专利名称：用于治疗心脏停搏前、期间和之后的哺乳动物的方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗心脏停搏前、期间和之后的哺乳动物的方法，以及适宜用于所述方法的药物组合物。
背景技术：
在西方世界，心血管疾病仍然死亡的主要原因。当人患有心脏停搏时，无论是在医院内还是在别处，存活率相当的低。而且，尽管心肺复苏的初期治愈率为约39％(13至59％)，但是大多数的这些受害者在72小时内死亡，主要死因是心力衰竭和/或复发性心室纤颤。遗憾地是，经过住院治疗后，仅有5％或8分之一的成功复苏的出院患者幸存。在试验性模型(Tang等人，Crit.Care Med.，211046-1050(1993)；Tang等人，Circulation，923089-3093(1995)；Gazmuri等人，Crit.Care Med.，24992-1000(1996)；Kern等人J.Am.Coll.Cardiol，28232-240(1996))和在人类患者中(Deantonio等人Pacing Clin.Electrophysiol，13982-985(1990))，从心脏停搏成功复苏后可观察到可逆的心肌功能障碍。在大鼠模型中，这些功能障碍在2至5小时达到峰值，典型地，其在72小时内消除(Kern等人，J.Am.Coll.Cardiol，28232-240(1996))。在人类受害者中，心肌收缩功能的损伤可能持续一至二星期(Deantonio等人，Pacing Clin.Electrophysiol，13982-985(1990))。瞬时冠状动脉闭塞后的可逆心室功能障碍现象被看作相当于如在急性心肌梗塞中的″顿抑(stunned)″心肌现象(Braunwald等人，Circulation，66(6)1146-9(1982))。这可解释，至少部分地解释，从心脏停搏中成功复苏后最初72小时内，高致死率是由室性心律失常和心力衰竭引起(Liberthson等人，N.Engl J.Med，291(7)317-321(1974))。
典型地，心脏停搏中，心脏对心脏除颤的应答和随后自然循环(ROSC)的恢复或回复取决于从心脏停搏至介入间局部缺血的总时间，所述介入包括CPR和心脏除颤。局部缺血时间越长，且心室纤颤持续时间越长，其对包括心脏除颤得晚期心脏生命支持(Cardiac LifeSupport)(ACLS)试验设计产生应答就变得越困难。(ACLS guidelines，1stparagraph，p.I90；also MH Hayes，RA Berg，CW Otto CurrentOpinion Critical Care 2003；9211-217)。这是由于产生较高心脏除颤阈值的局部缺血需要更多的心脏除颤试验和/或更大的心脏除颤能量。而且，在ACLS指导方案中，推荐的许多药剂，例如肾上腺素及其它药剂，例如利多卡因，也提高了心脏除颤阈值。更多累积的心脏除颤能量和试验会引起更大的心肌伤害和功能障碍，和复苏后的循环损害和器官灌注。这些损害或失败的器官灌注进一步导致心脏停搏受害者的复苏后综合症(ACLS指导方案，第1166页)和较差的恢复和结果。复苏后心肌功能障碍通常引起心肌电不稳定性和复发性心律失常，需要进一步心脏除颤试验，并可能因起更大心肌伤害。(Gazmuri等人，Current Opinion Critical Care 2003；9 199-204)。
包括在患者复苏(即恢复供氧和循环)方法中的其它因素也可导致心肌损害和功能障碍增加。例如，但前市售药剂例如多巴酚丁胺或去甲肾上腺素或肾上腺素可用于治疗心肌顿抑或功能障碍，但可导致和/或加重心肌和器官的局部缺血，增加耗氧量和增加钙流入细胞。而且，其它可用于治疗心脏停搏和/或复苏后恢复的具有β受体激动剂活性的药物(如肾上腺素)，由于β受体刺激，会增加心肌电不稳定性和异位活性(gazmuri，等人，同上)，且由于β受体激动作用，也可产生耗氧量增加和钙流入细胞增加。已经公开了使用β受体拮抗体处理β受体激动剂的效果，以改善复苏后的恢复(Gazmuri等人，同上)。然而，β受体拮抗体为阴性收缩剂(negative inotropes)，其可导致复苏期间和复苏后心脏功能的损害。另外，加压素通过改善冠状动脉灌注压力来治疗心脏停搏，而对β受体激动没有消极效果。然而，在复苏后期间，加压素的血管收缩效果持续时间较长，影响器官血流。长期血管收缩由于增加心脏后负荷，也加重心肌功能障碍。
因此，本领域需要能够保护心脏停搏前、期间和之后的心肌及其它器官和组织的方法和药物。更具体地，本领域需要如下治疗方法该方法能增加ROSC时间、降低心脏除颤阈值、最小化或预防复苏前或复苏后的心肌功能障碍、最小化或预防再灌注伤害和/或提高患有心脏停搏个体的存活率。
发明概述本发明通常涉及用于治疗心脏停搏前、期间或之后的哺乳动物的方法以及适宜用于这些方法的包含左西孟旦的药物组合物。在一个实施方案中，本发明提供用于恢复心脏停搏的哺乳动物中自然循环的方法，其中所述方法包括给予所述哺乳动物心肺复苏(CPR)和心脏除颤电击的步骤，所述改善包括给药所述哺乳动物治疗有效量的左西孟旦化合物或其可药用盐的步骤。优选地，所述左西孟旦化合物为左西孟旦或左西孟旦的代谢物。优选地，给药左西孟旦化合物的步骤应在给予CPR开始时。
在第二个实施方案中，本发明提供用于减少应用于心脏停搏的哺乳动物中心脏除颤电击的频率的方法，所述方法包括步骤在应用所述的心脏除颤电击前，给药所述的哺乳动物左西孟旦化合物或其可药用盐；应用的所述心脏除颤电击的频率足够恢复有效的心节律，其中所述频率与护理方案认可的标准(recognized standard of care protocol)频率相比，减少了。
在另一个实施方案中，本发明提供用于减少应用于心脏停搏的哺乳动物中心脏除颤电击的频率的方法，所述方法包括步骤在应用所述的心脏除颤电击前，给药所述的哺乳动物左西孟旦化合物或其可药用盐；应用的所述心脏除颤电击的频率足够恢复有效的心节律，其中所述频率与将心脏除颤电击应用于没有用左西孟旦化合物处理的类似的心脏停搏的哺乳动物的频率相比，减少了。在第三个实施方案中，本发明提供用于减少应用于心脏停搏的哺乳动物中心脏除颤电击的能量的方法，所述方法包括步骤在应用所述的心脏除颤电击前，给药所述的哺乳动物左西孟旦化合物或其可药用盐；应用的所述心脏除颤电击的能量足够恢复有效的心节律，其中所述能量与护理方案认可的标准(recognized standard of care protocol)能量相比，减少了。
在另一个实施方案中，本发明提供用于减少应用于心脏停搏的哺乳动物中心脏除颤电击的能量的方法，所述方法包括步骤在应用所述的心脏除颤电击前，给药所述的哺乳动物左西孟旦化合物或其可药用盐；应用的所述心脏除颤电击的能量足够恢复有效的心节律，其中所述能量与应用于没有用左西孟旦化合物处理的类似心脏停搏哺乳动物中的相比，降低了。
在第四个实施方案中，本发明提供用于治疗处于心脏停搏复苏期间或在复苏之后的需要治疗的哺乳动物中心肌功能障碍的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的左西孟旦化合物或其可药用盐的步骤。
在第五个实施方案中，本发明提供用于治疗需要治疗的哺乳动物中心律失常的方法，其中该方法包括给本哺乳动物应用一次或多次心脏除颤电击，所述改善包括给药哺乳动物治疗有效量的左西孟旦化合物或其可药用盐。优选地，给药左西孟旦化合物应在所述应用一次或多次心脏除颤电击之后。
在第六个实施方案中，本发明提供用于保护心脏停搏之后的哺乳动物器官功能的方法，其中所述方法包括恢复哺乳动物中自然循环的步骤，所述改善包括给药所述哺乳动物治疗有效量的左西孟旦化合物或其可药用盐。优选地，所述器官功能为大脑、肾或肝脏的器官功能。
在第七个实施方案中，本发明提供用于预防在心脏停搏或全心局部缺血之前需要的哺乳动物中心肌功能障碍的方法，其包括给药所述哺乳动物治疗有效量的左西孟旦化合物或其可药用盐的步骤。
在任一或所有上述实施方案中，给药左西孟旦化合物包括以单剂量形式给药或连续输注给药。优选地，给药哺乳动物是经由肠胃外途径给药，更优选地，通过静脉内、气管内的、动脉内、透皮或心内给药。
在任一或所有上述实施方案中，优选的哺乳动物为人。另外，在任一或所有上述实施方案中，给药至哺乳动物左西孟旦化合物的量为约0.01至约5.0μg/kg/min.，优选地，为约0.05至约0.4μg/kg/min.，更优选地，为约0.1μg/kg/min.。另外，给药左西孟旦化合物的量为约0.06至约36μg/kg。
而且，在任一或所有上述本发明的实施方案中，所述方法进一步包含给药哺乳动物治疗有效量的肾上腺素能受体阻滞剂的步骤。肾上腺素能受体阻滞剂可以是β肾上腺素能受体阻滞剂或α肾上腺素能受体阻滞剂。如果是β肾上腺素能受体阻滞剂，所述药剂可以是β-1肾上腺素能受体阻滞剂或β-2肾上腺素能受体阻滞剂。优选地，β肾上腺素能受体阻滞剂为普萘洛尔、美托洛尔、艾司洛尔或阿替洛尔。另外，如果是α肾上腺素能受体阻滞剂，其为α-1肾上腺素能受体阻滞剂。优选的药剂，其具有β或α肾上腺素能受体阻滞剂的特征，为卡维地洛。
附图简述
图1显示了测定用0.4μg/kg/min.的左西孟旦(□)、0.3μg/kg/min.的左西孟旦(△)、2μg/kg/min.的左西孟旦(○)和安慰剂(◆)处理的大鼠的心脏指数(ml/kg/min.)图。
图2显示了测定用0.4μg/kg/min.的左西孟旦(□)、0.3μg/kg/min.的左西孟旦(△)、2μg/kg/min.的左西孟旦(○)和安慰剂(◆)处理的大鼠的平均动脉压(mmHg)图。
图3显示了测定用0.4μg/kg/min.的左西孟旦(□)、0.3μg/kg/min.的左西孟旦(△)、2μg/kg/min.的左西孟旦(○)和安慰剂(◆)处理的大鼠的心率(搏动/分钟)图。
图4显示了测定用左西孟旦(■)、多巴酚丁胺(○)和安慰剂(△)处理复苏后小鼠的平均动脉压(mmHg)图。
图5显示了测定用左西孟旦(■)、多巴酚丁胺(○)和安慰剂(△)处理的复苏后大鼠的心率(搏动/分钟)图。
图6显示测定用左西孟旦(■)、多巴酚丁胺(○)和安慰剂(△)处理的复苏后大鼠的心脏指数(ml/kg/分钟)图。
图7显示了测定用左西孟旦(■)、多巴酚丁胺(○)和安慰剂(△)处理复苏后大鼠的心搏量图。
图8显示测定用左西孟旦(■)、多巴酚丁胺(○)和安慰剂(△)处理复苏后大鼠的全身性脉管抗性(systemic vascular resistance)图。
图9显示测定用左西孟旦(■)、多巴酚丁胺(○)和安慰剂(△)处理复苏后大鼠的收缩性(如以dP/dt40表示)图。
图10显示测定用左西孟旦(■)、多巴酚丁胺(○)和安慰剂(△)处理复苏后大鼠的舒张性或松弛效果(如以负dP/dt40表示)图。
图11显示了测定用左西孟旦(■)、多巴酚丁胺(○)和安慰剂(△)处理复苏后大鼠的左心室心脏舒张(灌注)压(LVDP)(mmHg)的图。
图12为由对照处理、多巴酚丁胺和左西孟旦处理引起的存活时间(小时)图。
图13为显示三种介入对复苏后心率(每分钟搏动)、平均动脉压(mmHg)和心脏指数(ml min-1kg-1)的效果图。值代表平均值和标准偏差。BL＝基准；DF＝心脏除颤；PC＝心前区压迫；VF＝心室纤颤，*p＜0.05，**P＜0.01 vs盐安慰剂；+P＜0.05 vs多巴酚丁胺。
图14为显示dP/dt40(mm Hg sec-1X103)、-dP/dt(mm Hg sec-1X103)和PLVD(mmHg)的数值图。BL＝基准；DF＝心脏除颤；PC＝心前区压迫；VF＝心室纤颤。*p＜0.05；**P＜0.01vs盐安慰剂.
