专利名称：乌苯美司口崩片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及制药剂型，具体地涉及一种口腔崩解系统以及采用这种口腔崩解系统的乌苯美司口腔崩解片。
背景技术：
口腔崩解片(简称口崩片，Orally Disintegrating Tablet或RapidlyDisintegrating Tablet)是指服用后能在口腔中快速崩解或溶解的固体制剂，属于速释固体制剂。口腔崩解片在吞咽困难人群中或希望药物快速起效的场合具有独特的作用优势，成为近年来药剂领域新剂型的研究热点。但是既往的口崩片对于那些原料苦味的药物，即使加入矫味剂也不为病家所接受，从而不能发挥其应有的功效。
乌苯美司药理作用明确，具有双重抗癌作用。临床研究表明，本品和化疗药物联用可以提高急性髓性白血病、慢性髓性白血病、恶性黑瘤、肺鳞癌、胃癌、食道癌等的治疗效果。然而癌症病人每天需要服用很多药物，有的病人因为病情或治疗原因，会发生吞咽困难而影响治疗进程和效果。
因此本领域迫切需要开发一种剂型，它既能发挥口崩片服用、吞咽方便的特点，又能有效用于口味不佳的原料药以提高病人的顺应性；并且将这种剂型用于乌苯美司，从而使更多相关的癌症病人获益。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种口腔崩解组合物；本发明的另一个目的是将这种口腔崩解组合物用于乌苯美司口腔崩解剂。
在本发明的第一个方面，提供了一种口腔崩解组合物(也称为口腔崩解系统)，它含有(a)5-80重量份的崩解剂，所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素或其混合物、(b)10-150重量份的泡腾剂，所述的泡腾剂选自枸橼酸、酒石酸、碳酸氢钠、碳酸钠、酸酐或其混合物。其中酸酐优选自琥珀酸酐或枸橼酸酐。
本发明提供的口腔崩解组合物含有(a)10-50重量份的崩解剂，所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、(b)30-80重量份的泡腾剂，所述的泡腾剂选自碳酸氢钠、枸橼酸或其混合物。
本发明提供的口腔崩解组合物基本上由5-80重量份的崩解剂和10-150重量份的泡腾剂构成。
在本发明的第二个方面，提供了一种乌苯美司口腔崩解片剂，它包含35-50wt％上述的口腔崩解组合物、治疗有效量的乌苯美司以及余量的药学上可接受的赋形剂。
本发明提供的乌苯美司口腔崩解片剂含有(a)5-80重量份的崩解剂，所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素或其混合物、(b)10-150重量份的泡腾剂，所述的泡腾剂选自枸橼酸、酒石酸、碳酸氢钠、碳酸钠、酸酐或其混合物、(c)2-50重量份的乌苯美司、(d)15-175重量份的赋形剂。其中酸酐优选自琥珀酸酐或枸橼酸酐。
本发明提供的乌苯美司口腔崩解片剂中所述的赋形剂选自填充剂、矫味剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、芳香剂或其混合物。
其中，所述的填充剂选自糖类，糖醇类，纤维素衍生物和淀粉中的一种或多种；所述的粘合剂选自纤维素衍生物，树胶，可溶于水的乙烯基吡咯烷酮聚合物，和糖类中的一种或多种。
在另一优选例中，所述的填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、葡萄糖、硫酸钙微晶纤维素、甘露醇或其混合物。
在另一优选例中，所述的粘合剂选自10％的聚维酮、羟丙甲纤维素、淀粉浆、糊精、糖粉与糖浆、纤维素及其衍生物或其混合物，其中纤维素及其衍生物更优选自微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素或羧甲基纤维素钠。
在另一优选例中，所述的润滑剂选自硬脂酸镁，硬脂酸、硬脂酸钙、清华植物油、微分硅胶、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、滑石，反丁烯二酸硬脂酯钠和胶态二氧化硅中的一种或多种。更优选自硬脂酸镁、滑石粉或其混合物。
