专利名称：一种口服复方胶体果胶铋制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗消化性溃疡幽门螺杆菌感染的口服复方胶体果胶铋制剂，具体讲涉及了一种以胶体果胶铋为主的治疗消化性溃疡幽门螺杆菌感染的三联疗法的口服复方胶体果胶铋制剂及制备方法。
背景技术：
幽门螺旋杆菌(简称Hp)是引起胃和十二指肠溃疡的主要原因，80％的胃溃疡和90％的十二指肠溃疡是由Hp引起的，而且WHO已确定该菌是引起胃癌的重要原因之一。世界上超过1/3的人口感染该菌。最近报告，我国人群中的感染率为61％。胃和十二指肠溃疡患者经现有疗法治疗后，1年内约有40-80％的患者溃疡复发，但是如果在治疗同时消除Hp，则1年内仅有2％复发。因此研究开发在治疗胃和十二指肠溃疡的同时也能消除Hp感染的疗法具有重要意义。
1997年美国FDA就批准碱式水扬酸铋(BSS，525mg)、四环素(500mg)、和甲硝唑(250mg)三联疗法(4次/天，4周)用于消除Hp感染。并有组合包装上市[8]，商品名Helidac，每个包装有14张泡卡，每张泡卡上包有碱式水扬酸铋片(262.4mg)×8片、盐酸四环素胶囊(500mg)×4粒、和甲硝唑片(250mg)×4片。
中华医学会消化病分会和2003年我国全国Hp感染共识会议均推荐，采用标准剂量的铋剂+四环素500mg+甲硝唑400mg三联疗法(bidX2周)，用于治疗伴有Hp感染的胃和十二指肠溃疡，也可用替硝唑500mg代替甲硝唑。
解放军303医院梁仲惠等在99例消化溃疡患者包括十二指肠溃疡和胃溃疡及复合性溃疡患者中所进行的比较研究指出，采用果胶铋100mg+四环素500mg+甲硝唑200mg(tidX4周)三联疗法治疗者，虽然内镜检查总有效率较高达95.8％，但是Hp消除率仅为66.7％。
加拿大的研究者对107例患者所进行的随机、安慰剂对照的双盲临床试验指出，采用口服胶体次枸橼酸铋钾120mg(Colloidal BismuthSubcitrate)+四环素500mg+甲硝唑500mg(均每天给药4次，疗程14天)治疗者，按PP分析，Hp的消除率为90％(54/59例)，比较安慰剂组仅为3％(1/35例)。按ITT分析，治疗组的Hp消除率为82％(53/65例)，安慰剂组为5％(2/34例)。治疗组有2例(4％)、安慰剂组有3例(3％)因不良事件停止治疗。
虽然上述铋剂+四环素+甲硝唑三联疗法包括三联组合包装疗法有的对消除Hp感染有较好疗效，但是用药剂型多、数量大、服药不方便，同时四环素、甲硝唑剂量较大，因此不良反应率高，患者的依从性差。服用上述药物后，胶体果胶铋、四环素同时存在于胃中，胶体果胶铋在胃中可与四环素形成金属螯合物，降低疗效，甲硝唑刺激胃。
发明内容
本发明的目的在于提供一种疗效显著、用药剂量小、服用方便、毒副作用小，患者的依从性好，且避免胶体果胶铋在胃中与四环素反应形成螯合物和甲硝唑刺激胃的用于治疗消化性溃疡幽门螺杆菌感染的口服复方胶体果胶铋制剂。
本发明的另一目的是提供一种口服复方胶体果胶铋制剂的制备方法。
本发明的用于治疗消化性溃疡幽门螺杆菌感染的口服复方胶体果胶铋制剂，包含下述重量份的组分胶体果胶铋5-500 抗生素5-1000 抗菌剂5-1000，其中抗生素、抗菌剂为微丸丸芯经包衣制备而成抗生素肠溶微丸、抗菌剂肠溶微丸。
优选地，包含下述重量份的组分胶体果胶铋40-200 抗生素50-500 抗菌剂50-500；其中抗生素、抗菌剂为微丸丸芯经包衣制备而成抗生素肠溶微丸、抗菌剂肠溶微丸。
