专利名称：增强欧司哌米芬生物利用度的方法
技术领域：
本发明涉及通过与食物摄入结合口服给药所述化合物从而增强欧司哌米芬(ospemifene)以及密切相关化合物的生物利用度的方法。
背景技术：
在本文中用于说明发明背景的出版物和其它资料，并且特别是用于提供有关实践的补充细节的例子，在此引入作为参考。
“SERM”(选择性雌激素受体调节剂)兼备雌激素样和抗雌激素性能(Kauffman & Bryant，1995)。该作用可以是组织特异性的，比如在他莫昔芬和托瑞米芬的情形中，它们在骨中有雌激素样作用，在子宫和肝脏中具有部分雌激素样作用，以及在乳腺癌中具有纯抗雌激素作用。雷洛昔芬和屈洛昔芬与他莫昔芬和托瑞米芬类似，但是它们的抗雌激素性能是主要的。基于已经公开的信息可知，许多SERMs更可能引起绝经症状，而非预防它们的发生。然而，它们对老年女性具有其它重要的益处它们降低总胆固醇和LDL胆固醇，因此降低了心血管疾病发生的危险，并且它们可以预防绝经后女性骨质疏松和抑制绝经后女性乳腺癌的发展。目前也正在研制几乎纯的抗雌激素药。
欧司哌米芬是式(I)化合物的Z型异构体 并且它是托瑞米芬的一种主要代谢产物，熟知为雌激素激动剂和拮抗剂(Kangas，1990；国际专利公开WO 96/07402和WO 97/32574)。该化合物还被称为(去氨基羟基)托瑞米芬，还已知其代码为FC-1271a。在经典的激素试验中，欧司哌米芬具有相对弱的雌激素和抗雌激素作用(Kangas，1990)。它具有抗骨质疏松作用，并且在试验模型和人类志愿者中它都降低总胆固醇和LDL胆固醇含量(国际专利公开WO 96/07402和WO 97/32574)。在动物乳腺癌模型中，它在乳腺癌发展的早期阶段还具有抗肿瘤活性。欧司哌米芬还是第一种被证实对健康女性更年期综合征显示有益作用的SERM。欧司哌米芬用于治疗某些绝经后女性更年期病症，即阴道干燥和性功能障碍的用途公开于WO 02/07718中。已公开的专利申请WO 03/103649描述了欧司哌米芬用于抑制女性，特别是处于绝经期期间或者之后的女性萎缩以及治疗或者预防女性，特别是处于绝经期或者之后的女性萎缩相关疾病或者病症的用途。一种要抑树的萎缩的具体形式是泌尿生殖器萎缩，它可以分为两个亚组泌尿症状和阴道症状。
欧司哌米芬是一种高度亲油的化合物。虽然欧司哌米芬具有优良的可相容性，但是问题是它的水溶性低并且生物利用度相当低。因此，当口服给药时，建议的日剂量为约60mg或者更多。
由此，强烈需要提供引起欧司哌米芬改良生物利用度的给药方法，因此本发明对食物摄入对欧司哌米芬的影响进行了研究。
发明目的和发明简述本发明的一个目的是提供改良的给药欧司哌米芬的口服方法，其中所述药物的生物利用度实质上得到增强。
由此，本发明涉及一种增强式(I)化合物或者其几何异构体、立体异构体、药学上可接受的盐、酯或者其代谢产物的生物利用度的方法，其中所述化合物连同食物摄入一起给药至个体。
附图简述
图1表示在禁食条件下给药60mg欧司哌米芬片剂后在雄性个体(n＝24)中欧司哌米芬的平均血清浓度随时间的变化(空心圆)，和高热量、高脂肪餐后给药60mg欧司哌米芬片剂后在雄性个体(n＝24)中欧司哌米芬的平均血清浓度随时间的变化(实心圆)。
图2表示在禁食条件下给药60mg欧司哌米芬片剂后在雄性个体(n＝12)中欧司哌米芬的平均血清浓度随时间的变化(空心圆)，高热量、高脂肪餐后给药60mg欧司哌米芬片剂后在雄性个体(n＝12)中欧司哌米芬的平均血清浓度随时间的变化(实心圆)，和低能量、低脂肪餐后给药60mg欧司哌米芬片剂后在雄性个体(n＝12)中欧司哌米芬的平均血清浓度随时间的变化(星形)。
图3表示在禁食条件下给药60mg欧司哌米芬片剂后在雄性个体(n＝12)中欧司哌米芬代谢产物4-羟基-欧司哌米芬的平均血清浓度随时间的变化(空心三角形)，高热量、高脂肪餐后给药60mg欧司哌米芬片剂后在雄性个体(n＝12)中欧司哌米芬代谢产物4-羟基-欧司哌米芬的平均血清浓度随时间的变化(实心三角形)，和低能量、低脂肪餐后给药60mg欧司哌米芬片剂后在雄性个体(n＝12)中欧司哌米芬代谢产物4-羟基-欧司哌米芬的平均血清浓度随时间的变化(十字线)。