图15为显示72小时内存活时间图。BL＝基准；DF＝心脏除颤；PC＝心前区压迫；VF心室纤颤。*P＜0.05，**P＜0.01vs盐安慰剂；+P＜0.05vs多巴酚丁胺。
图16为显示三种介入对复苏后心输出量(mL min-1)的效果图。值代表平均值和标准偏差。BL＝基准；DF＝心脏除颤；PC＝心前区压迫；VF＝心室纤颤。*P＜0.05，**P＜0.01vs盐安慰剂。
图17为显示射血分数(EF，％)数值图。值代表平均值和标准偏差。BL＝基准；DF＝心脏除颤；PC＝心前区压迫；VF＝心室纤颤。*P＜0.05；**P＜0.01vs盐安慰剂，+P＜0.05，++P＜0.01vs多巴酚丁胺。
图18为显示FAC(％)的数值图。值代表平均值，条形图代表±S.D。BL＝基准。VF＝心室纤颤。PC＝心前区压迫。DF＝心脏除颤。*P＜0.05；**P＜0.01vs盐安慰剂，+P＜0.05，vs多巴酚丁胺。
图19为显示动脉和左冠状动脉血之间的不同PO2值(Pa-vO2)的图。值代表平均值，条形图代表±S.D。BL＝基准。VF＝心室纤颤。PC＝心前区压迫。DF＝心脏除颤。*P＜0.05vs盐安慰剂。
图20为显示复苏后240分钟EF和BL的Pa-vO2百分比的图。
图21为显示左冠状动脉血的乳酸酯数值图。
图22为显示给药左西孟旦(实心圆)和与之比较的盐安慰剂(空正方形)后，心脏指数(CI)、收缩性(dP/dt40)和平均动脉压(MAP)增加的图。值代表平均值，条形图代表±S.D。BL＝基准。VF＝心室纤颤。PC＝心前区压迫。DF＝心脏除颤。
图23为显示降低的左心室舒张压(LVDP)和负的dP/dt增加图，其与心输出量增加一致，其也与在end-tidal CO2(ETCO2)中改善的心脏舒张心室功能增加一致。左西孟旦(实心圆)，盐安慰剂(空心正方形)。值代表平均值，条形图代表±S.D。BL＝基准。VF＝心室纤颤。PC＝心前区压迫。DF＝心脏除颤。
图24为显示在给药左西孟旦(实心圆)vs盐安慰剂(空心正方形)后，降低的周围动脉阻力(PAR)图。值代表平均值，条形图代表±S.D。BL＝基准。VF＝心室纤颤。PC＝心前区压迫。DF＝心脏除颤。
图25为显示进行研究后实验步骤图。VF＝心室纤颤。DF＝心脏除颤。
图26为显示普萘洛尔组中明显提高的去纤颤电击、PVB次数和ST-T提高的图。值以平均值±S.D表示。
图27为显示与对照相比，左西孟旦+普萘洛尔和普萘洛尔组中明显增加的FAC和EF图。值以平均值±S.D表示。
发明详述本文将其中涉及的所有文摘、参考文献、专利和公开的专利申请以其全部内容引入本文作为参考。
如本文使用的短语″肾上腺素能受体阻滞剂″指能阻滞肾上腺素能受体的任何药剂。因此，在本发明的上下文，这些药剂包括已知的肾上腺素能受体阻滞剂例如普萘洛尔、美托洛尔、卡维地洛，以及其它具有这种阻滞活性的化合物。
如本文使用的短语″心律失常″指异常的心率或节律。所述病症可能由保持其起搏器功能的结节损害引起，或者由导电系统故障引起。心律失常的实例包括，但不限心动过缓、心动过速(例如室上性心动过速和心室性心搏过速)，心室纤颤和期外收缩。″治疗心律失常″指减轻或转化心律失常病症。
如本文使用的术语″心动过缓″指其中心收缩稳定但每分钟收缩小于60次的循环病症。
如本文使用的短语″心脏停搏″指心输出量和有效循环停止。典型地，心脏停搏由心律失常例如心室性心搏过速和心室纤颤(或两者)或心动过缓引起。心脏停搏可由心脏病或心脏病发作或其它因素例如呼吸停止、电死、淹死、气哽和创伤引起。当存在心脏停搏时，供氧和排除二氧化碳停止，组织细胞代谢变成厌氧性的，随之发生代谢性中毒和呼吸性酸中毒。需要立即启动心肺复苏来预防心脏、肺、肾、和脑损伤。停搏4-6分钟内，开始发生脑死亡和永久性死亡。
如本文使用的短语″心肺复苏″或″CPR″指对需要的个体进行口对口式人工呼吸和胸压迫的方法(典型地，由个人进行，没有装置的辅助)。应用CPR的护理指导方案的标准是本领域熟知的(参见，例如American Heart Association(AHA)/International Liaison Committee onResuscitation(ILCOR)对Advanced Cardiac Life Support(ACLS)的指导方案)。(参见，例如Supplement to Circulation，Vol.102(8)，2000年8月22日)。
如本文使用的短语″充血性心力衰竭″指以将足够的血泵入身体其它的器官的能力受到损害为特征的心脏异常病症。充血性心力衰竭可由许多病症引起，包括冠状动脉病、心肌梗死、心内膜炎、心肌炎或心肌病。心室喷射血液的衰竭导致容量过度负荷、心室膨胀和心内压提高。来自左心室的流体静压增加的逆行传导引起肺充血；提高右心压引起全身性静脉充血和外周性水肿。
如本文使用的术语″心脏除颤″指具有有效的心节律恢复的心肌纤颤的延滞或停止(房室或心室)。典型地，心脏除颤为在递送电击的装置(例如除纤颤器)的辅助下完成。
如本文使用的短语″有效的心节律″为完成想要的治疗结果，例如对个体和/或幸存者的稳定作用的心节律。
如本文使用的术语″期外收缩″指由异位性冲动除极化引起的异常心脏收缩。
如本文使用的术语″局部缺血″指其中血流只限于部分身体的病症。局部缺血可由供血的机械性梗阻(例如，动脉狭窄)引起。″区域性局部缺血″指其中部分器官获得有限血流的病症。″全心局部缺血″指其中全部的器官获得有限血流的病症。
如本文使用的术语″左西孟旦化合物″指左西孟旦的任一外消旋混合物或对映体或左西孟旦代谢物的外消旋混合物或对映体。术语″左西孟旦″特别地指[4-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧-3-哒嗪基)苯基]亚肼基]丙烷二腈的(-)-对映体。
如本文使用的术语″哺乳动物″指哺乳纲的任一脊椎动物，其身体或多或少覆盖有毛，其用来自乳腺的乳汁哺养幼小动物，不包括生蛋的单孔类动物蛋能产生活的幼小动物。哺乳动物的实例包括，但不限于小鼠、大鼠、猫、狗、猪、猴和人类。优选的哺乳动物为人类。
如本文使用的短语″心肌功能障碍″指以心输出量减少、心肌收缩力降低和动脉压降低，且伴有左心室充盈压增加为特征的心脏病症，其由心脏停搏或治疗心脏停搏的治疗引起。″治疗心肌功能障碍″或″改善心肌功能障碍″指减轻、减弱、转化或减轻心肌功能障碍的病症。心肌功能/功能障碍通过本领域普通技术人员熟知的装置和方法测定。
如本文使用的短语″可药用盐″指由活性成分例如左西孟旦形成的盐，即生理学适于药用的盐。
如本文使用的短语″保护器官功能″指恢复有效的器官功能、保持有效的器官功能或预防心脏停搏后的哺乳动物中器官功能的进一步退化。
如本文使用的短语″已知的护理方案认可的标准(recognizedstandard of care protocol)″指一系列指导性方案，其为由本领域执业医师认可的治疗特殊病症的方法。举例来说，用于给药患有心脏停搏的个体中CPR和心脏除颤的AHA/LIROC确立的指导方案为护理方案认可的标准。
如本文使用的短语″恢复自然循环″、″回复自然循环″或″ROSC″指与个体自己相符的血液循环的回复或再开始。可能需要或可能不需要另外的支持性措施辅助个体保持自然循环。
如本文使用的术语″心动过速″指其中心脏以大于100次心跳每分钟的速率收缩的心脏状态。
如本文使用的短语″心室纤颤″指以有机体的电脉冲、传导和心室收缩不足为特征的心脏状态。
本发明提供治疗患有特定心肌功能损害病症的哺乳动物的改善的方法。更具体而言，本发明提供用于治疗患有全心局部缺血或任一前述心律失常如局部缺血的哺乳动物的方法。甚至更具体而言，本发明的方法包括给药患有如上所述病症的和需要治疗的哺乳动物治疗有效量的左西孟旦化合物或其可药用盐。
在一个方面，本发明涉及恢复心脏停搏的哺乳动物中自然循环的改善的方法。特别地，所述改善包括给药心脏停搏的和需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的左西孟旦化合物或其可药用盐，其中哺乳动物正接受或将要接受心肺复苏(CPR)和心脏除颤电击，至恢复自然循环。American Heart Association(AHA)和International LiaisonCommittee on Resuscitation(ILROC)对于患有心脏停搏的个体复苏已确定了基本标准，其包括恢复自然循环的步骤。这些指导方案构成了急救医疗系统(EMS)人员(例如护理人员)和医院工作人员在治疗心脏停搏个体中护理记录的标准，其为在医院和非医院环境中的这些或其它护理人员常规给药的指导。然而，本领域技术人员应当理解所述指导方案通常可应用于所有需要这种治疗的个体，但是实际进行的治疗方案可能根据个体的需要而改变。
在预料到哺乳动物可能患有心脏停搏时之前或在哺乳动物处于真实的心脏停搏期间或在心脏停搏事件之后，进行给药哺乳动物左西孟旦化合物或其可药用盐的步骤。而且，给药左西孟旦化合物的步骤可以通过给药单一或丸剂形式的左西孟旦化合物或者通过连续输注来完成。确定哺乳动物可能患有心脏病发作或处于真实心脏停搏的方法是众所周知的，本领域普通技术人员可使用，包括，但不限于心电图(ECG)和用于肌酸激酶-MB、肌红蛋白和肌钙蛋白的实验室试验来确定。