制备上述口服复方胶体果胶铋制剂的方法包括下述步骤将抗生素、抗菌剂和微晶纤维素分别过80-120目筛，抗生素、抗菌剂分别与微晶纤维素混合均匀，以羟丙甲基纤维素为粘合剂，采用离心造粒机制备35-40目微丸丸芯，40-60℃干燥2.5-3.5小时；丙烯酸树脂II号用乙醇溶解后，加入增塑剂，配制包衣液；将上述微丸丸芯置于包衣锅内进行包衣，制得抗生素、抗菌剂肠溶微丸；其中微晶纤维素的重量为抗生素重量的1-2倍，微晶纤维素的重量为抗菌剂重量的1-2倍；羟丙甲基纤维素的重量为抗生素重量的1-2倍，羟丙甲基纤维素的重量为抗菌剂重量的1-2倍；增塑剂为蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三乙酯中的一种或其中几种的混合物；丙烯酸树脂II号的乙醇溶液的重量百分含量为1-10％；丙烯酸树脂II号的乙醇溶液的重量为抗生素重量的5-100倍，丙烯酸树脂II号的乙醇溶液的重量为抗菌剂重量的5-100倍；其中包衣制备条件主机转速150-180rpm，喷浆流量15-25rpm，鼓风流量88-10L/min，喷气流量6-8L/min，气源压力0.4-0.7MPa，喷气压力0.3MPa，包衣温度29-32℃；上述微丸与胶体果胶铋及医学上可接受的量的赋形剂，混合均匀，制成颗粒剂，或上述微丸与胶体果胶铋及医学上可接受的量的赋形剂，制粒，干燥，经压片包衣制得片剂或装入胶囊制得胶囊剂。
本发明提供了另一种用于治疗消化性溃疡幽门螺杆菌感染的口服复方胶体果胶铋制剂，其特征在于包含下述重量份的组分
胶体果胶铋40-200 抗生素50-500 呋喃唑酮50-500，其中抗生素为微丸丸芯经包衣制备而成抗生素肠溶微丸。
抗生素肠溶微丸的制备方法按照上述抗生素肠溶微丸的制备方法制备。
本发明还提供了一种用于治疗消化性溃疡幽门螺杆菌感染的口服复方胶体果胶铋制剂，其特征在于包含下述重量份的组分胶体果胶铋40-200 庆大霉素50-500 抗菌剂50-500，其中抗菌剂为微丸丸芯经包衣制备而成抗菌剂肠溶微丸。
抗菌剂肠溶微丸的制备方法按照上述抗菌剂肠溶微丸的制备方法制备。
所述的抗生素为四环素类、β-内酰胺类、β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂的组合物及大环内酯类中的一种；所述的四环素类为四环素肠溶微丸；所述的β-内酰胺类为阿莫西林；所述的β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂的组合物为阿莫西林与克拉维酸钾肠溶微丸的组合物；所述的大环内酯类为克拉霉素肠溶微丸。
所述的抗菌剂为甲硝唑肠溶微丸或替硝唑肠溶微丸。
本发明的口服复方胶体果胶铋制剂服用后，胶体果胶铋可在胃中形成一层膜以保护胃粘膜，而肠溶四环素不会与胶体果胶铋在胃中形成螯合物，提高了疗效，降低毒副作用。本发明的口服复方胶体果胶铋制剂中的抗菌药物的剂量为传统胶体果胶铋三联疗法中的抗菌药物的1/2，即可达到或好于传统胶体果胶铋三联疗法的疗效。
本发明的口服复方胶体果胶铋制剂小鼠灌胃急性毒性试验试验目的观察单次或一日内多次灌胃给本发明的口服复方胶体果胶铋制剂对小鼠的急性毒性作用，并计算出其LD50值或最大耐受量。
试验材料受试药物本发明的口服复方胶体果胶铋制剂胶体果胶铋0.335g，盐酸四环素肠溶微丸0.125g，甲硝唑肠溶微丸0.125g。
本发明的口服复方胶体果胶铋制剂拟临床人日用量口服2粒/次，4次/日，即成人日用量为6.72g，按60kg人计算，人用量约为0.112g/(kg·d)。
受试动物健康成年昆明种小鼠，日龄为45天，体重为18～20g，雄雌各半，由山西医科大学动物中心提供，合格证书号为医动字第070102。动物饲养条件每笼5只，室温21±3℃，相对湿度30％～70％。灌胃给药前小鼠禁食不禁水12小时。
试验方法与结果预实验小鼠20只，雄雌各半，用25％(本制剂最大可灌胃浓度)的本发明的口服复方胶体果胶铋制剂按0.5ml/10g(小鼠最大可灌胃量)单次ig。结果为，药后10日内受试小鼠均未出现任何毒性反应，试验期间动物无一死亡。因受药物浓度和可用药容积的限制，做不出本发明的口服复方胶体果胶铋制剂引起小鼠死亡的剂量，无法测出复方果胶铋灌胃给药的LD50值。
