氢氧化钠加入步骤(1)的卡波姆中得到凝胶基质；(3)将步骤(2)的凝胶基质中加入聚维酮碘搅拌均匀，再将碘酸钾溶于少许水，缩宫素、雌激素与丙二醇或丙三醇混匀后一并加入；(4)补充水分至配方的全量搅匀即得成品。
4.权利要求1或2所述的药物组合物在预防及治疗奶牛子宫内膜炎及胎衣不下症中的应用。
全文摘要
本发明属于兽药制备技术领域。公开了一种预防和治疗奶牛子宫内膜炎及胎衣不下症的组合药物及其制备方法与用途。所述的药物组合物包含适量的聚维酮碘、碘酸钾、丙二醇或丙三醇、缩宫素、雌激素、卡波姆、氢氧化钠和水。配制方法是将卡波姆加少许水搅拌，充分溶涨；加入氢氧化钠制成凝胶基质；加入聚维酮碘搅拌均匀；再将碘酸钾溶于少许水，缩宫素、雌激素与丙二醇或丙三醇混匀后一并加入；加水至全量搅匀即得。动物临床试验表明，本发明的制剂抗菌消炎效果明显，可增强子宫收缩力促进胎衣排出、促进子宫复原，有助于缩短产犊或产仔间隔，提高奶牛繁殖率。
文档编号A61K31/80GK1730097SQ200510019158
公开日2006年2月8日 申请日期2005年7月25日 优先权日2005年7月25日
发明者杨利国, 莫莉 申请人:华中农业大学