在另一个实施方案中，本发明涉及公开了在心脏除颤治疗之前，给药哺乳动物治疗有效量的左西孟旦或其可药用盐，可(1)减少心脏除颤治疗的次数，对于患有心室纤颤的哺乳动物，必须重复心脏除颤治疗以使血流动力学有效的心脏功能恢复；和/或(2)减少在患有心室纤颤的哺乳动物中使血流动力学有效的心脏功能恢复的心脏除颤治疗期间应用的能量(即电流)量。
在一个方面，本发明的方法包括在应用一次或多次心脏除颤电击前，给药心脏停搏前或心脏停搏期间的哺乳动物治疗有效量的左西孟旦化合物或其可药用盐的步骤，应用心脏除颤电击的频率(次数)足够恢复有效的心节律，其中所述频率与护理方案认可的标准(recognizedstandard of care protocol)频率相比，减少了。如上述的，对于心脏停搏个体中的除颤，护理方案认可的标准已经由AHA/ILROC建立。这些个体可能需要或可能不需要CPR。优选地，心脏除颤电击的次数减少了50％，更优选60％，更优选70％，更优选80％，更优选90％，并且更加优选100％。
在另一个方面中，本发明提供用于减少应用于心脏停搏的哺乳动物中心脏除颤电击得能量的方法，所述方法包括步骤在应用一次或多次心脏除颤电击前，给药所述的哺乳动物左西孟旦化合物或其可药用盐；应用的所述心脏除颤电击的频率足够恢复有效用于心节律，其中所述频率与应用于没有用左西孟旦化合物处理用于类似心脏停搏哺乳动物中应用的心脏除颤电击频率相比，降低了。优选地，心脏除颤电击的次数减少了50％，更优选60％，更优选70％，更优选80％，更优选90％，并且更加优选100％。
在另一个方面中，本发明提供用于减少应用于心脏停搏的哺乳动物中心脏除颤电击的能量的方法，所述方法包括步骤在应用一次或多次心脏除颤电击前，给药所述的哺乳动物左西孟旦化合物或其可药用盐；应用于哺乳动物的所述心脏除颤电击的能量足够恢复有效的心节律，其中所述能量与护理方案认可的标准确定的心脏除颤电击能量相比，减少了。优选地，心脏除颤电击的能量减少了50％，更优选60％，更优选70％，更优选80％，更优选90％，并且更加优选100％。
在另一个方面中，本发明提供用于减少应用于心脏停搏的哺乳动物中心脏除颤电击的能量的方法，所述方法包括步骤在应用一次或多次心脏除颤电击前，给药所述的哺乳动物左西孟旦化合物或其可药用盐；应用于哺乳动物的所述心脏除颤电击的能量足够恢复有效的心节律，其中所述能量与应用于没有用所述左西孟旦化合物处理的类似心脏停搏哺乳动物中的心脏除颤能量相比，减少了。优选地，心脏除颤电击的能量减少了50％，更优选60％，更优选70％，更优选80％，更优选90％，并且更加优选100％。
在本文公开的任一实施方案和/或方面中，心脏除颤治疗可由除纤颤器提供，其传导电击至哺乳动物的胸部区域，或直接地至心脏本身，以尝试恢复患有心室纤颤患者中血流动力学有效的心脏功能。优选地，心脏除颤电极位于心脏两侧(例如左心室心外膜和右心室心外膜)，导致许多心肌块可能位于去纤颤电击的直流电路内。典型地，除纤颤器传导约200焦耳至约400的能量至患者。成功的心脏除颤的关键是将足够的能量(即电流)传导给心脏，以停止心室纤颤或其它的心律失常。能量不应当高至损害(例如发热或引起记忆力丧失)受治疗的患者。通常，在第一次尝试心脏除颤后，增加应用于随后每次心脏除颤尝试的能量(电流)，从而增加了患者受损害的危险。当心脏除颤治疗是非常重要的医学工具时，应用的每次去纤颤电击增加了受治疗的患者受损害的危险。
各种类型的除纤颤器是本领域已知的。特别地，除纤颤器可以是外用的(例如手控除纤颤器或自动外用的除纤颤器)或可以是体内用的(例如可植入的心电复律器除纤颤器)。典型地，植入的除纤颤器监控患者的心脏活力和自动地给患者心脏随时提供电疗脉冲。在本发明的方法中，提供心脏除颤治疗至哺乳动物的步骤可以存在于哺乳动物治疗期间的任何时候，例如但不限于，心脏停搏前、期间或之后。优选地，提供心脏除颤治疗应在心脏停搏开始时。另外，根据本发明，心脏除颤存在于给药左西孟旦化合物或其可药用盐之前、期间或之后。
在进一步的实施方案中，本发明提供治疗显示出心律失常的哺乳动物的改善的方法，所述心律失常例如，但不限于室上性心动过速、心室性心搏过速、心室纤颤或期外收缩。特别地，所述改善包括给药显示出心律失常的和需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的左西孟旦化合物或其可药用盐，其中动物正接受一次或多次心脏除颤电击。
给药需要治疗的哺乳动物左西孟旦化合物或其可药用盐的步骤可以在哺乳动物显示出心律失常期间的任何时候。测定心律失常的方法是本领域普通技术人员熟知的，包括使用心电图。
在进一步的实施方案中，本发明涉及预防心脏停搏或全心局部缺血前的需要的哺乳动物中心肌功能障碍的方法，包括给药所述哺乳动物治疗防有效量的左西孟旦化合物或其可药用盐的步骤。这些″预处理″保护心肌免于心脏停搏期间存在的缺血性损害。给药需要这些治疗的哺乳动物左西孟旦化合物或其可药用盐的步骤可以在，例如心脏手术前。
在进一步的实施方案中，本发明涉及治疗患有心脏停搏后复苏的哺乳动物中心肌功能障碍的方法。该方法包括给药在心脏停搏后已经复苏的和需要这些治疗的哺乳动物治疗有效量的左西孟旦或其可药用盐。特别地，本发明人发现左西孟旦化合物或其可药用盐壳可用于改善心肌功能，以及增加复苏后哺乳动物存活时间。更特别地，本发明人发现当给药自然循环已经恢复的哺乳动物左西孟旦化合物或其可药用盐时，其改善了心脏的心脏功能、降低了心室充盈压，提供了更大的收缩能效应。
给药需要治疗的哺乳动物左西孟旦或其可药用盐的步骤可以在心脏停搏后并显示出心肌功能障碍的患者恢复自然循环后任意时间进行。用于测定心肌功能障碍的方法是本领域熟知的，包括使用心电图。
在另一个实施方案，本发明提供一种保护需要的哺乳动物中器官功能改善的方法。特别地，所述改善包括给药显需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的左西孟旦化合物或其可药用盐，其中哺乳动物已经恢复了自然循环。尽管存在恢复自然循环的需要，由ROSC引起的身体器官和组织的再灌注可导致哺乳动物中被称为″再灌注损伤″的病症。″再灌注损伤″指大量与再灌注相关的病理，与其它病症一起来表征，所述其它病症为心肌顿抑、微血管和内皮的损伤和不可逆的细胞损伤或坏死(SubodhVerma，等人，Fundamentals of Reperfusion Injry forthe Clinical Cardiologist，Circulation，Vol.1052332-2336(2002))。再灌注损伤的调节剂可包括氧自由基、细胞内过量的钙、内皮的和微血管dysfunctio和改变的心肌代谢(S.Verma等人，同上)。因此，在一个方面，本发明提供保护器官功能免于再灌注损伤的方法。目前的方法可保护任一器官，但优选地保护大脑、肾、肝和心脏组织。如本领域普通的技术人员应当理解的，本发明给予的保护度将根据器官损害的初期严重行而改变。给药需要的哺乳动物哺乳动物左西孟旦化合物或其可药用盐的步骤可以在自然的循环恢复或回复之前或之后的任何时候进行。
确定器官功能障碍/功能的方法是本领域普通技术人员熟知的，包括测定器官功能或损伤的任一方法。例如，器官功能障碍/功能可通过评价酶或器官生活测定器官生活力的其它方法包括用于脑组织的脑电图、用于心脏组织的心电图等。
在本文描述任一实施方案和/或方面中，给药左西孟旦化合物步骤中的化合物可以是包含[4-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧-3-哒嗪基)苯基]亚肼基]丙烷二腈的(-)和(+)形式的左西孟旦外消旋混合物，或单独的(-)-对映体(例如(-)-[4-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧-3-哒嗪基)苯基]亚肼基]丙烷二腈)或外消旋的代谢物(N-[4-(1，4，5，6-四氢-4-甲基6-氧-3-哒嗪基)苯基]乙酰胺)或对映体代谢物([R]-N-[4-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6氧-3-哒嗪基)苯基]乙酰胺)。优选的左西孟旦化合物为(-)-[4-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧-3-哒嗪基)苯基]亚肼基]丙烷三腈。制备左西孟旦的外消旋混合物的方法描述于1991年5月28日公开的U.S.专利No.5,019,575中，和1995年9月6日公开的EP专利No.EP0383449中。制备[4-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧-3-哒嗪基)苯基]亚肼基]-丙烷二腈(即左西孟旦)的(-)-对映体的方法描述于1995年6月3日公开的U.S.专利No.5,424,428中和1995年3月8日公开的EP0 565 546中。制备左西孟旦代谢物的外消旋混合物的方法分别描述于1973年7月17日和1983年8月9日公开的U.S.专利No.3,746,712和4,397,854中。制备所述代谢物的[R]-对映体的方法描述于1999年5月18日公开的US专利No.5,905,078和2003年4月29日公开的RE38,102E和2004年5月10日公开的EP1087769中。
