专利名称：壮腰健肾滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种具有壮腰健肾，养血，祛风湿功能，用于肾亏腰痛，膝软无力，神经衰弱，小便频数，遗精早泄，风湿骨痛等病症治疗的药物组合物，特别涉及以含有狗脊、黑老虎、千斤拔、桑寄生、鸡血藤、金樱子、女贞子、牛大力、菟丝子等9味中药有效成分的提取物为原料制备而成的一种药物组合物口服制剂。
背景技术：
根据部颁药品标准WS3-B-2513-97中给出的制备方法制备而成的壮腰健肾片，是一种具有壮腰健肾，养血，祛风湿功能，用于肾亏腰痛，膝软无力，神经衰弱，小便频数，遗精早泄，风湿骨痛等病症治疗的口服片剂，经多年临床验证，疗效确切，是临床和家庭用于治疗上述病症的常用药物。
以下是药品标准WS3-B-2513-97中给出的配方和工艺及简要说明处方狗脊555.9g、黑老虎333g、千斤拔133.9g、桑寄生(蒸)167.1g、鸡血藤333g、金樱子177.8g、女贞子(蒸)28.4g、牛大力221.6g、菟丝子(盐水制)28.4g制法以上九味，部分黑老虎取皮部粉碎成粗粉(每1000片取粉末66g)，剩余黑老虎和其余狗脊等八味加水煎煮二次，第一次5小时，第二次3小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.5(65～？5℃)，加入黑老虎粗粉，混匀，干燥，研成细粉，制颗粒，干燥，压制成1000片，包糖衣，即得。
功能主治壮腰健肾，养血，祛风湿。用于肾亏腰痛，膝软无力，神经衰弱，小便频数，遗精早泄，风湿骨痛。
据有关文献公开的对壮腰健肾另一剂型——壮腰健肾口服液的研究结论1.补肾壮阳作用能显著增加去势小鼠和大鼠性器官(皮包腺、会阴复合体、精囊腺-前列腺)的重量，与对照组比较P＜0.05～P＜0.01；还能显著增加棉油性致大鼠精虫低下时精虫的数量，与对照组比较P＜0.01；低剂量组能增加雄性大鼠T(睾丸酮)的含量，与对照组比较提高47％，但P＞0.05。
2.较好的镇痛作用显著提高小鼠对热刺激致痛反应的痛阈值，与对照组比较P＜0.01；能显著延长醋酸所致小鼠扭体反应出现的时间，与对照组比较P＜0.05～0.01。
3.有良好的消炎作用显著抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀度，减少醋酸所致小鼠腹膜炎伊文思蓝渗出量，与对照组比较P＜0.01；能显著减轻大鼠棉球肉芽肿的重量，抑制甲醛性大鼠足踝关节炎症的肿胀度，与对照组比较P＜0.05～0.01。
(孙宝莹，杜弘，李锐.壮腰健肾口服液的药理作用.中成药2000年7月第22卷第7期第501页)由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，尤其是中药的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果，而口服液还存在着服用量难以准确，服用不很方便等不足。另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂(冲剂)等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。
采用固体分散技术制备而成的滴丸，从药物的结构方式上彻底改变了常规口服制剂所存在的缺陷。由于预先使药物的活性成分与基质熔融为一体并形成液态，使得药物活性成分充分溶解并均匀的分散在基质熔融液的化学晶格中，从而使得药物分子(团)的有效表面积大大增加，提高了药物活性成分溶解后与胃肠道黏膜的接触面积；同时由于基质的易溶性，使得滴丸在服用后能够迅速溶解，并被胃肠道黏膜所吸收，起到了高速、高效的优良作用。另外由于滴丸的药物含量高，体积小，溶解速度快，溶解后口感好，还可采用舌下给约的方式，能使药物有效成分不经胃肠道和肝脏而通过舌下黏膜直接吸收并进入循环系统，有效地避免了常规口服制剂的首过效应，也避免了某些药物对胃肠道产生刺激的副作用。
然而，由于滴丸的制备工艺尚不很成熟，其相关设备也还未达到标准化的程度，利用现有技术制备滴丸时，产品质量受药物的理化性质、基质的种类及其与药物混合的比例、冷凝剂及其温度等因素影响，圆整率、丸重差异等指标与国家药品标准中所规定的有关滴丸制剂的质量指标相差较大，特别是由8味以上中药组成的复杂配方，在制备过程中，上述问题尤为突出。这样的产品在使用中严重影响着用药量的准确性，在生产中也使得产品的合格率降低，增加了生产成本，从而也间接的增加了患者的用药成本，因而实用性也随之降低。
发明内容