发明详述虽然先前已知某些亲油性药物可以受益于药物与食物摄入结合给药，但是在本发明调查中获得的食物摄入对欧司哌米芬生物利用度的影响力度是非常惊人的。特别是与其它SERMs的情况相比，食物对欧司哌米芬的影响是显著的。已经发现(Anttila M.，1997)食物摄入对托瑞米芬的生物利用度不具有任何正效应，其中托瑞米芬与欧司哌米芬类似，也具有低的水溶性。其中，观察到食物摄入实际上延迟了托瑞米芬的吸收。此外，据报道，与标准化高脂肪餐一起给药另一种SERM-雷洛昔芬只是轻微地促进雷洛昔芬的吸收，这并不会在系统接触中产生临床富有意义的变化。食物摄入仅仅引起雷洛昔芬吸收增强20％，但是对欧司哌米芬吸收的影响是增强2～3倍。
术语“食物”应当理解为包括任何作为能量供应的可食用的具有营养价值的食品。由此，所述食物可以是含有一种或多种碳水化合物、脂肪和蛋白质基本成分的固体、半固体或者液体物质。
惊人地发现，在食物摄入中，高百分比的脂肪或者高能量值对于获得欧司哌米芬的高生物利用度并非至关重要。两者都不是对有益效果起至关重要作用的食物摄入量。
人们普遍相信胆汁酸的分泌在改良生物利用度中可能起着重要作用，因此，任何能够引起胆汁酸分泌的食品都预期可以使用。
如果药物在开始食物摄入前不久、食物摄入期间或者食物摄入完成后较短时间内的时间点给药，就可以认为该药物与食物摄入一起给药。优选时间范围限定为开始食物摄入前1小时至开始食物摄入后2小时。更优选，所述药物在被限定从食物摄入期间的时间点开始至开始食物摄入后1小时范围内的时间点给药。最优选，所述药物在食物摄入期间给药，或者在不迟于开始食物摄入后0.5小时的时间点给药。
当进行治疗的女性在绝经期期间或者之后时，根据本发明的增强欧司哌米芬和相关化合物的生物利用度的方法特别有效。然而，根据本发明的方法并不限于在此年龄组的女性。
术语“代谢产物”应当理解为包括任何欧司哌米芬或者已经发现或者有待发现的(去氨基羟基)托瑞米芬代谢产物。作为这种代谢产物的实例，可以是在Kangas(1990)第9页中提及的氧化代谢产物(TOREVI，TORE VII，TORE XVIII，TORE VIII，TORE XIII)，特别是TOREVI和TORE XVIII，以及所述化合物的其它代谢产物。欧司哌米芬最重要的代谢产物是4-羟基欧司哌米芬，其具有下式 化合物(I)的异构体混合物的使用同样包括在本发明内。
所述增强生物利用度的方法可以用于任何欧司哌米芬应用中，特别是当所述化合物用于治疗或者预防骨质疏松，或者用于治疗或者预防与皮肤萎缩相关的症状或者与上皮或粘膜萎缩相关的症状时。
可以通过给药欧司哌米芬抑制的具体萎缩形式是泌尿生殖器萎缩。与泌尿生殖器萎缩相关的症状可以分为两个亚组尿道症状和阴道症状。作为尿道症状的实例，可以提及的是排尿障碍、排尿困难、血尿症、尿频、尿急、尿道感染、尿道炎症、夜尿症、尿失禁、紧迫性失禁和无意识遗尿。作为阴道症状的实例，可以提及的是刺激、瘙痒、灼烧、恶臭性分泌物、感染、白带、外阴瘙痒、压迫感和性交后出血。
根据先前数据，欧司哌米芬的最佳临床剂量预期为高于每日25mg并且低于每日100mg。已经提出的特别优选的日剂量为30～90mg。在更高的剂量(每日100和200mg)时，欧司哌米芬显示出与他莫昔芬和托瑞米芬更为类似的性能。由于根据本发明方法的增强生物利用度，可以预期，使用低于先前建议剂量的较低剂量可以实现相同的治疗效果。
本发明将在以下非限制性试验部分得到更为详尽地公开。
试验部分为了评价与禁食条件下给药的欧司哌米芬生物利用度进行对比的、摄入高热量(860kcal)和高脂肪早餐后健康雄性对象中欧司哌米芬的生物利用度，进行两项临床研究(研究A)。在分离研究(研究B)中，对摄入低热量(300kcal)、低脂肪早餐后欧司哌米芬的生物利用度进行了评价，并将该结果与在研究A中所得的结果(即，在摄入高热量、高脂肪早餐或者在禁食条件下给药欧司哌米芬之后欧司哌米芬的生物利用度)进行对比。