而且，在本文公开的任一实施方案和/或方面中，恰在心脏停搏前或期间可以方便地给药哺乳动物其它化合物。根据本发明，这些化合物可以在给药左西孟旦化合物或其可药用盐之前、之后或同时给药予哺乳动物。例如，然后用左西孟旦化合物处理已经用类肾上腺素阻断剂处理且可能患心脏停搏发作的患者。可给药的化合物的实例包括肾上腺素能受体阻滞剂、抗甲状腺药剂、血管扩张剂和镇痛药。可给药的肾上腺素能受体阻滞剂包括β肾上腺素能受体阻滞剂(例如，β-1肾上腺素能受体阻滞剂或β-2肾上腺素能受体阻滞剂)和α肾上腺素能受体阻滞剂，例如α-1肾上腺素能受体阻滞剂。可给药的β肾上腺素能受体阻滞剂的实例包括，但不限于阿替洛尔、美托洛尔、艾司洛尔和普萘洛尔和卡维地洛。α肾上腺素能受体阻滞剂的实例包括，但不限于卡维地洛。可给药的抗甲状腺药剂的实例包括，但不限于阿司匹林。可给药的血管扩张剂的实例包括，但不限于硝化甘油。可给药的镇痛药的实例包括，但不限于硫酸吗啡。通常，给药需要治疗的哺乳动物任一上述化合物的量为可易于确定。治疗有效量，实际给药量取决于治疗的病症、给药途径、患者的年龄、体重和患者体质，其可易于由本领域普通医师确定。
根据本发明，可通过本领域已知的各种途径给药需要治疗的哺乳动物左西孟旦化合物或其可药用盐，所述途径包括肠内给药，例如通过口服和直肠途径，或者肠胃外给药，例如通过皮下、肌肉、腹内、舌下、静脉内、气管内的、动脉内、透皮或心内途径。围绕治疗哺乳动物环境的紧急需要可建议优选的给药途径，例如心内注射。
如本文使用的术语″治疗有效量″或″可药用有效量″指为了获得想要的治疗结果，在剂量上和用于一段时间上必需的左西孟旦化合物的有效量。给药哺乳动物的左西孟旦化合物或其可药用盐的治疗有效量将取决于治疗的病症、给药途径、患者的年龄、体重和体质，其为本领域普通医师已知的。通常，给药左西孟旦化合物或其可药用盐的总量为约0.01至约5.0μg/kg/min.，优选量为约0.5至约0.4μg/kg/min.，最优选地总量为约0.1μg/kg/min.。根据哺乳动物的本性和病症，左西孟旦或其可药用盐可以连续给药，给药时间为从恰在心脏停搏前或心脏停搏期间至完成治疗效果时。可以施用快速注射(bolus injection)或可以连续注射给药，如上所述。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗哺乳动物中心脏停搏的药物制剂。本发明的药物制剂包括治疗有效量的左西孟旦化合物或其可药用盐和可药用载体。本发明的药物制剂，当给药需要治疗的哺乳动物时，且当给药制剂与给予CPR和心脏除颤联合时，其能足够恢复所述哺乳动物中的自然循环。在另一个实施方案中，本发明的药物制剂，当给药需要治疗的哺乳动物时，且当与给予心脏除颤联合时，其能足够减少心脏除颤的频率或能量。在另一个实施方案中，本发明的药物制剂，当给药需要治疗的哺乳动物时，且当与给予心脏除颤联合时，其能治疗心律失常。在另一个实施方案，药物制剂，当给药需要的哺乳动物时，且当在从心脏停搏复苏后给药时，其足以保护器官功能。在药物制剂中使用的左西孟旦化合物或其可药用盐可以是任何形式，但是优选冻结干燥的。根据本发明的药物制剂可包括其它的适宜的赋形剂、载体或其它的化合物，当需要或想要时。
根据本发明的药物制剂可以通过混合具有想要纯度的活性成分(例如左西孟旦和任一其它化合物，例如但不限于肾上腺素能受体阻滞剂)和任选的生理学可接受的载体、赋形剂或稳定剂(Remington′sPharmaceutical Sciences 16thedition，Osol，A.Ed.(1980))，制剂成冻干制剂或水溶液。优选地，本发明的药物制剂为基本上地不含水的。可接受的载体、赋形剂或稳定剂以对接受者无毒的剂量和浓度使用，其包括缓冲剂，例如磷酸盐柠檬酸盐及其他有机酸；抗氧剂，包括抗坏血酸；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、氨基酸例如甘氨酸、谷氨酰胺、天门冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖及其他碳水化合物、包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂例如EDTA；糖醇例如甘露醇或山梨醇；成盐平衡离子例如钠；和/或非离子型表面活性剂例如TWEENTM，PLURONICSTM或PEG。
本发明的药物制剂的剂量和想要的药物浓度取决于治疗的病症、给药途径、患者的年龄、体重和体质，其为本领域有经验的普通医师已知的。另外，动物试验提供用于确定用于人类治疗的有效剂量的安全指导。
本发明通过上述说明书和实例来阐述。前述说明书为非限制性阐述，因为对本领域技术人员而言，许多改变将会变得显而易见。在不背离本发明的概念和范围下，本文描述的本发明的组合物、本发明方法的操作和方案可以进行改变。
实施例1左西孟旦用于治疗患有心脏停搏后复苏的哺乳动物中心肌功能障碍的用途所有的动物接受人道性护理(humane care)和用于实验动物护理和用途的指南，所述人道性护理(humane care)符合National Society对于医学的研究制订的实验动物护理原则，所述指南由the Institute ofLaboratory Animal Resources制订，且由the National Institutes ofHealth公布(NIH刊物86-32，1985年修订)。
方法称重500-550g的雄性Sprague-Dawley大鼠，禁食过夜，可自由饮水。通过腹膜内注射戊巴比妥(45mg/kg)麻醉动物。每隔约一个小时，给药另外的剂量(10mg/kg)，或按保持麻醉的需要给药，此外，在诱导心脏停搏前30分钟，给药非麻醉药。根据Stark的方法，将封固在具有145°角度尖端的钝针上的14g插管经口插进气管中(Stark等人，J.Appl.Physiol.Resp.Environ.Exercise Physiol，51(5)1355-1356(1981))。如VonPlantaI等人在J.Appl.Physiol，65(6)2641-2647(1988)中描述的，进行脉管导管插入术、血液动力学测量、采血、ETCO2的检测、VF和心前区压迫的步骤。
聚乙烯导管(PE 50，Becton-Dickinson)从外科手术暴露的右颈动脉插入(advanced)左心室，用于测定左心室压和dP/dt40和阴性的dP/dtmax。将热电偶显微探针，10cm长，直径0.5mm，插入右侧股动脉，进入主动脉瓣，然后移开(withdrawn)至更末端的升主动脉。用这些感受器测定血液温度。对于心输出量测量而言，在室温下，将0.2ml的等渗盐水指示剂注入进入左侧颈静脉导管，从而进入到右心房中。得到两份热稀释法曲线，记录，用心排血量计算机系统计算心输出量(Model CO 100，ICCM，Palm Springs，CA)。
心室纤颤(″VF″)可由从右颈静脉插入右心室的导线诱导。将从60Hz至最大量2mA的递增电流传导至右心室心内膜，继续通入电流3分钟，以防止自然的心脏除颤。在VF开始后停止机械换气。在VF开始后，不处理VF6分钟，用气动的机械性胸压迫机完成CPR＜，包括供氧和心前区压迫。这些步骤为如VonPlanta等人在J.Appl.Physiol，65(6)2641-2647(1988)中描述的，且已经在本领域广泛描述(参见Tang等人，Circulation，923089-3093(1995)；Sun等人，J.Pharm.Exp.Ther.，291773-777(1999))。与心前区压迫开始一致，使动物机械性换气。用0.65ml/100g体重的动物，在100/分钟的频率下，且用1.0的FiO2来确定潮气量(tidal volume)。使心前区压迫保持在200/分钟的比率，并同步进行至提供压迫/换气比率为2∶1，与压迫-松弛持续时间相等。在开始时，调整压迫深度，至固定安全冠状的灌注压(CPP)为18-22mmHg。这可典型地得到8-12mmHg的end-tidal PCO2{参见VonPlanta等人，J.Appl.Physiol，65(6)2641-2647(1988))。将导管插入左股动脉，用于测定动脉压和血气。将另一个导管插入左股静脉用于测定血气。用3次两焦耳的抗休克来尝试复苏。自然循环的恢复被定义为具有60mmHg的平均主动脉压的室上节律回复最少5分钟。在组1中，立即在诱导产生VF后，用密封的包迹法，随机化给予三个服药方案中的一种。随后连续输注0.3μg/kg/min.的左西孟旦推注剂量(12μg/kg)。在组2-比较组中，开始将连续输注剂量的多巴酚丁胺(3μg/kg/min.)输注入右心房。对于组3中的安慰剂而言，开始输注呈bolus的当量体积的左西孟旦稀释剂，然后连续输注衰减当量的左西孟旦和多巴酚丁胺。复苏后(PR)继续输注总共240分钟。在整个复苏后间隔的4小时间，用连续100％吸入的氧气来机械换气。使动物从麻醉中恢复，在4小时后，除去所有的导管，包括气管内导管。然后，将动物放回它们的笼中。在尸体解剖后，抽样组织(心脏、肝、肾)，在室温下，保存在福尔马林中储存。