本发明的目的，在于补充现有用于壮腰健肾的口服药物制剂之不足，提供一种完全能够满足国家药品标准中所规定的有关滴丸制剂的质量指标，同时也具备生物利用度高，快速释药，快速显效，服用方便，价格低廉，且在生产中无污染的安神补脑滴丸。本发明所涉及的壮腰健肾滴丸，以含有狗脊、黑老虎、于斤拔、桑寄生、鸡血藤、金樱子、女贞子、牛大力、菟丝子等9味中药的提取物为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的壮腰健肾滴丸 1.药物提取物的制备取狗脊555.9g、黑老虎333g、千斤拔133.9g、桑寄生(蒸)167.1g、鸡血藤333g、金樱子177.8g、女贞子(蒸)28.4g、牛大力221.6g、菟丝子(盐水制)28.4g，以上九味，加水煎煮二次，第一次5小时，第二次3小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.5的稠膏，或继续使干燥，粉碎成干粉，即得；2.基质聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶，上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；3.配比∶以g或kg为单位，药物提取物∶基质＝1∶1～1∶9；更为实用的比例范围药物提取物∶基质＝1∶1～1∶5；4.按照配方所给出的比例，准确称取药物提取物和基质，将其置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；5.采用自制的或通用的滴丸机，如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机，调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50℃～90℃，冷凝剂的温度冷却并保持在40℃～-5℃；6.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别达到所要求的温度状态时，将上述药液置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中，冷却收缩成形，即得。
注所述的冷凝剂是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或两种以上的混合物。
根据部颁药品标准WS3-B-2513-97中给出的制备方法制备而成的壮腰健肾片，是一种具有壮腰健肾，养血，祛风湿功能，用于肾亏腰痛，膝软无力，神经衰弱，小便频数，遗精早泄，风湿骨痛等病症治疗的口服片剂，经多年临床验证，疗效确切，是临床和家庭用于治疗上述病症的常用药物。
由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，尤其是中药的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果，而口服液还存在着服用量难以准确，服用不很方便等不足。另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂(冲剂)等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。
采用固体分散技术制备而成的滴丸，从药物的结构方式上彻底改变了常规口服制剂所存在的缺陷。然而，由于滴丸的制备工艺尚不很成熟，其相关设备也还未达到标准化的程度，利用现有技术制备滴丸时，产品质量受药物的理化性质、基质的种类及其与药物混合的比例、冷凝剂及其温度等因素影响，圆整率、丸重差异等指标与国家药品标准中所规定的有关滴丸制剂的质量指标相差较大，特别是由8味以上中药组成的复杂配方，在制备过程中，上述问题尤为突出。这样的产品在使用中严重影响着用药量的准确性，在生产中也使得产品的合格率降低，增加了生产成本，从而也间接的增加了患者的用药成本，因而实用性也随之降低。
本发明所涉及的壮腰健肾滴丸与壮腰健肾片或其口服液相比具有以下有益效果1.本发明所涉及的壮腰健肾滴丸，通过大量试验确定了所用辅料的范围、配比及工艺条件，并选用性能优良的设备，使得本发明所公开的制备技术更实用于工业化生产的要求，成品率高，计量准确，生产成本更低。
2.本发明所涉及的壮腰健肾滴丸，利用表面活性剂为基质，与含有狗脊、黑老虎、千斤拔、桑寄生、鸡血藤、金樱子、女贞子、牛大力、菟丝子等9味中药有效成分的提取物一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等；同时，本发明所涉及的安神补脑滴丸，不受进食的影响，饭前饭后均可含化服用，也不会在胃内产生任何残留的有害物质，从而使得患者用药更为安全。
3.本发明所涉及的壮腰健肾滴丸，把药物原料与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
4.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。
5.制备滴丸的生产成本通常在同品种其它口服制剂的50％左右，且与口服液相比，滴丸的剂量准确，从而使得患者服用计量容易控制。
具体实施例方式
现以几组具体实施例，就本发明所述壮腰健肾滴丸的制备方法作进一步说明。