研究A在研究A中，使24个健康雄性志愿者(平均年龄23.8岁，平均BMI22.8kg/m2)分别接受60mg欧司哌米芬单剂口服剂量，其中一次在食用标准化高脂肪、高热量早餐之后在进食条件下接受，和另一次在过夜禁食之后接受。在每个研究周期中，在72小时期间抽取用于药物动力学评价的血样。两次处理之间的洗净周期至少为2周。所述早餐由以下成分组成两个在黄油中油炸的鸡蛋(50g)、两条咸肉(34g)、两片涂油面包(50g)、60g切细褐色马铃薯和240ml全脂奶(脂肪百分量＝3.5％)。所述食物由蛋白质、碳水化合物和脂肪分别提供大约150、170和540kcal的能量。
欧司哌米芬与高热量、高脂肪食物结合给药在试验点上过夜禁食至少10小时之后，在欧司哌米芬剂量给药(60mg片剂)之前30分钟，给所述对象食用如上所述的试验食物。这些食物必须在30分钟内食用完毕，随后立即给药欧司哌米芬。
欧司哌米芬在禁食条件下给药在试验点上过夜禁食至少10小时之后，给所述对象施用一片欧司哌米芬片剂(60mg)和240ml水。在欧司哌米芬剂量给药后至少4小时内，禁止其进食。
研究A的结果观察到食物摄入对欧司哌米芬，以及它的主要代谢产物4-羟基-欧司哌米芬的生物利用度有相当大的影响。图1表示在禁食条件下给药60mg欧司哌米芬片剂后欧司哌米芬的平均血清浓度随时间的变化(空心圆)，和在高热量、高脂肪餐后给药60mg欧司哌米芬片剂后欧司哌米芬的平均血清浓度随时间的变化(实心圆)。此研究结果清楚地表明，通过协同摄取欧司哌米芬和食物，欧司哌米芬的生物利用度得到了增强。
由于此研究得到的惊人和令人满意的结果，因此决定进行第二项研究(以下研究B)以寻找低热量、低脂肪食物对欧司哌米芬生物利用度的影响。
研究B在研究B中，对研究A中24个对象中的12个健康雄性志愿者(平均年龄23.8岁，平均BMI22.3kg/m2)进行欧司哌米芬给药以及结合低能量、低脂肪食物摄入。将此结果与研究A中相同个体的结果进行比较。
欧司哌米芬与低热量、低脂肪食物结合给药早晨便餐(大约300kcal)组合物如下所示两片涂油面包(5g，脂肪含量60％)、6片黄瓜(30g)、240ml脱脂(非脂肪)奶和100ml橙汁。所述试验食物由蛋白质、碳水化合物和脂肪分别提供大约50、180和70kcal能量。
在试验点上过夜禁食至少10小时之后，在欧司哌米芬剂量给药(60mg片剂)之前30分钟，给所述对象食用如上所述的试验食物。这些食物必须在30分钟内食用完毕，随后立即给药欧司哌米芬。
研究B的结果图2表示在禁食条件下给药60mg欧司哌米芬片剂后欧司哌米芬的平均血清浓度随时间的变化(空心圆；数据得自于研究A)，高热量、高脂肪餐后给药60mg欧司哌米芬片剂后欧司哌米芬的平均血清浓度随时间的变化(实心圆；数据得自于研究A)，和低能量、低脂肪餐后给药60mg欧司哌米芬片剂后欧司哌米芬的平均血清浓度随时间的变化(星形)。图3表示在禁食条件下给药60mg欧司哌米芬片剂后欧司哌米芬代谢产物4-羟基-欧司哌米芬的平均血清浓度随时间的变化(空心三角形；数据得自于研究A)，高热量、高脂肪餐后给药60mg欧司哌米芬片剂后欧司哌米芬代谢产物4-羟基-欧司哌米芬的平均血清浓度随时间的变化(实心三角形；数据得自于研究A)，和低能量、低脂肪餐后给药60mg欧司哌米芬片剂后欧司哌米芬代谢产物4-羟基-欧司哌米芬的平均血清浓度随时间的变化(十字线)。
此研究结果清楚地表明，通过协同摄取欧司哌米芬和低热量、低脂肪餐，欧司哌米芬的生物利用度同样得到了增强。虽然低脂肪餐的脂肪含量比高脂肪餐的脂肪含量要低很多，但是在食用低脂肪餐时欧司哌米芬的生物利用度仅仅轻微地降低。因此，可以推断食物对欧司哌米芬生物利用度的影响并不取决于所摄取食物的脂肪含量。反而是，由于食物摄取刺激胆汁流动可能会增强欧司哌米芬的溶解性。
应当理解，本发明的方法可以结合入多种实施方案形式中，在此仅仅公开了其中的少数几个。对于本领域熟练的技术人员，很显然存在其它实施方案，它们并不背离本发明精神。由此，在此所述的实施方案都是例证性的实施方案，不应当将其视为限制性的实施方案。
参考文献Anttila M.Effect of food on the pharmacokinetics of toremifene.Eur J Cancer，1997；33，suppl 81144，1997.