自变量为左西孟旦。应变数为复苏后心肌功能和存活时间。每个实验的第一结果变量，包括血液动力学的和新陈代谢的测定，以前已被证明适于参数分析。现有的实验表明变量的均匀性成正态分布。因此，方差分析和协方差分析为数据分析的主要方法。对于各组之间的测定结果而言，使用ANOVA和Scheffe′s多重比较法。
可行性研究和剂量调整剂量调整的结果显示在图1、2和3中。与按3μg/kg/min.的多巴酚丁胺产生的相比，按照0.3μg/kg/min.给药12μg的左西孟旦导致心输出量增加和动脉压降低。较高剂量的左西孟旦引起动脉压降低，心率增加，另外还存在心输出量增加。
结果在复苏后10分钟(PR 10)和在给药后，在三组中没有观察到动脉压的显著差异(图4)。此外，无论是动脉血气、动脉血乳酸酯，还是end-tidal CO2，在各组中都明显不同，如下述表1和2显示的。多巴酚丁胺引起边界显著性(borderline significance)的心率增加(图5)。左西孟旦和多巴酚丁胺产生心脏指数的类似增加(图6)，和在开始时，引起显著地较大心搏量增加(图7)。当与安慰剂-治疗组相比，用左西孟旦可观察到全身性脉管(动脉)抗性的可比较的和显著的减少。左西孟旦产生收缩性一致更大的增加，如在dP/dt40中反映的(图9)。用多巴酚丁胺可观察到更深度的舒张性(relaxation)效果(图10)。然而，与对照组和多巴酚丁胺处理组相比，用左西孟旦处理得到的最主要的striking为基本上降低和接近正常的左心室心脏舒张的(灌注)压。最后，用左西孟旦处理与用多巴酚丁胺处理，特别是与安慰剂处理相比，获得了明显较长的复苏后存活时间(图12)。
表1(血气/新陈代谢参数)
表2(End Tidal CO2[EtCO2]，mmHg)
实施例2多巴酚丁胺和左西孟旦在治疗大鼠复苏后心肌衰竭中的比较多巴酚丁胺被广泛用于治疗延长的心脏停搏复苏后的心肌收缩衰竭。然而，多巴酚丁胺有可能增加缺血性心肌损伤严重性。左西孟旦，一种另外的收缩剂(inotrope)，有改善心肌收缩性而不增加缺血性损伤严重性的益处。因此，进行实验来确定当在心脏停搏复苏后，与多巴酚丁胺和安慰剂相比，给药左西孟旦是否能减轻复苏后心肌缺血性损伤和改善结果。
动物准备称重450和550g的十五只雄性Sprague-Dawley大鼠禁食过夜，可自由饮水。随后腹膜内注射45mg kg-1的戊巴比妥来麻醉动物。每隔约一小时或按照保持麻醉的需要，另外腹膜给药剂量10mgkg-1。在诱导的心脏停搏之前30分钟间隔期间，没有给药麻醉药。
按照前述方法，将具有封固在有145°角度尖端的钝针(AbbocathT；AbbottHospitalInc.，NorthChicago，IL)的14-标准规格(gauge)插管的导管经口插入。用插入到气管套管和通风装置之间的side-stream红外CO2分析器(model 200；Instrumentation Laboratories，Lexington，MA)来测量20End-tidalPCO2(PETCO2))，以证实适宜的每分钟通气量。聚乙烯导管(PE50，Becton-Dickinson，Sparks，MD)从外科手术暴露的右颈动脉插入左心室，用于测定左心室压、dP/dt40和负dP/dt。用高灵敏度压力传感器(model 42584-01；Abbott Critical CareSystem，North Chicago，IL)测定压力。所述系统的最佳阻尼频率应答为22Hz。将23标准规格聚乙烯导管(PE50)通过左外颈静脉、上腔静脉插入右心室。在压力监测器的导引下，导管慢慢地移至右心房。根据胸廓中部的另一个高灵敏度压力传感器(Abbott model 42584-01)可测定右心房压力。这些导管也起注射部位热量的示踪剂作用。将4F聚乙烯导管(model C-PMS-401 J；Cook Critical Care，Bloomington，IN)从右外颈静脉插入右心房。然后将由导管提供的预弯曲的导线通过导管插入右心室，直到观察到心内电记录图。将另一个23-标准规格聚乙烯导管(PE 50)通过左侧股动脉插入腹主动脉，用相同的Abbott高灵敏度传感器以及抽样动脉血来测定主动脉压。将热电偶显微探针，10cm长，直径为0.5mm(9030-1 2-D-34；Columbus Instrument，Columbus，OH)，插入右股动脉，和插入升主动脉。提供热电偶用于测定血液温度和热稀释法心输出量。将另一个PE 50导管通过左侧股静脉插入下腔静脉，用于抽样静脉血静脉血和用于输血。将另一PE 50导管植入右股静脉用于药物输注。连续记录EKG导联II。
实验步骤总共研究15只动物。研究者也不清除介入，直到理解诱导VF前，在该时间，主要的研究者打开安排三组中一个的密封信封(1)左西孟旦(2)多巴酚丁胺或(3)盐安慰剂。允许制备选择性药物的新鲜稀释液。用60-Hz电流诱导VF，电流从2.0逐渐增加至最大量5.0mA。持续通入电流3分钟以预防自发的心脏除颤，如前所述(VonPlantaI，Weil MH.Cardiopulmonary resuscitation in the rat.J ApplPhysiol.1988；65(6)2641-2647)。在VF开始后停止供氧。在8分钟的未处理VF后，和持续6分钟，用气动驱动的机械性胸廓压迫机开始心前区压迫。这些方法已经广泛应用，且已有记载(参见，VonPlataI(上述))和SunSJ，WeilMH，TangW，等，Combined effects of buffer andadrenergic agent on postresuscitation myocardial funetion.J Pharm ExpTher.1999；291773-777)。与心前区压迫开始一致，动物机械性换气。用6.5ml每公斤体重的动物、100min-1的频率和在1.0的FiO2来确定潮气量。维持心前区压迫的比率为200分钟-1，并同步进行，提供压迫换气比率为2∶1，与压迫-松弛持续时间相等。在开始时，调整压迫深度，至固定安全冠状的灌注压(CPP)为约24mmHg。这典型地获得约14mmHg的PETCO2(VonPlataI，上述)。在心前区压迫6分钟后，用三次(3)2焦耳DC电击试验心脏除颤。如果动物没有复苏，再开始心前区压迫30秒，然后连续电击另一次。自然循环(ROSC)的恢复被定义为具有60mmHg的平均主动脉压的室上节律回复最少5分钟。在ROSC后10分钟，开始介入三种中的一种。选择以前被证明是治疗性(在急性失代偿性的心力衰竭治疗中)的左西孟旦和多巴酚丁胺剂量，同时不改变动脉压。在l0分钟内输注负荷剂量为12μgkg-1的左西孟旦，然后以0.3μgkg-1min-1输注230分钟。在240分钟期间，以3μgkg-1min-1的量将多巴酚丁胺输注入右心房。在240分钟期间，输注盐安慰剂的总量为5ml，该量等于多巴酚丁胺和左西孟旦的输注量。使用注射器泵(Model 940，HarvardApparatus，Southnatic k.MA)。在成功复苏后，用氧进行机械换气，连续测定血液动力学，总时间为4小时。4小时后，使动物从麻醉中恢复知觉，然后，除去所有的导管和气管内导管，使动物呼吸室内空气。在72小时保护时间中，观察幸存者。72小时后，将动物处以安乐死，并进行常规尸体解剖。检查器官肉眼可见的器官异常，包括外伤性的损伤、导管的插入、气道的处理，或心前区压迫。
测定结果用前述的方法测定0.5ml动脉和静脉血样的PO2、PCO2、pH、SO2和乳酸酯、钙和血糖。将来自相同群体麻醉的供体大鼠的4,21A1.0ml bolus动脉血输注入下腔静脉用于实验室测定，其量相当于从主动脉和股静脉抽出的两次0.5ml等分试样。在成功复苏后基准时、30、60、120、180和240分钟获得测定结果。用CODAS软件(DATAQInc.，Akron，OH)支持的PC-基数据采集系统连续记录主动脉、左心室、和右心房压力、EKQ和PETCO2。CPP为计算在每分钟心前区压迫结束时测定的减压心脏舒张主动脉和与同时的右心房压力之间的差异。
在40mmHg的左心室压下，通过微分法测定左心室压增加(dP/dt40)的比率，用其定量地评价等容收缩性。也测定最大左心室压和左心室舒张压降低的比率-dP/dt，用于评价心肌lusitropy。通过借助心排血量计算机(CO-100；Institute of Critical Care Medicine，PalmSprings，CA)的热稀释法测定基准时和成功复苏后30、60、180和240分钟的20，21心输出量。在每种情况下，重复测定，差异不超过5％。