在另一优选例中，所述的矫味剂选自阿司巴甜、甜菊甙、天冬酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨钾、糖精钠、新橙皮苷双氢查耳酮或其混合物。
在另一优选例中，所述的芳香剂选自橘子香精。
在另一优选例中，所述的着色剂选自柠檬黄或氧化铁。
本发明提供的乌苯美司口腔崩解片剂含有(a)30重量份的羧甲淀粉钠、(b)25重量份的碳酸氢钠、(c)30重量份的枸橼酸、(d)10重量份的乌苯美司、(e)85重量份的微晶纤维素、(f)45重量份的甘露醇、(g)5重量份的阿司巴甜、(h)2重量份的橘子香精、(i)1重量份的柠檬黄、(j)1重量份的10％聚维酮、(k)1重量份的1％硬脂酸镁。
在本发明的第三个方面，提供了一种乌苯美司口腔崩解片剂的制备方法，它包括步骤(a)将2-50重量份的乌苯美司、5-80重量份的崩解剂和10-150重量份的泡腾剂混合、(b)加入15-175重量份的赋形剂，压片制得本发明所提供的乌苯美司口腔崩解片。
其中所述的赋形剂选自填充剂、矫味剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、芳香剂或其混合物。所述的粘合剂优选10％聚维酮，所述的润滑剂优选1％硬脂酸镁。
在本发明的第四个方面，提供了一种口腔崩解组合物在制备口腔崩解剂中的应用。
本发明提供的口腔崩解系统既能发挥口崩片服用、吞咽方便的特点，又能有效用于口味不佳的原料药以提高病人的顺应性；将这种剂型用于乌苯美司后，使得更多相关的癌症病人受益。
具体实施例方式
本发明人经过广泛而深入的研究发现，意外地发现将泡腾剂和崩解剂结合形成的口腔崩解系统，由于泡腾剂在口中产生气泡使人有爽口的感觉，可以大大改善传统的只含崩解剂的口崩片所有的弊病(如对于那些原料苦味的药物，即使加入矫味剂也不为病家所接受等)，从而改善传统口腔崩解剂的口感，用于口味苦涩的原料药可非常有效提高病人的顺应性，同时保持乌苯美司的生物利用度一致。
口腔崩解组合物(口腔崩解系统)在本发明的口腔崩解组合物中，所述崩解剂可以是口腔崩解片剂中常用的崩解剂，优选选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素及其混合物；更优选羧甲基淀粉钠。
所述泡腾剂可以是药学上常用的泡腾剂，优选选自碳酸氢钠、枸橼酸、或其混合物；更优选碳酸氢钠和枸橼酸。
在本发明的口腔崩解组合物，崩解剂的含量通常为5-80重量份，较佳地为10-50重量份。当含量低于5重量份时，崩解效果会下降；当含量大于80重量份时，对于崩解效果的改善基本上无提高作用。
在本发明的口腔崩解组合物，泡腾剂的含量通常为10-150重量份，更佳地为30-80重量份。当含量低于10重量份时，掩味效果会下降；当含量大于150重量份时，对于掩味效果的改善基本上无提高作用且会对崩解效果产生一定不利影响。
在另一优选例中，本发明提供的口腔崩解组合物基本上由5-80重量份的崩解剂和10-150重量份的泡腾剂构成。
乌苯美司口腔崩解片剂本发明提供的乌苯美司口腔崩解片剂包含上述的口腔崩解组合物、治疗有效量的乌苯美司以及余量的药学上可接受的赋形剂。
在本发明中，乌苯美司的含量为总重的2-10wt％，其施用方式，用量与现有的乌苯美司制剂的用量基本相同。
在本发明中，所述口腔崩解组合物的用量为总重的25％-80％，优选为40-45％。
在本发明提供的乌苯美司口腔崩解片剂中还包含药学上可接受的赋形剂或其混合物，分别起到遮味、维持片重、片形、增溶、粘合、着色、润湿、矫味作用。通常，所述赋形剂占所述片剂总重量的25％-80％，优选50％-55％。
本发明片剂中的赋形剂可以是制备口腔崩解片剂中常用的药学上可接受的赋形剂，例如药学上可接受的填充剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、芳香剂或其混合物等。