将40只昆明种小鼠随机分为A和B两个剂量组，每组20只小鼠，雄雌各半，用最大浓度最大可给药量一日内分别灌胃给药2和3次。每次灌胃容量均为每10g体重0.5ml。
A组间隔5小时一日内灌胃给药2次，其日总用药量为12.5×2g/(kg·d)；B组间隔5小时一日内灌胃给药3次，其日总用药量为12.5×3g/(kg·d)。
药后严密观察10日。观察项目包括活动情况、精神状态、呼吸情况、皮毛情况、尿和粪便的性状及颜色，鼻、眼、口腔有无异常分泌物，有无镇静、兴奋、抽搐、紫绀等中毒现象，有无死亡。记录受试鼠的每日饲料消耗量。
结果为，用最大浓度的本发明的口服复方胶体果胶铋制剂(25％)给小鼠按最大可灌胃量(每10g体重0.5mL，小鼠单次本发明的口服复方胶体果胶铋制剂为12.5g/kg)，夜间禁食后一日内间隔5小时2次或3次灌胃给药，然后连续观察10天。试验期间各组受试鼠活动、精神状态、呼吸情况、皮毛、尿和粪便的性状及颜色均未出现任何异常现象，鼻、眼、口腔无异常分泌物，无死亡发生。实验各组受试鼠的体重和每日饲料消耗量均无显著性差异(附表)。
附表.本发明的口服复方胶体果胶铋制剂灌胃给药对小鼠体重和饲料消耗量的影响
本发明的口服复方胶体果胶铋制剂(A)和传统果胶铋三联疗法(B)比较药效学实验其中本发明口服复方胶体果胶铋制剂(A)胶体果胶铋0.67g，盐酸四环素肠溶微丸0.25g，甲硝唑肠溶微丸0.25g；传统果胶铋三联疗法(B)胶体果胶铋0.67g，胃溶盐酸四环素0.5g，胃溶甲硝唑0.5g。
摘要本文观察了本发明的口服复方胶体果胶铋制剂(A)灌胃给药对大鼠乙酸烧灼型、幽门结扎型及消炎痛型胃溃疡模型的抗溃疡作用，同时通过造溃疡模型前体内接种幽门螺杆菌观察了对体内的抗幽门螺杆菌作用；本文还观察了本发明的口服复方胶体果胶铋制剂(A)对乙醇所致胃黏膜损伤的保护作用，并通过胃内容物阿利斯蓝结合量测定观察了其对胃黏液分泌量的影响。并从药效学角度对本发明的口服复方胶体果胶铋制剂(A)和传统果胶铋三联疗法(B)进行比较。
结果为本发明的口服复方胶体果胶铋制剂(A)0.72和1.44g/(kg·d)连续灌胃9日使大鼠乙酸烧灼型的溃疡面积分别减少36.6％(P＜0.05)和60.2％(P＜0.01)，幽门螺杆菌的感染率分别由模型对照组的100％降低到50％和37.5％(P＜0.05)。
本实验提示，本发明的口服复方胶体果胶铋制剂(A)灌胃给药对大鼠乙酸烧灼型、幽门结扎型及消炎痛型胃溃疡损伤具有显著的保护作用，同时显著降低幽门螺杆菌感染率；对乙醇所致大鼠胃粘膜损伤的具有显著的保护作用，同时显著增加胃黏液分泌量。
实验目的利用大鼠乙酸烧灼型、幽门结扎型及消炎痛型胃溃疡模型观察本发明的口服复方胶体果胶铋制剂(A)灌胃给药的抗溃疡作用；体内接种观察本发明的口服复方胶体果胶铋制剂(A)对上述3种溃疡模型体内幽门螺旋菌的抑菌作用；观察本发明的口服复方胶体果胶铋制剂(A)对乙醇所致大鼠胃黏膜损伤的保护作用和对胃黏液分泌的影响；从以上实验角度并与传统果胶铋三联疗法(B)进行比较。
实验材料1、幽门螺旋菌菌种NCTC11639标准株，中国预防医学科学院流行病学微生物研究所提供。
2.受试动物Wistar大鼠，体重200～250g，由山西医科大学实验动物中心提供，动物合格证号为医动字第070101。
剂量设置与分组本实验均将动物随机分为4-5组，雌雄兼用。对照组灌胃给的0.9％氯化钠注射液10ml/kg。本发明的口服复方胶体果胶铋制剂(A)或传统果胶铋三联疗法(B)大、小剂量组小鼠采用的剂量分别为2.04和1.02g/(kg·d)；大鼠剂量分别为1.44和0.72g/(kg·d)。小鼠和大鼠单次灌胃容量均为10ml/kg。
统计分析实验结果以均数±标准差(x±s)表示，用SPSS统计软件对各组结果进行方差分析比较。计数资料采用x2检验。
实验方法与结果