统计分析对于各组之间的测定结果而言，使用ANOVA和Scheffe′s多重比较法。用Fisher′s精确试验分析结果差异。测定结果记录为平均值±SD。p值＜0.05，认为存在显著性差异。
结果观察到心率、动脉压、左心室舒张压、dP/dt40、负dP/dt、心脏指数和ETCO2的基准值没有显著差异(表3)。动脉和静脉血气、乳酸酯、钙或血糖也不存在显著性差异。在14分钟的心脏停搏之后，每个动物成功地被复苏，所述14分钟包括8分钟的未处理的VF和随后6分钟的心前区压迫和机械换气。
给药多巴酚丁胺后观察到心率适度增加，与给药预期的应答一致。然而，三组之间不存在平均动脉压(MAP)的明显不同。如预期的，多巴酚丁胺和左西孟旦两者都能产生心脏指数的明显增加，而安慰剂不能(图13)。
多巴酚丁胺左西孟旦两者都改善了收缩性和舒张性功能，如在图14中所示。与盐安慰剂相比，证实dP/dt40和-dP/dt明显更大。左西孟旦产生的左心室心脏舒张(灌注)压增加的明显较少。在多巴酚丁胺处理的动物中，ROSC后第二和第四小时间，记录到明显较大的动脉PCO2和ETCO2。而且，与观察到的多巴酚丁胺后较低的动脉血氧饱和度一致，不过其中的差异不是统计学上显著的(表4)。然而，证实动脉和混合静脉中的pH、PO2、乳酸酯、葡萄糖或钙没有一致性差异。
最重要的发现为增加了存活时间，用左西孟旦存活时间最长，用多巴酚丁胺居中，用盐安慰剂最小。左西孟旦与多巴酚丁胺和盐安慰剂之间的差异很明显，如图15所示。尸体解剖没有发现胸腔或腹部内脏有肉眼可见的损伤。
这些试验性的比较证实心脏停搏复苏后给药左西孟旦可改善复苏后心肌功能，其相当于多巴酚丁胺产生的改善。然而，用左西孟旦存在更多的存活与下述有关的益处心率增加较少，左心室充盈压更有利。
实施例3多巴酚丁胺和左西孟旦用于治疗的大鼠复苏后心肌衰竭中的比较试验准备本实验在普遍应用的心脏停搏和心脏复苏猪模型中进行。(21，22)。简单地，称重35和40kg的15只雄性驯养的猪，禁食过夜，可自由饮水。肌肉注射氯胺酮(麻醉药)(20mg/kg-1)开始麻醉，耳朵静脉注射戊巴比妥钠(30mg/kg-1)完成麻醉。每隔一个小时注射另外剂量的戊巴比妥钠(8mg/kg)来保持麻醉。将袖口式气管内导管插入气管中。借助于控制体积的通风装置(Model MA-1，Puritan-Bennett，Carlsbad，CA)，给动物机械性换气15mL kg-1，最大气流为40L min-1，FiO2为0.2。用红外分析仪(Model 01R-7101A，Nihon Kohden Corp，Tokyo，Japan)检测End-tidal PCO2(PETCO2)。调节呼吸频率，保持PETCO2为35至40mmHg之间。借助于红外加热灯保持血液温度为37±0.5℃，如果需要。
为了测定左心室功能，将具有4道弯曲的脉波多普勒经食管超声tranducer的5.5/7.5Hz的双平面(Model 21363A，Hewlett-PackardCo.，Medical Products Group，Andover，MA)从门齿插入食管，距离约40cm。为了测定主动脉压，将流体充满的导管从外科暴露的左股动脉插入胸主动脉。为了测定右心房、肺动脉压和血液温度和心输出量，将7-French、pentalumen、热稀释尖端的导管从外科手术暴露的左股静脉插入，血流导向进入肺动脉。为了诱导VF，将5-French起搏导管(EP Technologies，Inc.，MountainView，CA)从外科手术暴露的右头静脉插入右心室。穿过外科手术暴露的左头静脉，借助于荧光检查将7-French血管造影导管(5470，USCICR.Bard，Murray Hill NJ)从上腔静脉植入右心房和冠状窦。然后，从侧面弯曲这些导管，从距离5cm的下方插入左冠状动脉，用于抽样冠状静脉血。连续记录心电图(EKG)导联II。
实验步骤总共研究15只动物。、VF前十五分钟，用密封的包迹法随机分配动物。用传导至右心室心内膜的1至2mA AC来诱导心脏停搏。在VF开始后停止机械性换气。在未处理的VF 7分钟间期结束时，用气动活塞驱动的胸部压迫机(Thumper，Model 1000，MichiganInstruments，GrandRapids，MI)开始心前区压迫(PC)。与PC开始一致，动物用15mL mg kg-1的潮气量和1.0.的FiO2机械性换气。PC被设计用于提供每分钟100次压迫，同步提供压迫/换气比率为5∶1，压迫-松弛间隔相等，即50％工作期。调节压迫力来减低之前的-其后的胸廓直径25％。在PC 5分钟后，用传导至右infraclavicular区域和心尖之间的150J双相波形电击试验心脏除颤。如果具有平均主动脉压超过60mmHg的有机体心节律持续5分钟或更长时间，则该动物被认为已成功地复苏。在恢复自然循环(ROSC)10分钟后，开始三种介入中的一种。左西孟旦和多巴酚丁胺的给药剂量与早期试验(23-25)的一致，之后，在生理条件下正常麻醉的猪中，证实这些剂量不会改变平均动脉压。在10分钟内，将稀释于生理盐水溶液中的左西孟旦以20μgkg-1的负荷剂量输注给药，然后输注也在生理盐水溶液中的药物0.4μgkg-1，总持续时间为230分钟。将稀释于生理盐水溶液的多巴酚丁胺以5μgkg-1分钟-1的量输注入右心房中，总间期为240分钟。ROSC之后，在10分钟内输注当量体积的生理盐水溶液，而不包含药物，然后在230分钟内连续输注相当于左西孟旦和多巴酚丁胺的体积。在复苏后，用100％氧机械换气，连续测定血液动力学，总时间为4小时。此后，使动物从麻醉中恢复，在4小时后，除去所有的导管，包括气管内导管。在72小时观察间期结束时，将动物处以安乐死，并进行常规尸体解剖。在尸体解剖中，检查器官肉眼可见的异常，包括外伤性的损伤、导管的插入、气道的处理，或心前区压迫。
测定结果实时检测血液动力学数据，包括主动脉压、右心房和平均肺动脉压、冠状的灌注压、end-tidal PCO2和心电图的导联2，用PC-基数据采集系统记录，其由CODAS硬件/软件(DATAQ Inc.，Akron，OH)支持，如前所述(21，22)。
借助于有4道弯曲的经食管超声超声心动描记术传感器进行超声心动图测定。通过discs方法(Acoustic Quantification Technology，Hewlett Packard，Andover，MA)查看从长轴计算的左心室心脏收缩末和心脏舒张末容量。根据这些，计算射血分数和区域分数的改变。将这些测定结果作为心肌收缩功能的quantitator。观察成功复苏后基准、30、60、120180和240分钟的测定结果。
用适于分析猪血的statprofile分析器(ULTRAC，Nova BiomedicalCorporation，Waltham，MA)测定200μL等分血样的动脉血气。按照100(完全地警报(alert)和活性)至0(对呼吸暂停无反应)等级评价神经病学警报(alertness)，如前所述(22)。除了警报(alertness)和活性外，所述评价包括心脏停搏后24小时、48小时和72小时的姿势、水和摄入的食物，和自己护理的体征。
统计分析对于各组之间的测定结果而言，使用ANOVA和Scheffe′s多重比较法。用Fisher′s精确试验分析结果差异。测定结果用平均值±SD表示。p值＜0.05，认为存在显著差异。
结果观察到心率(HR)、平均动脉压(MAP)、右动脉压(RAP)、肺动脉平均压喷射(MPAP)、射血分数(EF)、区域分数改变(FAC)、心输出量(CO)和end-tidalPCO2(PETCO2)与基线值没有显著性差异。基线血气测量结果值也没有显著差异。在7分钟的未处理的VF后、5分钟的心前区压迫和机械换气后，每只动物成功地复苏，上述处理表示总共12分钟的心脏停搏。
在三组中，心率没有差异如所预计的，在复苏后60分钟，观察到左西孟旦组和多巴酚丁胺组间的动脉压没有差异，但盐安慰剂组动脉压明显降低。用左西孟旦处理后4小时间期，观察到平均肺动脉和右心房(灌注)压明显低于平均值。(表5)。
按剂量给药，左西孟旦和多巴酚丁胺都提高了收缩功能。与盐安慰剂相比，两种inotropes都证实了明显更大的心输出量，如在图16中所示。然而，与多巴酚丁胺相比，左西孟旦引起明显更大的EF和FAC，其持续72小时(图17和18)，和数字表示的较小的冠状的动脉静脉氧差异。因此，根据观察到射血分数表明收缩性增加，而氧呼吸(extraction)并没有增加(图20)。观察到的冠状静脉乳酸酯没有差异(图21)。在24小时中，给药左西孟旦组的神经学灵敏性得分明显更好些(表6)。
