专利名称：：眼用组合物和治疗眼睛的方法
技术领域：
：本发明涉及眼用组合物和用于治疗眼睛的方法。更具体而言，本发明涉及包含可为人或动物眼睛的眼表有效提供所需保护的组分混合物的眼用组合物；还涉及使用眼用组合物例如本发明的眼用组合物治疗人或动物眼睛的方法。
背景技术：
：哺乳类的眼睛，例如人和其他哺乳类(动物)的眼睛，最好被充分润滑，为眼睛提供舒适，同时更有效地提供好的、清晰的视力。通常，这种润滑天然地从泪液膜获得，所述泪液膜形成于眼的外层裸露的眼表之上。该泪液膜为通常由泪腺、睑板腺和其他腺体持续补充的复合流体，其完整时可为眼表提供必需的水合作用和营养物质。除了覆盖精细的眼表并对其进行保护外，泪液膜/空气界面还可作为眼的最初屈光表面。但是，很多情况下，该泪液膜的量并不充足，因此就产生了称为“干眼”的病症。相对较多的组合物已被建议用于治疗和处理干眼综合征。例如，已使用了人工泪液，所述人工泪液为含有模拟天然泪液的功能或具有与天然泪液相似功能的化学组合物的物质。由于这种人工泪液会很快从眼睛损失，因此它们通常需要非常频繁地使用。另外，尽管它们可润湿眼睛，但是其润滑眼睛的价值有所欠缺。含有特定润滑剂的组合物已被建议使用。例如，许多包含羧甲基纤维素(CMC)的组合物已被用于眼睛。正常条件下，人或动物眼睛的眼表由正常渗透强度例如基本等渗的泪液所浸润。若该渗透强度升高，则眼表的细胞会暴露于高渗或高张环境，从而引起不利的细胞体积减少(由经上皮的水丢失所引起)和其他不良变化。补偿机制在很多方面都受到局限，从而导致眼表损害和不适。例如，细胞可能试图通过升高内部电解质浓度来平衡渗透压。但是，电解质水平升高时，细胞代谢就会在多方面发生改变，包括酶活性降低和膜损害。另外，已表明高渗环境对眼表有促炎作用。许多生命形式的细胞都可通过所谓“相容溶质”的自然累积或产生来补偿高渗环境，这些相容溶质如电解质那样起作用来平衡渗透压，但并不像电解质那样干扰细胞代谢。相容溶质或相容溶质药剂通常不带电荷，被容纳于活细胞例如眼部细胞内，其分子量相对较小，并以其他方式与细胞代谢相容。由于在高渗环境下相容溶质为细胞代谢提供了可能性或提高细胞存活，而在其他情况下高渗环境可能具有限制作用，所以还认为该相容溶质是渗透保护剂。例如，存在一类称为适盐生物的生物，该生物栖息于高盐环境例如盐湖、深海盆地以及人造蒸发池中。这些生物可为真核生物或原核生物，具有合成和/或累积多种相容溶质药剂的机制，所述相容溶质药剂包括多元醇、糖和氨基酸及其衍生物例如甘氨酸、甜菜碱、脯氨酸、ectoine等。甘油(丙三醇)为广泛使用的渗透剂，它已被鉴定为许多不同物种的多种细胞的相容溶质。它还被当作湿润剂和眼用润滑剂。在美国，它以最高至1％的浓度局部施用至眼表以缓解刺激作用，并在处方药中以更高浓度使用以增加渗透强度。考虑到其分子较小且为生物来源，那么它应该易于穿过细胞膜，并且最近已在一些细胞类型中鉴定出有助于丙三醇运动的运输通道。尽管丙三醇可用作唯一的相容溶质，但是它的流动性过强，即可非常随意地穿过膜，因此不能在某些系统中提供长效作用。一个实例为人的泪液膜，其中丙三醇的天然水平较低。施用局部制剂时，可能会极为快速地发生向细胞内的迁移。但是，随着泪液中丙三醇的浓度下降，它可能随时间从细胞迁移至泪液膜，由此局限了疗效的持续时间。