1.原料按照[制备方法1]预先制得含有狗脊、黑老虎、千斤拔、桑寄生、鸡血藤、金樱子、女贞子、牛大力、菟丝子等9味中药有效成分的提取物干粉备用；2.单一基质选自聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盘40、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等载体中的一种；3.组合基质以g或kg为单位，按重量份计，选择聚乙二醇、硬脂酸聚烃氧40酯、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精、吐温等载体进行组合试验；3.1两种不同基质的组合以g或kg为单位，按重量份计，取1份的硬脂酸聚烃氧40酯或倍他环糊精或羧甲基淀粉钠或吐温，与1～10份的聚乙二醇进行组合，其中的聚乙二醇是指聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的任意一种或两种以上的混合物；
3.2三种不同基质的组合以g或kg为单位，按重量份计，取1份的硬脂酸聚烃氧40酯与0.5～5份的羧甲基淀粉钠(或倍他环糊精或吐温)与1～10份的聚乙二醇进行组合，其中的聚乙二醇是指聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的任意一种或两种以上的混合物；3.3四种不同基质的组合以g或kg为单位，按重量份计，取1份的硬脂酸聚烃氧40酯与0.5～5份的羧甲基淀粉钠(或倍他环糊精)与0.5～5份的吐温与1～10份的聚乙二醇进行组合，其中的聚乙二醇是聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的一种或两种以上的混合物；4.药物提取物与基质的配比(以g或kg为单位，按重量份计)药物提取物∶基质＝1∶1～1∶9；5.按照[制备方法]4～7给出的过程进行制备，即可得到不同规格的壮腰健肾滴丸。
实验一 单一基质的试验为了观察药物提取物与不同基质配合所制得的壮腰健肾滴丸在质量上的差异，以g或kg为单位，按照1∶1、1∶3、1∶9的比例，将药物提取物分别与聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盘40、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等基质相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到3组药物提取物与不同基质的实验，并得到3组不同的实验结果见表1～表3。
实验二 两种不同基质的组合试验为了观察药物提取物与两种不同基质配合所制得的壮腰健肾滴丸在质量上的差异，以g或kg为单位，取1份的硬脂酸聚烃氧40酯(S40酯)或倍他环糊精(β环糊精)或羧甲基淀粉钠或吐温，分别与1份、5份、10份的聚乙二醇进行组合，再将药物提取物与组合基质分别以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到3组药物提取物与不同组合基质的实验，并得到3组不同的实验结果见表4～表6。
实验三 三种不同基质的组合试验为了观察药物提取物与三种不同基质配合所制得的壮腰健肾滴丸在质量上的差异，以g或kg为单位，取1份的硬脂酸聚烃氧40酯(S40酯)分别与0.5份、3份、5份的β环糊精(或羧甲基淀粉钠或吐温)，及1份、5份、10份的聚乙二醇进行组合，再将药物提取物与组合基质分别以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到3组药物提取物与不同组合基质的实验，并得到3组不同的实验结果见表7～表9。
实验四 四种不同基质的组合试验为了观察药物提取物与四种不同基质配合所制得的安神补脑滴丸在质量上的差异，以g或kg为单位，取1份的硬脂酸聚烃氧40酯(S40酯)分别与0.5份、3份、5份的β环糊精(或羧甲基淀粉钠)，及0.5份、3份、5份的吐温，及1份、5份、10份的聚乙二醇进行组合，再将药物提取物与组合基质分别以1∶1、1∶3、1∶9的比例相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到3组药物提取物与不同组合基质的实验，并得到3组不同的实验结果见表10～表12。
表1 药物提取物与单一基质的组合实验(药物提取物∶基质＝1∶1)
表2 药物提取物与单一基质的组合实验(药物提取物∶基质＝1∶3)
表3 药物提取物与单一基质的组合实验(药物提取物∶基质＝1∶10)
表4 药物提取物与两种基质的组合实验(药物提取物∶基质＝1∶1)
表5 药物提取物与两种基质的组合实验(药物提取物∶基质＝1∶3)
表6 药物提取物与两种基质的组合实验(药物提取物∶基质＝1∶9)
表7 药物提取物与三种基质的组合实验(药物提取物∶基质＝1∶1)
表8 药物提取物与三种基质的组合实验(药物提取物∶基质＝1∶3)
表9 药物提取物与三种基质的组合实验(药物提取物∶基质＝1∶9)
表10 药物提取物与四种基质的组合实验(药物提取物∶基质＝1∶1)
表11 药物提取物与四种基质的组合实验(药物提取物∶基质＝1∶3)
表12 药物提取物与四种基质的组合实验(药物提取物∶基质＝1∶9)
1.由表中的结果可以看到当药物提取物与基质的比例为1∶1时，其圆整率、丸重差异和硬度等指标均不理想，而溶散时限所受影响不明显。
2.当药物提取物与基质的比例为1∶3时，圆整率、丸重差异和硬度等指标稍均开始进入较佳的状态。