实施例4心肺复苏期间给药左西孟旦的效果动物准备将称重450-580g的十只雄性Sprague-Dawley大鼠禁食过夜，可自由饮水。通过腹膜内注射戊巴比妥(45mg/kg)麻醉动物。每隔约一小时或按照保持麻醉的需要给药另外剂量10mg kg-1。在诱导的心脏停搏之前30分钟，开始没有给药麻醉药。根据Stark的方法，将封固在具有145°角度尖端的钝针上的14-标准规格插管经口插进气管中(StarkRA，NahrwoldML，Cohen PJ.Blind oral tracheal intubationof rats.J Appl PhysiolResp Environ Exercise Physiol，1981；51(5)1355-1356)。聚乙烯导管(PE50，Becton-Dickinson)从外科手术暴露的右颈动脉插入左心室，用于测定左心室压，包括dP/dt40，包括负dP/dt。将聚乙烯导管(PE 50，bectond-Dickinson)通过左侧外颈静脉和上腔静脉插入右心房。用高灵敏度压力传感器(model 42584-01；Abbott CriticalCare System，North Chicago，IL)测定右心房压力。将热电偶显微探针，10cm长，直径为0.5mm(9030-12-D-34；Columbus Instrument，Columbus，OH)，插入右侧股动脉，并植入下降的胸主动脉。用这些感受器测定血液温度。对于心输出量测量而言，在8至12℃的温度范围下，通过进入左侧颈静脉导管而将0.2ml的等渗盐水注入到右心房中。得到两份热稀释曲线，借助心排血量计算机(CO-100；Institute ofCritical Care Medicine，Palm Springs，CA)记录。将PE50导管从左侧股动脉插入胸主动脉，用于抽样分析血气的动脉血，和用高灵敏度压力传感器(model 42584-01；Abbott Critical Care System)测定主动脉压。连续记录心脏收缩压、心脏舒张压和解释性平均动脉压(interpretedmean arterial pressure)。将另一个PE 50导管通过左侧股静脉插入下腔静脉，用于采血以提供分析静脉血气。在从主动脉和下腔静脉抽出总共0.6ml等分试样的血液后，立即将来自相同群体的供体大鼠的1.2mL bolus的动脉血输入下腔静脉。接着，将4F聚乙烯导管(model C-PMS-401 J；Cook Critical Care，Bloomington，IN)从右外颈静脉插入右心房用于诱导VF。然后将由导管提供的预弯曲的导线通过导管插入右心室，直到观察到心内电记录图。将60HzAC至最大3.5mA传导至右心室心内膜，直到诱导出VF。然后，电流减小至一半，仍旧传导电3分钟以预防自发性心脏除颤。未处理VF六分钟。在VF开始后，停止机械换气。用气动的机械性胸廓压迫机进行心前区压迫。这些步骤以前有更详细的描述(Von PlantaI，同上)，其为本领域普通技术人员所熟知的。(参见，例如Tang W，Weil MH，SunS，NocM，YangL，GazmuriR.Epinephrine increases the severity of postresuscitation myocardialdysfunction.Circulation 1995；923089-3093和SunS，WeilMH，TangW，PovoasH，MasonE.Combined effect of buffer andadrenergic agent on postresuscitation myocardial function.Pharmacology 1999；291(2)773-777)。
与心前区压迫开始一致，使动物机械性换气。用0.65ml/100g体重动物，在100/分钟的频率下，且用1.0.的FiO2来确定Tidal体积。使心前区压迫保持在200/分钟的比率，并同步进行至提供压迫/换气比率为2∶1，与压迫-松弛持续时间相等。在开始调节压迫深度，至固定安全冠状的灌注压(CPP)为23±1mmHg。典型地，这将产生14±3mmHg的end-tidal PCO2(VonPlantaI，上述)。用3次两焦耳的双相的电击来尝试复苏。自然循环(ROSC)的恢复被定义为具有60mmHg的平均主动脉压的室上节律回复最少5分钟。在未处理VF两分钟后，将左西孟旦，由Orion Corp，Espoo，Finland提供，以2.5mg/mL的稀释液注入到右心房，bolus量为20μg/kg。在复苏后，机械换气氧持续4小时。然后，使动物从麻醉中恢复，除去所有的导管，包括气管内导管。连续记录心电图(EKG)导联II。在将动物放回它们的笼后，以4小时间期记录动物的复苏后活力状态，总共48小时。通过腹膜内注射戊巴比妥(150mg/kg)将动物处以安乐死，常规进行尸体解剖以排除CPR介入期间胸廓和胸腔和腹部内脏的损伤。
统计分析对于各组之间的测定结果而言，使用ANOVA和Scheffe′s多重比较法。用ANOVA反复测量进行每组中时间-基测定结果的比较。用Fisher精确试验分析分类变量(Categorical variables)。测定结果用平均值±SD表示。p值＜0.05，认为存在显著性差异。
结果在左西孟旦和安慰剂处理动物中的基准血液动力学和血液分析不会存在明显差异。如较早的报告中证实的，与VF的开始一致，平均主动脉压(MAP)从133±6降低至11±2mmHg，MAP从1±1增加至9±2mmHg。(TangW，WeilMH，SunS，PernatA，MasonE.KATPchannel activation reduces the severity of post-resuscitationmyocardialdys function.Am J Physiol 2000；279H1609-H1615)。除了濒死的喘气诱导的临时增加，在未处理的心脏停搏6分钟期间，CPP保持在1至3mmHg。心前区压迫增加CPP至平均23±1mmHg。在给药左西孟旦之前或之后，观察到后来分配给左西孟旦处理组合安慰剂对照组的动物间CPP没有差异。每个动物为成功去纤颤的。然而，在成功的复苏之前，左西孟旦处理的动物需要明显较短CPR间期(表7)。与5只用安慰剂处理的动物相比，在用左西孟旦处理动物后，成功的心脏除颤需要的电击累计次数明显减少。在左西孟旦处理的动物中复苏后4小时间期，记录到明显更大的心脏指数、dP/dt40和MAP。作为左心室顺应性指示剂的负dP/dt与ETCO2一起增加了(图23)。给药左西孟旦后(表7)，改善左心室功能也反映为左心室舒张压降低(图23)和ST段升高减少。在给药左西孟旦之后，外周性动脉抗性(PAR)明显降低(图24)。在左西孟旦处理的动物中，复苏后存活时间明显增加(表8)。
较小的复苏后ST段升高提供了左西孟旦可最小化成功复苏后缺血性损伤和剩余的局部缺血能力的另外的证据。因为左西孟旦减少了外周阻力，结果是左心室后负荷减少，其也可解释改善了包含心脏指数增加和动脉压增加的心脏收缩功能，即使存在血管扩张剂或外周性动脉抗性的一致降低。当在心脏停搏期间给药左西孟旦时，这些测定结果中每个的总和为改善了结果。
实施例5左西孟旦对β肾上腺素阻滞后的复苏后心肌功能的效果动物准备称重35至40kg的雄性驯养的猪，禁食过夜，可自由饮水。肌肉注射氯胺酮(麻醉药)(20mg/kg)开始麻醉，耳朵静脉注射戊巴比妥钠(30mg/kg)完成麻醉。每隔一个小时注射另外剂量的戊巴比妥钠(8mg/kg)来保持麻醉。将袖口式气管内导管插入导管中。用体积控制的通风装置(Model MA-1，Puritan-Bennett，Carlsbad，CA)对动物机械性换气，所述通风装置具有的潮气量为15mL/kg，高峰流量为40L/分钟，FiO2为0.21。用红外分析仪(Model 01R-7101A，Nihon KohdenCorp，Tokyo，Japan)检测End-tidal PCO2(ETCO2)。调节呼吸频率，保持PETCO2为35至40mmHg之间。
为了测定左心室功能，将具有4道弯曲的多普勒经食管超声传感器的5.5/7.5Hz的双平面(Model 21363A，Hewlett-Packard Co.，MedicalProducts Group，Andover，MA)从门齿插入食管，距离为约35cm。为了测定主动脉压，将流体充满的导管从左股动脉插入胸主动脉。为了测定右心房、肺动脉压和血液温度，将7-French、pentalumen、热稀释尖端的导管从左股静脉插入，血流导向进入肺动脉。将7-French导管从左头静脉插入左冠状动脉用于测定左冠状动脉血气和乳酸酯。为了诱导VF，将5-French起搏导管(EP Technologies，Inc.，MountainView，CA)从右头静脉插入右心室。
实验步骤VF前十五分钟，用密封的包迹法随机分配动物。研究者不清除随机化。用传导至右心室心内膜的1至2mA AC来诱导心脏停搏。在VF开始后停止机械换气。在未处理的VF7分钟间期结束时，用气动活塞驱动的胸部压迫机(Thumper，Model 1000，MichiganInstruments，Grand Rapids，MI)开始心前区压迫。与心前区压迫开始一致，动物用15mL/kg的潮气量和1.0.的FiO2机械性换气。设计心前区压迫来提供100次压迫/分钟，同步提供压迫/换气比率为5∶1，压迫-松弛间隔相等，即50％工作期。调节压迫力来降低之前的-其后的胸廓直径25％。在心前区压迫5分钟后，用传导至右infraclavicular区域和心尖之间的150J双相波形电击试验心脏除颤。如果具有平均主动脉压超过60mmHg的有机体心节律持续5分钟或更长时间，则动物被认为是成功地复苏。所有的动物在电击心脏除颤后恢复了自然循环(ROSC)，然后随机分为三组(1)普萘洛尔(在VF6分钟后，推注0.1mg/kg)；(2)普萘洛尔加左西孟旦(复苏后10分钟，10分钟内给药20μg/kg，然后给药0.4μg/kg/min.，共220分钟)；和(3)等量体积作为安慰剂的盐。