在多种组织中具有渗透保护性的另一大类化合物是某些氨基酸。具体而言，已表明在对渗透性压迫的应答中肾脏细胞可主动摄入甜菜碱(三甲基甘氨酸)，在高渗环境下眼部细胞可累积牛磺酸。仍然需要提供眼用组合物例如人工泪液、滴眼剂等，所述眼用组合物与人或动物眼睛的眼表相容，并且更有利的是，可有效使该眼表更好地耐受高渗环境。低渗组合物已作为一种对抗高渗环境的影响的方法用于眼睛。这些组合物可有效地以水分浸湿眼表，而水在作为低渗人工泪液供给时可快速进入细胞。但是，由于水进出细胞的流动性较快，低渗组合物的任何疗效的留存时间都极其短暂。另外，已证实使细胞从高渗环境转变至等渗或低渗环境下调了细胞的运输机制，以累积相容溶质。因此，滴注低渗人工泪液之后不久会再次出现高渗，而使用低渗人工泪液会削弱细胞对抗这种高渗的能力。药剂例如羧甲基纤维素钠(CMC)和透明质酸钠(SH)可用于治疗干眼综合征或干眼病的征候和症状，这一临床观察已非常好地得到证实。还发现这两种聚阴离子药剂可特别用于出现诱导性角膜损害(CMC和LASIK手术操作)或变应性角膜损伤(变应反应中的SH和角膜罩溃疡(shieldulcer))的疾病。另外，推定正常的人或动物眼睛的泪液膜可具有升高(可检测)水平的主要碱性蛋白(MBP)，而之前认为该蛋白质仅在嗜酸性粒细胞参与的变应反应(晚期变应反应)病症中表达。现在认为MBP可由肥大细胞(MC)以及嗜酸性粒细胞生产，已知这两种细胞通常位于眼表组织内，并认为其在抗原刺激、机械创伤和其他情况下脱颗粒，释放MBP和其他阳离子化合物。另一组对眼表起作用的阳离子蛋白质为一种或多种防卫素，该防卫素通常为机体抗微生物防卫系统的一部分。已发现干眼患者的泪液膜中防卫素水平升高，它直接或通过与其他物质的相互作用对眼表健康有不良影响。已有旨在减少MC脱颗粒的可能性的公认治疗方法，其中大部分治疗方法用在眼表，并同时治疗季节性或常年性变应性结膜炎。但是，一旦发生脱颗粒，所被认可的治疗方法就不能吸附、清除或灭活所释放的包括MBP在内的阳离子介质。盐水冲洗能稀释这些物质，但是在多数情况下不可行。而且，最近的数据表明甚至是在非变应眼的眼表都有可检测到的MBP，这意味着在任何指定时间，MBP过多以及可能的较低程度的眼表损害都会出现在个体中。提供如下的眼用组合物是有利的，所述眼用组合物可有效减轻或减少阳离子例如聚阳离子物质对人或动物眼睛的眼表的不良影响。
发明内容已发现用于治疗眼睛的新型眼用组合物和治疗眼睛的方法。本发明组合物可颇为有效地治疗眼睛，例如患有或易患疾病/病症的眼睛，所述疾病/病症例如但不限于干眼综合征、低湿度环境和应激/创伤，例如是由手术操作等所引起的等等。具体而言，不论是何原因，这些组合物可用于减轻高渗泪液膜的损害作用。本发明组合物相对简单，可容易地且高性价比地制备，并可非常方便地给药例如局部给药至眼睛的眼表。在本发明主要的一方面，所提供的眼用组合物包含载体组分(有利地为水性载体组分)和有效量的张力组分，所述张力组分包含选自相容溶质组分例如一种或多种某些相容溶质药剂及其混合物的物质。在一个非常有益的实施方案中，张力组分包含选自赤藓醇组分及其混合物的物质。在另一实施方案中，张力组分包含选自至少两种不同的相容溶质药剂的结合的物质。