1.幽门螺秆菌培养及其感染定性1.1幽门螺秆菌的培养与动物接种本实验采用幽门螺秆菌菌株NCTC11639标准株，接种于含有10％胎牛血清的肉汤培养基中，在微氧环境中(80％N2、15％CO2、5％O2)于37℃的震荡水浴培养约24h，直至细菌密度达到2～4×107菌/ml，然后立即用于接种。大鼠接种采用灌服0.5ml/100g上述菌液，隔日一次，连续3次。末次接种后第二日，分别造溃疡模型。
1.2幽门螺杆菌感染定性幽门螺杆菌感染的阳性的标准幽门螺杆菌培养阳性或下列4项中任2项阳性①幽门螺杆菌形态学(涂片、组织学染色或免疫组化染色)；②尿素酶依赖试验；③血清学试验(ELISA或免疫印迹试验等)；④特异的PCR检测。本试验采用其中的幽门螺杆菌培养阳性或幽门螺杆菌形态学(涂片、组织学染色)和尿素酶依赖实验中的RUT(快速尿素酶试验)两项阳性为诊断幽门螺杆菌阳性标准。其中幽门螺杆菌培养采用徐顺福等的方法，即用接种环直接接触标本后在培养基上接种。
2.药物对实验性胃溃疡的抗溃疡作用及体内抗幽门螺杆菌作用2.1大鼠乙酸灼烧胃溃疡模型已经接种幽门螺杆菌的Wistar大鼠禁食24小时，自由饮水。乙醚麻醉，无菌操作，于剑突正中开口，轻拉出胃。在胃切一小口，在腺胃部前壁窦体交界浆膜面上，贴上浸有冰醋酸的面积为5×5mm2的圆形滤纸。90秒后取下滤纸，缝合胃，将胃轻轻送回，缝合腹壁肌层及皮肤。术后正常饲养，2天后动物随机分组并给予相应药物，连续灌胃给药9日。于末次给药2h后处死，剖腹，结扎幽门和贲门。取胃内容物进行幽门螺杆菌检测。取胃，从腺胃部注入1％甲醛溶液5ml，将胃浸入1％甲醛溶液中固定10min。然后沿胃大弯剪开，生理盐水冲去内容物，解剖显微镜观察胃粘膜损伤情况并计算溃疡面积，各组间进行比较。
结果表明，同对照组比，本发明的口服复方胶体果胶铋制剂(A)大、小剂量组的胃溃疡面积分别减少了60.2％(P＜0.01)和36.6％(P＜0.05)(表1)。传统果胶铋三联疗法(B)大、小剂量组的溃疡面积分别减少了39.3％(P＜0.01)和31.7％(P＜0.05)。幽门螺杆菌检查结果表明，各药物治疗组幽门螺杆菌感染率均有所降低。
表1 药物对大鼠乙酸灼烧胃溃疡和幽门螺杆菌感染率的影响
与模型对照组比，*P＜0.05，**P＜0.01(分组t检验，下同)。
2.2大鼠幽门结扎胃溃疡模型已经接种幽门螺杆菌的Wistar大鼠分组给药见前述。连续灌胃6天后，禁食72h(不禁水，不禁药)，之后在乙醚麻醉下，打开腹腔，结扎幽门，禁食禁水，18h后断颈处死大鼠。取胃内容物进行幽门螺杆菌检测。解剖取胃，甲醛固定同上，10min后沿胃大弯剪开胃，测量及计算溃疡面积，以其总和作为溃疡指数进行统计分析。实验结果表明，本发明的口服复方胶体果胶铋制剂(A)大剂量组和小剂量组分别使胃溃疡损伤指数减少60.6％(P＜0.01)和50.8％(P＜0.01)，传统果胶铋三联疗法(B)大剂量组较少63.0％(P＜0.01)(表2)。幽门螺杆菌检查结果表明，各药物治疗组幽门螺杆菌感染率均显著降低。
表2 药物对大鼠幽门结扎胃溃疡模型和幽门螺杆菌感染率的影响
与模型对照组比，**P＜0.01。
2.3大鼠消炎痛胃溃疡模型表3 药物对大鼠消炎痛胃溃疡模型和幽门螺杆菌感染率的影响
与模型对照组比，*P＜0.05，**P＜0.01。
已经接种幽门螺杆菌的Wistar大鼠分组给药同前。连续灌胃7天后，禁食36h(不禁水，不禁药)，于末次给药后1h，腹腔注射0.5％消炎痛1ml/100g。7h后将动物全部脱颈处死，立即剖腹，取胃内容物进行幽门螺杆菌检测。将胃贲门及幽门结扎后，甲醛固定。10min后沿胃大弯剪开胃，仔细观察胃部粘膜缺损，解剖显微镜下测量胃粘膜损伤长度(mm)，以其总和作为溃疡指数进行统计分析。实验结果表明，本发明的口服复方胶体果胶铋制剂(A)大剂量组使溃疡指数减少59.3％(P＜0.05)，气滞胃痛组使溃疡指数减少57.6％(P＜0.01，表3)。幽门螺杆菌检查结果表明，各药物治疗组幽门螺杆菌感染率均显著降低。