复苏后4小时的间期内获得测定结果。实验步骤概述在图25中。在4小时后，通过静脉注射150mg kg-1的戊巴比妥将动物处以安乐死。进行尸体解剖来证实胸廓和胸腔和腹部内脏的损伤。
测定结果连续测定动态数据，包括主动脉压、右心房(RAP)压和肺动脉压(PAP)和end-tidal PCO2(PETCO2)和心电图，用PC-基数据采集系统记录，其由CODAS/WINDAQ硬件/软件支持，如前所述(14)。按适宜用于提出的研究频率连续记录获得的16道总数。用计数法计算CPP，实时显示血液动力学测定结果和心电图。
超声波心动描记法测定结果为在Hewlett-PackardSonos2500超声波心动描记法系统的辅助下获得，其使用了具有4处弯曲的5.5/7.5Hz双平面多普勒经食管超声心动传感器(Model 21363A，Hewlett-PackardCo.，Medical Products Group，Andover，MA)。获得2或4室视图，作为长轴。通过discs方法(Acoustic Quantification Technology，Hewlett-Packard，Andover，MA)计算左心室心脏收缩后和心脏舒张后体积。根据这些结果，计算射血分数(EF)和分数范围变化(FAC)。将这些测定结果作为心肌收缩功能的quantitator。
用适于猪血的stat profile分析器(ULTRAC，Nova BiomedicalCorporation，Waltham，MA)测定200μL血液等分试样的主动脉、混合静脉和心大静脉血气、血红蛋白和氧合血红蛋白。用乳酸分析器(Model23L，Yellow Springs Instruments，Yellow Springs，OH)测定动脉和心大静脉血乳酸酯。在心脏停搏前10分钟、ROSC后10分钟和其后每小时的间期，总共4小时，获得这些测定结果。在复苏后5分钟测定ST-T段升高值，计算在ROSC后5分钟间期的早期室性搏动(PVB)总次数。分析传导的电击总次数和累积能量。
统计分析所有的数据以平均值±标准偏差(标准差)表示。用ANOVA，包括用于多重比较的scheffe方法来分析各组间血液动力学和新陈代谢测量结果的差异。p值＜0.05，认为存在显著性差异。
结果在三组中，基线血液动力学、血气和乳酸酯的测量结果不会有明显差别。恢复每个动物中的自然循环。在CPR期间和之后，PETCO2、血气分析和动脉血乳酸酯中不存在明显差异。
在早期观察结果中证实，CPR促进复苏期间，给药普萘洛尔可明显减小电击次数和明显减少总能量。证实复苏后早期室性搏动次数减少和ECG肢体导程2中复苏后ST段的升高减少(图26)。
与盐安慰剂相比，给药普萘洛尔后，复苏后射血分数和FAC明显增加。当在早期复苏后间期加入左西孟旦时，与单独使用普萘洛尔相比，可观察到EF和FAC的另外和明显增加，如在图27所示。
我们的实验性研究的结果延伸至之前的报告，其证实普萘洛尔促进了复苏和特定的电击心脏除颤、减少复苏后异位的频率和减轻复苏后缺血性的损伤的严重性。当在早期复苏后间期给药左西孟旦时，心肌收缩功能存在另外的和显著的改善。
权利要求
1.用于恢复心脏停搏的哺乳动物中自然循环的方法，其中所述的方法包括给予所述哺乳动物心肺复苏(CPR)和心脏除颤电击的步骤，所述改善包括给药治疗有效量的左西孟旦化合物或其可药用盐。
2.权利要求1的方法，其中所述的给药步骤为在所述的CPR开始时给药。
3.权利要求1的方法，其中所述左西孟旦化合物的给药量为约0.06至约36μg/kg/min.。
4.用于减少应用于心脏停搏的哺乳动物中心脏除颤电击的频率的方法，所述方法包括步骤在应用所述的心脏除颤电击前，给药所述的哺乳动物左西孟旦化合物或其可药用盐；和应用的所述心脏除颤电击的频率足够恢复有效的心节律，其中所述频率与护理方案认可的标准(recognized standard of care protocol)确定的频率相比，减少了。
5.用于减少应用于心脏停搏的哺乳动物中心脏除颤电击的频率的方法，所述方法包括步骤在应用所述的心脏除颤电击前，给药所述的哺乳动物左西孟旦化合物或其可药用盐；和应用的所述心脏除颤电击的频率足够恢复有效的心节律，其中所述频率与给予没有用所述左西孟旦化合物处理的类似心脏停搏哺乳动物的心脏除颤电击频率相比，减少了。
6.用于减少应用于心脏停搏的哺乳动物中心脏除颤电击的能量的方法，所述方法包括步骤在应用所述的心脏除颤电击前，给药所述的哺乳动物左西孟旦化合物或其可药用盐；和应用至所述哺乳动物的所述心脏除颤电击的能量足够恢复有效的心节律，其中所述能量与护理方案认可的标准确定的能量相比，减少了。
7.用于减少应用于心脏停搏的哺乳动物中心脏除颤电击的能量的方法，所述方法包括步骤在应用本心脏除颤电击前，给药哺乳动物左西孟旦化合物或其可药用盐；和应用至所述哺乳动物的所述心脏除颤电击的能量足够恢复有效的心节律，其中所述能量与应用到没有用所述左西孟旦化合物处理的心脏停搏的类似哺乳动物中的能量相比，减少了。
8.权利要求7的方法，进一步包括在将心脏除颤能量应用于所述哺乳动物之前，给药所述哺乳动物治疗有效量的肾上腺素能受体阻滞剂。
9.治疗处于心脏停搏复苏期间或在复苏之后的需要治疗的哺乳动物中心肌功能障碍的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的左西孟旦化合物或其可药用盐的步骤。
10.权利要求1或4或5或6或7或9方法，其中所述的左西孟旦化合物为左西孟旦。
11.权利要求1或4或5或6或7或9方法，其中所述的左西孟旦化合物为左西孟旦的代谢物。
12.权利要求1或4或5或6或7或9方法，其中所述的给药步骤包括连续输注所述的左西孟旦化合物。
13.权利要求1或4或5或6或7或9方法，其中所述的给药步骤为肠胃外的。
14.权利要求1或4或5或6或7或9方法，其中所述的肠胃外给药为静脉内、气管内、动脉内、透皮或心内给药。
15.权利要求1或4或5或6或7或9的方法，其中所述的左西孟旦化合物的给药量为约0.01到约5.0μg/kg/min.。
16.权利要求1或4或5或6或7或9的方法，其中所述的左西孟旦化合物的给药量为约0.05至约0.4μg/kg/min.。
17.权利要求1或4或5或6或7或9的方法，其中所述的左西孟旦化合物的给药量为约0.1μg/kg/min.。
18.权利要求1或4或5或6或7或9方法，其中所述的哺乳动物为人类。
19.根据权利要求1或5或6或7或9的方法，进一步包括给药所述哺乳动物治疗有效量的肾上腺素能受体阻滞剂的步骤。
20.根据权利要求4的方法，进一步包括给药所述哺乳动物治疗有效量的肾上腺素能受体阻滞剂的步骤。
21.根据权利要求19的方法，其中所述的给药所述肾上腺素能受体阻滞剂的步骤应在给药所述的左西孟旦化合物的所述步骤之前。
22.根据权利要求19的方法，其中所述的肾上腺素能受体阻滞剂为β肾上腺素能受体阻滞剂或α肾上腺素能受体阻滞剂。
23.根据权利要求22的方法，其中所述的β肾上腺素能受体阻滞剂为β-1肾上腺素能受体阻滞剂或β-2肾上腺素能受体阻滞剂。
24.根据权利要求22的方法，其中所述的β肾上腺素能受体阻滞剂为普萘洛尔、美托洛尔、艾司洛尔或阿替洛尔。
25.根据权利要求22的方法，其中所述的α肾上腺素能受体阻滞剂为α-1肾上腺素能受体阻滞剂。
26.根据权利要求22的方法，其中β肾上腺素能受体阻滞剂为卡维地洛。
27.用于治疗需要治疗的哺乳动物中心律失常的方法，其中所述的方法包括给所述的哺乳动物应用一次或多次心脏除颤电击，所述改善包括给药所述的哺乳动物治疗有效量的左西孟旦化合物或其可药用盐。
28.权利要求27的方法，其中所述的给药步骤应在所述应用一次或多次心脏除颤电击之后。
29.用于保护在心脏停搏之后的哺乳动物中器官功能的方法，其中所述的方法包括恢复所述哺乳动物中自然循环的步骤，所述改善包括给药所述哺乳动物治疗有效量的左西孟旦化合物或其可药用盐。
30.权利要求29的方法，其中所述的器官功能为大脑器官功能。
31.权利要求29的方法，其中所述的器官功能为肾器官功能。
32.权利要求29的方法，其中所述的器官功能为肝脏器官功能。
全文摘要
公开了治疗心脏停搏前、期间和之后的哺乳动物的方法。也公开了用于这种治疗的包含左西孟旦的药物组合物。
文档编号A61P9/04GK101031302SQ200580025479
公开日2007年9月5日 申请日期2005年5月27日 优先权日2004年5月28日
发明者M·H·威尔, S·孙, W·唐, L·德尔加多－埃雷拉, R·J·帕利 申请人:艾博特公司