在本发明的另一主要方面，所提供的眼用组合物包含载体(例如水性载体)组分和有效量的选自肌醇组分、木糖醇组分及其混合物的物质。该组合物的重量摩尔渗透压浓度通常高于或大于等渗浓度，例如在范围为至少310至约600或约1000mOsmol/kg之间。在本发明的又一主要方面，提供了眼用组合物，所述眼用组合物包含载体(例如水性载体)组分和有效量的张力组分，所述张力组分包含选自肉碱组分及其混合物的物质。在特别有益的一个实施方案中，所述组合物具有非等渗的重量摩尔渗透压浓度。在本发明的另一方面，提供了眼用组合物，所述眼用组合物包含载体(例如水性载体)组分和有效量的张力组分，所述张力组分包含选自相容溶质药剂的混合物或组合物，例如选自一种或多种多元醇组分和/或一种或多种氨基酸组分的混合物的物质。在本发明上述的每一方面，有利地，本发明组合物具有化学组成，这样，将组合物给予眼睛时，相对于不含有机相容溶质药剂物质或其混合物的相同组合物，包含在张力组分中的有机相容溶质物质或其混合物可有效使得眼睛的眼表更好地耐受眼表高渗环境。本发明的再一主要方面提供了包含载体组分、张力组分和聚阴离子组分的眼用组合物。所述张力组分以为所述组合物有效提供所需重量摩尔渗透压浓度的量存在，并包含相容溶质组分。将组合物给予至人或动物的眼睛时，相对于不含聚阴离子组分的相同组合物，所述聚阴离子组分以减弱阳离子(例如聚阳离子)物质对所述人或动物眼睛的眼表的至少一种不良影响的量存在。所述阳离子物质可为任何来源，例如可为内源物、环境污染物或为将某种药剂例如防腐溶液或接触镜护理产品施用至眼睛而产生的不良物质。在一个非常有益的实施方案中，透明质酸并非唯一聚阴离子组分。其他聚阴离子组分更适合用于本发明组合物中，例如比透明质酸或其盐更适于局部给药至人或动物眼睛的眼表。在本发明的另一实施方案中，所述组合物具有范围在约300至约600或约1000mOsmol/kg的重量摩尔渗透压浓度。本发明的又一主要方面提供了眼用组合物，所述眼用组合物包含载体组分和选自聚阴离子肽、聚阴离子肽类似物、聚阴离子肽类似物的一部分、糖(包括但不限于葡萄糖等糖及其混合物)的羧甲基取代聚合物的聚阴离子组分。将组合物给予至人或动物眼睛时，相对于不含聚阴离子组分的相同组合物，该聚阴离子组分以有效减弱阳离子(例如聚阳离子)类和/或物质对眼睛的眼表的至少一种不良影响的量存在。还提供了治疗人或动物的眼睛的方法。该方法包括将组合物例如本发明的组合物给予至人或动物的眼睛，以为眼睛提供至少一种益处。本文所描述的任一特征和全部特征以及这些特征的组合包含于本发明的范围内，前提是任何该组合的特征相互并不矛盾。本发明的这些方面和其他方面显而易见于下文详述的说明书、附图、实施例和权利要求中。图1为关于某些眼用组合物的磷酸化c-junN-端激酶(p-JNK1和p-JNK2)的强度的图示。图2为关于某些其他眼用组合物的p-JNK1和p-JNK2的强度的图示。图3为使用Beadlyte法获得的某些眼用组合物磷酸化总JNK比率的图示。图4为使用Beadlyte法获得的某些眼用组合物的磷酸化总p38MAP激酶的图示。图5为使用Beadlyte法获得的某些眼用组合物的磷酸化总ERKMAP激酶的图示。图6为对多种眼用组合物的跨上皮电阻(TEER)的浓度依赖影响总结的图示。