3.药物对乙醇所致大鼠胃粘膜损伤的保护作用表4.药物对乙醇所致胃粘膜损伤的作用
与模型对照组比，*P＜0.05，**P＜0.01。
Wistar大鼠分组给药同前，但大鼠没有接种幽门螺杆菌，将40只大鼠随机平均分成5组，禁食48h，自由饮水，预防性灌胃给药。连续用药7日，末次药后30min，每只动物ig无水乙醇1ml。1h后处死大鼠，取出胃，结扎一端从另一端注入2％的甲醛2ml，结扎另一端。30min后沿胃大弯剪开，铺展开，然后用肉眼结合解剖显微镜观察并测量损伤面积(长×宽，mm2)。
结果为无水乙醇引起大鼠胃严重损伤，表现为胃粘膜的广泛脱落，胃腺部有大量的条状出血带。本发明的口服复方胶体果胶铋制剂(A)组和传统果胶铋三联疗法(B)组的胃粘膜损伤面积均显著低于模型组，本发明的口服复方胶体果胶铋制剂(A)和传统果胶铋三联疗法(B)药效学结果相近(表4)。
4.药物对胃粘液分泌的影响将48只大鼠随机平均分成6组。灌胃给本发明的口服复方胶体果胶铋制剂(A)或传统果胶铋三联疗法(B)或生理盐水，连续10d，每日早晚各一次，最后一次灌胃30min后分别灌胃给盐水(空白对照组)或无水乙醇(空白对照组以外各组)。1h后处死大鼠取胃，结扎一端，从另一端向胃内注入McIlvaine缓冲液2ml，轻揉轻摇后，将胃内容物彻底到入10ml试管内。然后在按上述方法处理大鼠胃。向含有胃内容物的试管内加入1％的阿利斯蓝0.4ml，再加McIlvaine缓冲液至10ml。把上述试管放在20℃水浴24小时，离心3000r/min 15min，取上清液用752分光光度计在615nm比色。以大鼠胃内容物结合阿利斯蓝的量反映大鼠胃内粘液量。表5结果表明，本发明的口服复方胶体果胶铋制剂(A)和传统果胶铋三联疗法(B)连续灌胃10天，使胃内容的阿利斯蓝结合量均显著增加，而使乙醇所致的胃粘膜损伤面积显著减少。此外，乙醇使胃内容的阿利斯蓝结合量显著增加。
实验结论本发明的口服复方胶体果胶铋制剂(A)灌胃给药对大鼠乙酸烧灼型、幽门结扎型及消炎痛型胃溃疡损伤具有显著的保护作用，同时显著降低幽门螺杆菌感染率；对乙醇所致大鼠胃粘膜损伤的具有显著的保护作用；胃粘液分泌实验结果表明，本发明的口服复方胶体果胶铋制剂(A)使胃内容的阿利斯蓝结合量均显著增加，而使乙醇所致的胃粘膜损伤面积显著减少。比较药理学研究结果表明，本发明的口服复方胶体果胶铋制剂(A)的胃保护作用与传统果胶铋三联疗法(B)作用强度相近，或优于传统果胶铋三联疗法(B)。此外，本实验提示本发明的口服复方胶体果胶铋制剂(A)的胃保护作用可能与抑制幽门螺杆菌和促进胃黏膜分泌胃黏液有关。
具体实施例方式
实施例实施例1胶体果胶铋5g，四环素1000g，甲硝唑500g；将四环素、甲硝唑和微晶纤维素1500g分别过80目筛，四环素与1000g微晶纤维素，甲硝唑与500g微晶纤维素混合均匀，前者加入1000g羟丙甲基纤维素为粘合剂，后者加入500g羟丙甲基纤维素为粘合剂，分别采用离心造粒机制备40目微丸丸芯，50℃干燥3小时；丙烯酸树脂II号用乙醇溶解后，丙烯酸树脂II号的乙醇溶液的重量百分含量为10％，加入蓖麻油，配制包衣液；将上述微丸丸芯分别置于包衣锅内进行包衣，制得四环素、甲硝唑微丸；丙烯酸树脂II号的乙醇溶液的重量为四环素重量的100倍，丙烯酸树脂II号的乙醇溶液的重量为甲硝唑重量的50倍；上述微丸与胶体果胶铋及医学上可接受的量的赋形剂淀粉，混合均匀，制成颗粒剂。
其中包衣制备条件主机转速150rpm，喷浆流量25rpm，鼓风流量10L/min，喷气流量7L/min气源压力0.7MPa，喷气压力0.3MPa，包衣温度32℃。
实施例2胶体果胶铋335g，四环素125g，甲硝唑125g；其制备方法同实施例1，其中四环素与200g微晶纤维素，甲硝唑与250g微晶纤维素混合均匀，前者加入150g羟丙甲基纤维素为粘合剂，后者加入150g羟丙甲基纤维素为粘合剂。