在本发明片剂中，所述药学上可接受的填充剂可以是口腔崩解片剂中常用的填充剂。在本发明的一个优选实例中，所述填充剂可以是微晶纤维素、甘露醇、乳糖、木糖醇、蔗糖、葡萄糖、淀粉、预胶化淀粉、硫酸钙、碳酸钙、磷酸钙、轻质氧化镁及其混合物。在本发明的另一个优选实例中，所述填充剂为微晶纤维素，因为微晶纤维素兼具填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂的作用，片剂中加入适当比例可提高片剂粉体的可压性。在本发明的还有一个优选实例中，所述填充剂可以是甘露醇，因为甘露醇溶解时能吸收热量，具有甘甜味，因此在口腔中具有清凉爽口的感觉。
对于所述填充剂的用量并没有具体的限制，但是从片剂的崩解、活性成分帕罗西汀的溶出、片剂的成型性以及片剂外观的观点出发，填充剂优选占片剂总重的30％-75％，优选为40-70％。
在本发明片剂中，所述药学上可接受的粘合剂或润湿剂可以是制备口腔崩解剂中常规粘合剂或润湿剂。所述粘合剂可以是具有粘合特性的干填充剂，适于用直接压片工艺制备成片剂，也可以是液状的胶浆、溶液，具有粘合或润湿作用。在本发明的一个优选实例中，所述粘合剂或润湿剂选自淀粉浆、聚维酮胶浆、羟丙甲纤维素胶浆、甲基纤维素(钠)胶浆、羧甲基纤维素(钠)胶浆、水、乙醇及其混合物；优选10％聚维酮。
对于所述粘合剂的用量可采用常规用量，例如，所述粘合剂通常片剂总重量的0.1％-1.5％，优选为0.3％-1％，以固形物计。
在优选例中，本发明片剂的药学上可接受的赋形剂中含有药学上可接受的矫味剂和任选的药学上可接受的着色剂、芳香剂、润滑剂。
可用于本发明的药学上可接受的矫味剂可以是口腔崩解片剂中常用的矫味剂。在本发明的一个优选实例中，所述矫味剂选自阿司巴甜、天冬酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨钾、糖精钠、新橙皮苷双氢查耳酮及其混合物；其中优选阿司巴甜。在本发明中，对于矫味剂的用量并没有具体限制。在本发明的一个优选实例中，所述矫味剂的用量为片剂总重的0.5％-10％，优选为1％-5％。
在本发明的片剂中，还可任选包括药学上可接受的着色剂、芳香剂、润滑剂等制药工业中常用于制备片剂的添加剂。
在本发明中，对于着色剂、芳香剂和润滑剂的用量并没有具体限制，它可以是本领域中的常规用量，例如着色剂、芳香剂和润滑剂分别占片剂总重的0.5％-10％，优选为1％-5％。
本发明的片剂具有适宜的硬度，可以耐受常规操作条件下的各种处理而不对其性质产生较大的影响。通常所述片剂的硬度介于20-70牛顿之间。
乌苯美司口腔崩解片剂的制法本发明的乌苯美司口腔崩解片剂可以本领域常规的方法制备。一种优选的方法如下方法先将处方量的乌苯美司、崩解剂、泡腾剂与填充剂、芳香剂、矫味剂、着色剂混合均匀，按等量递加法将主药与各种辅料先混合均匀。过80目筛；加入适量粘合剂或润湿剂，制成湿颗粒，一定温度干燥后得干颗粒，加入润滑剂，压制而成。
本发明的主要优点在于1.改善药物口感，有效提高病人顺应性，提高治疗效果；2.成本低廉，有利于大规模工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则％为重量百分比，份数为重量份数。
实施例1-4制备乌苯美司口腔崩解片
*以上处方按1000片计1.精密称取处方量的乌苯美司、甘露醇、微晶纤维素、羧甲淀粉钠(交联聚维酮或低取代羟丙纤维素)、阿斯巴甜、碳酸氢钠、枸橼酸、橘子香精、柠檬黄，按等量递加法将主药与各种辅料先混合均匀。过80目筛两遍；2.混匀后的物料置适当容器中，加入10％的聚维酮(K29/32)无水乙醇溶液10g-15g，制软材。20目挤压过筛制湿颗粒；3.湿颗粒平摊于搪瓷盘中，置鼓风恒温干燥箱中，40℃干燥2小时；4.精确称量干燥颗粒的重量，按1％的量加入硬脂酸镁，混匀后，ZDY-8型单冲压片机上椭圆形冲模压制成1000片。
实施例5乌苯美司口腔崩解片口感的评定对实施例1中制备的乌苯美司口腔崩解片样品进行口感评定，对照为市售的口崩片。感官评定人员20名为年龄18-40岁的癌症病患者。评分标准如下评分标准
乌苯美司口腔崩解片口感评分统计表
结果经统计分析后，得到乌苯美司口腔崩解片口感评分值为8.7，对照品的口感评分值为6.5。普遍认为乌苯美司口腔崩解片爽口，香甜，乐于服用。
实施例6-8乌苯美司口腔崩解片口感的评定对实施例2-4中制备的乌苯美司口腔崩解片样品进行口感评定，对照为市售的6.5，实施例2-4的评分分别为8.7。