3.当药物提取物与基质的比例为1∶9时，圆整率、丸重差异和硬度等提高已不明显。
4.复合基质的总体效果优于单一基质。
5.附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
权利要求
1.一种用于肾亏腰痛，膝软无力，神经衰弱，小便频数，遗精早泄，风湿骨痛等病症治疗的药物组合物壮腰健肾滴丸，以含有狗脊、黑老虎、千斤拔、桑寄生、鸡血藤、金樱子、女贞子、牛大力、菟丝子等9味中药有效成分的提取物为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成，其中1.1药物提取物制备取狗脊555.9g、黑老虎333g、千斤拔133.9g、桑寄生(蒸)167.1g、鸡血藤333g、金樱子177.8g、女贞子(蒸)28.4g、牛大力221.6g、菟丝子(盐水制)28.4g，以上九味，加水煎煮二次，第一次5小时，第二次3小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.5的稠膏，或继续使干燥，粉碎成干粉，即得；1.2所述基质选自聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶，上述载体其中的一种或两种以上的混合物；1.3以g或kg为单位，药物提取物∶基质＝1∶1～1∶9。
2.如权利要求1所述的壮腰健肾滴丸，其特征在于所述基质是S40酯或羧甲基淀粉钠或β环糊精或吐温与聚乙二醇的混合物，其混合比例为1∶1～1∶10。
3.如权利要求1所述的壮腰健肾滴丸，其特征在于所述基质是S40酯、β环糊精或羧甲基淀粉钠或吐温和聚乙二醇的混合物，其混合比例为1∶0.5∶1～1∶5∶10。
4.如权利要求1所述的壮腰健肾滴丸，其特征在于所述基质是S40酯、β环糊精或羧甲基淀粉钠、吐温和聚乙二醇的混合物，其混合比例为1∶0.5∶0.5∶1～1∶5∶5∶10。
5.如权利要求1或2或3或4所述的任何一种壮腰健肾滴丸，其特征在于所述药物提取物与基质的混合比例为1∶1～1∶5。
6.如权利要求3或4或5所述的组合基质，其特征在于所述的聚乙二醇选自聚乙二醇1000～聚乙二醇20000中的任意一种或两种以上的混合物。
7.一种用于权利要求1所述壮腰健肾滴丸的制备方法，其特征在于由以下过程构成7.1药物提取物制备取狗脊555.9g、黑老虎333g、千斤拔133.9g、桑寄生(蒸)167.1g、鸡血藤333g、金樱子177.8g、女贞子(蒸)28.4g、牛大力221.6g、菟丝子(盐水制)28.4g，以上九味，加水煎煮二次，第一次5小时，第二次3小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.5的稠膏，或继续使干燥，粉碎成干粉，即得；7.2基质聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶，上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；7.3配比以g或kg为单位，药物提取物∶基质＝1∶1～1∶9；7.4按照配方所给出的比例，准确称取药物提取物和基质，将其置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；7.5采用自制的或通用的滴丸机，如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机，调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50℃～90℃，冷凝剂的温度冷却并保持在40℃～-5℃；7.6待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别达到所要求的温度状态时，将上述药液置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中，冷却收缩成形，即得。
8.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的冷凝剂是甲基硅油或/和液体石蜡或/和植物油。
全文摘要
本发明涉及一种用于肾亏腰痛，膝软无力，神经衰弱，小便频数，遗精早泄，风湿骨痛等病症治疗的药物组合物口服制剂。本发明的目的，在于补充现有用于壮腰健肾的口服药物制剂之不足，提供一种完全能够满足国家药品标准中所规定的有关滴丸制剂的质量指标，同时也具备生物利用度高，快速释药，快速显效，服用方便，价格低廉，且在生产中无污染的安神补脑滴丸。本发明所涉及的壮腰健肾滴丸，以含有9味中药的提取物为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成。
文档编号A61K9/20GK1730047SQ20051009370
公开日2006年2月8日 申请日期2005年8月29日 优先权日2005年8月29日
发明者曲韵智, 张宝文 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司