上述微丸与胶体果胶铋及医学上可接受的量的赋形剂，制粒，干燥，经压片包衣制得片剂。
实施例3胶体果胶铋40g，阿莫西林5g，替硝唑1000g；制备方法同实施例1，其中阿莫西林、替硝唑和微晶纤维素1510g分别过120目筛，阿莫西林与10g微晶纤维素，替硝唑与1500g微晶纤维素混合均匀，前者加入5g羟丙甲基纤维素为粘合剂，后者加入1500g羟丙甲基纤维素为粘合剂。丙烯酸树脂II号的乙醇溶液的重量为阿莫西林重量的50倍，丙烯酸树脂II号的乙醇溶液的重量为替硝唑重量的5倍；上述微丸与胶体果胶铋及医学上可接受的量的赋形剂，制粒，干燥，装入胶囊制得胶囊剂。
实施例4胶体果胶铋500g、克拉霉素500g、替硝唑750g；将克拉霉素、替硝唑和微晶纤维素1500g分别过90目筛，克拉霉素与350g微晶纤维素，替硝唑与1150g微晶纤维素混合均匀，前者加入300g羟丙甲基纤维素为粘合剂，后者加入1000g羟丙甲基纤维素为粘合剂，分别采用离心造粒机制备39目微丸丸芯，40℃干燥3.5小时；丙烯酸树脂II号用乙醇溶解后，丙烯酸树脂II号的乙醇溶液的重量百分含量为5％，加入蓖麻油、枸橼酸三乙酯的混合物，配制包衣液；将上述微丸丸芯分别置于包衣锅内进行包衣，制得克拉霉素、替硝唑微丸；丙烯酸树脂II号的乙醇溶液的重量为克拉霉素重量的5倍，丙烯酸树脂II号的乙醇溶液的重量为甲替硝唑重量的80倍；上述微丸与胶体果胶铋及医学上可接受的量的赋形剂淀粉，混合均匀，制成颗粒剂。
其中包衣制备条件主机转速170rpm，喷浆流量22rpm，鼓风流量60L/min，喷气流量6L/min气源压力0.5MPa，喷气压力0.3MPa，包衣温度29℃。
实施例5胶体果胶铋200g、克拉霉素50g、甲硝唑200g；制备方法同实施例4，其中克拉霉素、甲硝唑和微晶纤维素400g分别过100目筛，克拉霉素与100g微晶纤维素，甲硝唑与300g微晶纤维素混合均匀，前者加入80g羟丙甲基纤维素为粘合剂，后者加入400g羟丙甲基纤维素为粘合剂。丙烯酸树脂II号的乙醇溶液的重量为克拉霉素重量的30倍，丙烯酸树脂II号的乙醇溶液的重量为甲硝唑重量的70倍。
其中包衣制备条件主机转速180rpm，喷浆流量15rpm，鼓风流量88L/min，喷气流量8L/min气源压力0.4MPa，喷气压力0.3MPa，包衣温度30℃。
实施例6胶体果胶铋10g，克拉维酸钾125g、阿莫西林800g，甲硝唑50g；将克拉维酸钾、阿莫西林、甲硝唑和微晶纤维素2000g分别过110目筛，克拉维酸钾与200g微晶纤维素、阿莫西林与1300g微晶纤维素、甲硝唑与500g微晶纤维素混合均匀，克拉维酸钾与200g微晶纤维素混合物中加入200g羟丙甲基纤维素为粘合剂，阿莫西林与1300g微晶纤维素混合物中加入1500g羟丙甲基纤维素为粘合剂，甲硝唑与500g微晶纤维素混合物中加入700g羟丙甲基纤维素为粘合剂，分别采用离心造粒机制备35目微丸丸芯，55℃干燥2.5小时；丙烯酸树脂II号用乙醇溶解后，丙烯酸树脂II号的乙醇溶液的重量百分含量为1％，加入邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三乙酯的混合物，配制包衣液；将上述微丸丸芯分别置于包衣锅内进行包衣，制得克拉维酸钾、阿莫西林微丸，甲硝唑微丸；丙烯酸树脂II号的乙醇溶液的重量为克拉维酸钾重量的5倍、丙烯酸树脂II号的乙醇溶液的重量为阿莫西林总量的5倍，丙烯酸树脂II号的乙醇溶液的重量为甲硝唑重量的100倍；上述微丸与胶体果胶铋及医学上可接受的量的赋形剂糊精，混合均匀，制成颗粒剂。
其中包衣制备条件主机转速160rpm，喷浆流量18rpm，鼓风流量40L/min，喷气流量8L/min气源压力0.6MPa，喷气压力0.3MPa，包衣温度29℃。