Kangas L.Biochemical and pharmacological effects of toremifene metabolites.
Cancer Chemother Pharmacol 278-12，1990.
Kauffman RF，Bryant HU.Selective estrogen receptor modulators.Drug NewsPerspect 8531-539，1995.
权利要求
1.增强式(I)治疗活性化合物或者其几何异构体、立体异构体、药学上可接受的盐、酯或者其代谢产物的生物利用度的方法，其中所述化合物连同食物摄入一起口服给药至个体
2.根据权利要求1的方法，其中化合物(I)为欧司哌米芬(ospemifene)。
3.根据权利要求1的方法，其中所述化合物在限定为开始食物摄入前1小时至开始食物摄入后2小时的范围内的时间点给药。
4.根据权利要求3的方法，其中所述化合物在限定为食物摄入期间时间点至开始食物摄入后1小时的范围内的时间点给药。
5.根据权利要求4的方法，其中所述化合物在不迟于开始食物摄入后0.5小时的时间点给药。
6.根据权利要求1的方法，其中所述食物为任何能够引起胆汁酸分泌的有营养价值的食物。
7.根据权利要求1的方法，其中所述化合物用于治疗或者预防骨质疏松。
8.根据权利要求1的方法，其中所述化合物用于治疗或者预防与皮肤萎缩相关的症状，或者与上皮或者粘膜萎缩相关的症状。
9.根据权利要求8的方法，其中所述症状为尿道症状或者阴道症状。
10.式(I)的治疗活性化合物或者其几何异构体、立体异构体、药学上可接受的盐、酯或者其代谢产物用于制造药物组合物的用途，所述药物组合物与食物摄入一起口服给药至个体
11.根据权利要求10的用途，其中化合物(I)为欧司哌米芬(ospemifene)。
12.根据权利要求10的用途，其中所述化合物在限定为开始食物摄入前1小时至开始食物摄入后2小时的范围内的时间点给药。
13.根据权利要求12的用途，其中所述化合物在限定为食物摄入期间时间点至开始食物摄入后1小时的范围内的时间点给药。
14.根据权利要求13的用途，其中所述化合物在不迟于开始食物摄入后0.5小时的时间点给药。
15.根据权利要求10的用途，其中所述食物为任何能够引起胆汁酸分泌的有营养价值的食物。
16.根据权利要求10的用途，其中所述化合物用于治疗或者预防骨质疏松症。
17.根据权利要求10的用途，其中所述化合物用于治疗或者预防与皮肤萎缩相关的症状，或者与上皮或者粘膜萎缩相关的症状。
18.根据权利要求17的用途，其中所述症状为尿道症状或者阴道症状。
全文摘要
本发明涉及增强欧司哌米芬(ospemifene)或者其几何异构体、立体异构体、药学上活性的盐、酯或者其代谢产物的生物利用度的方法，其中所述化合物连同食物摄入一起口服给药至个体。本发明还涉及骨质疏松、皮肤萎缩、上皮和粘膜萎缩的治疗或者预防，以及涉及尿道或者阴道症状的治疗或者预防。
文档编号A61K31/075GK1925847SQ200580004550
公开日2007年3月7日 申请日期2005年1月14日 优先权日2004年2月13日
发明者M·安蒂拉 申请人:霍尔莫斯医疗有限公司