实施例7口腔崩解组合物称取20g羧甲淀粉钠、15g碳酸氢钠和20g枸橼酸组成口腔崩解组合物。
实施例8其他活性成分的片剂1精密称取10g药物、30g实施例7所得的口腔崩解组合物、和95g赋形剂，将主药与各种辅料先混合均匀；2混匀后的物料置适当容器中，制软材。20目挤压过筛制湿颗粒；3湿颗粒平摊于搪瓷盘中，置鼓风恒温干燥箱中，40℃干燥2小时；4精确称量干燥颗粒的重量，加入硬脂酸镁，混匀后，压片机上压制成片剂。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
权利要求
1.一种口腔崩解组合物，其特征在于，它含有(a)5-80重量份的崩解剂，所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素或其混合物；(b)10-150重量份的泡腾剂，所述的泡腾剂选自枸橼酸、酒石酸、碳酸氢钠、碳酸钠、酸酐或其混合物。
2.如权利要求1所述的口腔崩解组合物，其特征在于，它含有(a)10-50重量份的崩解剂，所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠；(b)30-80重量份的泡腾剂，所述的泡腾剂选自碳酸氢钠、枸橼酸或其混合物。
3.如权利要求1所述的口腔崩解组合物，其特征在于，它基本上由5-80重量份的崩解剂和10-150重量份的泡腾剂构成。
4.一种乌苯美司口腔崩解片剂，其特征在于，它包含35-50wt％的如权利要求1所述的口腔崩解组合物、治疗有效量的乌苯美司以及余量的药学上可接受的赋形剂。
5.如权利要求4所述的乌苯美司口腔崩解片剂，其特征在于，它含有(a)5-80重量份的崩解剂，所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素或其混合物；(b)10-150重量份的泡腾剂，所述的泡腾剂选自枸橼酸、酒石酸、碳酸氢钠、碳酸钠、酸酐或其混合物；(c)2-50重量份的乌苯美司；(d)15-175重量份的赋形剂。
6.如权利要求4或5所述的乌苯美司口腔崩解片剂，其特征在于，所述的赋形剂选自填充剂、矫味剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、芳香剂或其混合物。
7.如权利要求4或5所述的乌苯美司口腔崩解片剂，其特征在于，所述的填充剂选自糖类，糖醇类，纤维素衍生物和淀粉中的一种或多种；所述的粘合剂选自纤维素衍生物，树胶，可溶于水的乙烯基吡咯烷酮聚合物，和糖类中的一种或多种。
8.如权利要求4所述的乌苯美司口腔崩解片剂，其特征在于，它含有(a)30重量份的羧甲淀粉钠；(b)25重量份的碳酸氢钠；(c)30重量份的枸橼酸；(d)10重量份的乌苯美司；(e)85重量份的微晶纤维素；(f)45重量份的甘露醇；(g)5重量份的阿司巴甜；(h)2重量份的橘子香精；(i)1重量份的柠檬黄；(j)1重量份的10％聚维酮；(k)1重量份的1％硬脂酸镁。
9.一种如权利要求4所述的乌苯美司口腔崩解片剂的制备方法，其特征在于，它包括步骤(a)将2-50重量份的乌苯美司、5-80重量份的崩解剂和10-150重量份的泡腾剂混合；(b)加入15-175重量份的赋形剂，压片制得权利要求4所述的乌苯美司口腔崩解片。
10.一种如权利要求1所述的口腔崩解组合物在制备口腔崩解剂中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种口腔崩解系统以及采用这种口腔崩解系统的乌苯美司口腔崩解片。所述的口腔崩解系统同时含有崩解剂和泡腾剂。本发明的乌苯美司口腔崩解片剂包含上述的口腔崩解组合物、治疗有效量的乌苯美司以及药学上可接受的赋形剂，从而改善了药物口感，有效地提高了病人的顺应性。本发明制备工艺成本低廉，有利于大规模工业化生产。
文档编号A61K9/20GK1970085SQ20051011079
公开日2007年5月30日 申请日期2005年11月25日 优先权日2005年11月25日
发明者杜狄峥, 陈虎林, 吴波峰, 吴伟, 张磊 申请人:上海秀新臣邦医药科技有限公司