实施例7胶体果胶铋200g、阿莫西林50g、呋喃唑酮100g；将阿莫西林和微晶纤维素100g过110目筛后与80g微晶纤维素，加入50g羟丙甲基纤维素为粘合剂，采用离心造粒机制备38目微丸丸芯，55℃干燥3小时；丙烯酸树脂II号用乙醇溶解后，丙烯酸树脂II号的乙醇溶液的重量百分含量为10％，加入邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三乙酯的混合物，配制包衣液；将上述微丸丸芯分别置于包衣锅内进行包衣，制得阿莫西林微丸；丙烯酸树脂II号的乙醇溶液的重量为阿莫西林总量的50倍，丙烯酸树脂II号的乙醇溶液的重量为阿莫西林重量的30倍；上述微丸与胶体果胶铋、呋喃唑酮及医学上可接受的量的赋形剂糊精，混合均匀，制成颗粒剂。
其中包衣制备条件主机转速160rpm，喷浆流量18rpm，鼓风流量60L/min，喷气流量8L/min气源压力0.6MPa，喷气压力0.3MPa，包衣温度29℃。
实施例8
胶体果胶铋100g、四环素250g、呋喃唑酮500g；将四环素和微晶纤维素100g过110目筛后与80g微晶纤维素，加入50g羟丙甲基纤维素为粘合剂，采用离心造粒机制备38目微丸丸芯，55℃干燥3小时；丙烯酸树脂II号用乙醇溶解后，丙烯酸树脂II号的乙醇溶液的重量百分含量为10％，加入邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三乙酯的混合物，配制包衣液；将上述微丸丸芯分别置于包衣锅内进行包衣，制得四环素微丸；丙烯酸树脂II号的乙醇溶液的重量为四环素重量的50倍；上述微丸与胶体果胶铋、呋喃唑酮及医学上可接受的量的赋形剂，制粒，干燥，经压片包衣制得片剂。
实施例9胶体果胶铋40g、克拉霉素500g、呋喃唑酮50g；将克拉霉素和微晶纤维素1000g过110目筛后与80g微晶纤维素，加入800g羟丙甲基纤维素为粘合剂，采用离心造粒机制备38目微丸丸芯，55℃干燥3小时；丙烯酸树脂II号用乙醇溶解后，丙烯酸树脂II号的乙醇溶液的重量百分含量为10％，加入邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三乙酯的混合物，配制包衣液；将上述微丸丸芯分别置于包衣锅内进行包衣，制得四环素微丸；丙烯酸树脂II号的乙醇溶液的重量为四环素重量的100倍；上述微丸与胶体果胶铋、呋喃唑酮及医学上可接受的量的赋形剂，制粒，干燥，经压片包衣制得片剂。
上述微丸与胶体果胶铋、呋喃唑酮及医学上可接受的量的赋形剂，制粒，干燥，装入胶囊制得胶囊剂。
实施例10胶体果胶铋40g、庆大霉素500g、甲硝唑50g；将甲硝唑和微晶纤维素100g过110目筛后与80g微晶纤维素，加入80g羟丙甲基纤维素为粘合剂，采用离心造粒机制备38目微丸丸芯，55℃干燥3小时；丙烯酸树脂II号用乙醇溶解后，丙烯酸树脂II号的乙醇溶液的重量百分含量为10％，加入邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三乙酯的混合物，配制包衣液；将上述微丸丸芯分别置于包衣锅内进行包衣，制得四环素微丸；丙烯酸树脂II号的乙醇溶液的重量为甲硝唑重量的100倍；上述微丸与胶体果胶铋、庆大霉素及医学上可接受的量的赋形剂，制粒，干燥，经压片包衣制得片剂。
实施例11胶体果胶铋100g、庆大霉素250g、替硝唑500g；将替硝唑和微晶纤维素1000g过110目筛后与80g微晶纤维素，加入800g羟丙甲基纤维素为粘合剂，采用离心造粒机制备38目微丸丸芯，55℃干燥3小时；丙烯酸树脂II号用乙醇溶解后，丙烯酸树脂II号的乙醇溶液的重量百分含量为10％，加入邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三乙酯的混合物，配制包衣液；将上述微丸丸芯分别置于包衣锅内进行包衣，制得四环素微丸；丙烯酸树脂II号的乙醇溶液的重量为替硝唑重量的100倍；上述微丸与胶体果胶铋、呋喃唑酮及医学上可接受的量的赋形剂，制粒，干燥，装入胶囊制得胶囊剂。
实施例12胶体果胶铋200g、庆大霉素50g、替硝唑300g；其中替硝唑肠溶微丸的制备方法同实施例11，与其他原料的比例关系同实施例11。
上述微丸与胶体果胶铋、庆大霉素及医学上可接受的量的赋形剂，混合均匀，制成颗粒剂。
权利要求
1.一种用于治疗消化性溃疡幽门螺杆菌感染的口服复方胶体果胶铋制剂，其特征在于包含下述重量份的组分胶体果胶铋5-500抗生素5-1000抗菌剂5-1000，其中抗生素、抗菌剂为微丸丸芯经包衣制备而成抗生素肠溶微丸、抗菌剂肠溶微丸。
2.按照权利要求1的口服复方胶体果胶铋制剂，其特征在于包含下述重量份的组分胶体果胶铋40-200抗生素50-500抗菌剂50-500。
3.一种用于治疗消化性溃疡幽门螺杆菌感染的口服复方胶体果胶铋制剂，其特征在于包含下述重量份的组分胶体果胶铋40-200抗生素50-500呋喃唑酮50-500，其中抗生素为微丸丸芯经包衣制备而成抗生素肠溶微丸。
4.一种用于治疗消化性溃疡幽门螺杆菌感染的口服复方胶体果胶铋制剂，其特征在于包含下述重量份的组分胶体果胶铋40-200庆大霉素50-500抗菌剂50-500，其中抗菌剂为微丸丸芯经包衣制备而成抗菌剂肠溶微丸。
5.按照权利要求1、2或3的任一口服复方胶体果胶铋制剂，其特征在于所述的抗生素为四环素类、β-内酰胺类、β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂的组合物及大环内酯类中的一种。
6.按照权利要求5的口服复方胶体果胶铋制剂，其特征在于所述的四环素类为四环素肠溶微丸。
7.按照权利要求5的口服复方胶体果胶铋制剂，其特征在于所述的β-内酰胺类为阿莫西林。
8.按照权利要求5的口服复方胶体果胶铋制剂，其特征在于所述的β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂的组合物为阿莫西林与克拉维酸钾肠溶微丸的组合物。
9.按照权利要求5的口服复方胶体果胶铋制剂，其特征在于所述的大环内酯类为克拉霉素肠溶微丸。
10.按照权利要求1、2或4的任一口服复方胶体果胶铋制剂，其特征在于所述的抗菌剂为甲硝唑肠溶微丸或替硝唑肠溶微丸。
11.按照权利要求1、2、3或4的任一口服复方胶体果胶铋制剂为胶囊剂、片剂和颗粒剂中的一种制剂。
12.一种权利要求1或2的口服复方胶体果胶铋制剂的方法，包括下述步骤将抗生素、抗菌剂和微晶纤维素分别过80-120目筛，抗生素、抗菌剂分别与微晶纤维素混合均匀，以羟丙甲基纤维素为粘合剂，采用离心造粒机制备35-40目微丸丸芯，40-60℃干燥2.5-3.5小时；丙烯酸树脂II号用乙醇溶解后，加入增塑剂，配制包衣液；将上述微丸丸芯置于包衣锅内进行包衣，制得抗生素、抗菌剂肠溶微丸；上述微丸与胶体果胶铋及医学上可接受的量的赋形剂，混合均匀，制成颗粒剂，或上述微丸与胶体果胶铋及医学上可接受的量的赋形剂，制粒，干燥，经压片包衣制得片剂或装入胶囊制得胶囊剂。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗消化性溃疡幽门螺杆菌感染的药物组合物包含胶体果胶铋、抗生素和抗菌剂，它是将抗生素和抗菌剂微丸丸芯分别包衣后与胶体果胶铋及医学上可接受的量的赋形剂，混合均匀制备而成。本发明的口服复方胶体果胶铋制剂服用后，胶体果胶铋可在胃中形成一层膜以保护胃粘膜，而肠溶四环素不会与胶体果胶铋在胃中形成螯合物，提高了疗效，降低毒副作用。本发明的口服复方胶体果胶铋制剂中的抗菌药物的剂量为传统胶体果胶铋三联疗法中的抗菌药物的1/2，即可达到或好于传统胶体果胶铋三联疗法的疗效。
文档编号A61K45/00GK1698895SQ20051008010
公开日2005年11月23日 申请日期2005年6月29日 优先权日2005年6月29日
发明者王金生, 郑慧哲, 杨坚 申请人:山西安特生物制药股份有限公司