图7为对包括包含相容溶质药剂组合的组合物在内的多种眼用组合物的TEER的影响的图示。图8为对包括包含相容溶质药剂组合的组合物在内的多种其他眼用组合物的TEER的影响的图示。具体实施例方式本发明涉及用于治疗人或动物眼睛的眼用组合物。如上所述，本发明的一方面提供了如下的组合物，所述组合物包含载体组分和张力组分，所述载体组分为例如以水为基础的或水性载体组分，所述张力组分包含选自至少一种相容溶质组分例如有机相容溶质组分的物质。该组合物有利地包含有效量的所述物质，因此，将组合物给予眼睛时，相对于不含所述物质的相同组合物，所述物质可有效使得眼睛的眼表更好地耐受眼表高渗环境。尽管该组合物可具有任何合适的张力或重量摩尔渗透压浓度，例如低渗重量摩尔渗透压浓度、基本等渗的重量摩尔渗透压浓度或高渗重量摩尔渗透压浓度，但是非常有益的组合物具有除等渗重量摩尔渗透压浓度之外的重量摩尔渗透压浓度，例如高于等渗重量摩尔渗透压浓度的重量摩尔渗透压浓度。在一个实施方案中，本发明组合物具有范围在至少约300或约310至约600或约1000mOsmol/kg的重量摩尔渗透压浓度。多元醇例如赤藓醇组分、木糖醇组分、肌醇组分等及其混合物为有效的张力剂/渗透剂，可单独或与丙三醇和/或其他相容溶质药剂一起包含于本发明组合物中。无意于使本发明局限于任何具体的操作理论的前提下，我们认为由于这些多元醇组分相对于丙三醇其大小有所增加，在将其局部施用至眼睛时，这些多元醇组分在细胞中的累积较丙三醇要慢，但是相对于丙三醇，可在较长一段时间里停留在细胞内。在一个非常有益的实施方案中，两种或多种不同相容溶质组分的混合物可有利地一起使用，所述两种或多种不同相容溶质组分例如丙三醇和/或一种或多种多元醇组分和/或一种或多种其他相容溶质组分，所述其他相容溶质例如一种或多种不带电荷的或两性离子氨基酸组分等，从而为眼睛提供通过使用仅含有一种相容溶质组分的组合物所不能获得的一种或多种益处。如本文所使用的，关于给定化合物，本文所使用的术语“组分”指所述化合物本身、所述化合物的同分异构体和立体异构体(如若存在的情况下)、所述化合物合适的盐、所述化合物的衍生物等及其混合物。当本文所使用的术语“衍生物”与给定化合物相关时，它指代具有与给定化合物足够相似的化学组成或结构的化合物，由此以与本发明组合物和/或方法中的给定化合物基本相似至基本相同的方式起作用。在制备本发明组合物中应考虑舒适度和耐受度。本发明组合物中所使用的有机相容溶质组分的量可为患者的眼睛有效提供至少一种益处，同时不会过度不利地影响患者，例如不会过度引起不适、反射性流泪等不良影响。本领域的配方设计技术人员能制备浓稠流体和凝胶，与稀薄流体相比，它们能在眼表停留更长时间，但通常会引起暂时视力模糊而需要在两者之间权衡。但是，浓稠流体和凝胶具有低频给药以送递一定量的物质的优点。由于细胞摄入所需要的时间较长，单独使用木糖醇或赤藓醇需要更长的接触时间，以使得其作为例如相容溶质组分更为有效地发挥功能。但是，一旦到达原位，例如在眼表细胞内，平衡高渗环境的有益作用有利地长于等量的丙三醇，丙三醇则可快速进出细胞。可获得这种持续时间较长的益处和低频给药方式，并且不会引起视力模糊。在一个实施方案中，本发明组合物包含相容溶质药剂的组合物或混合物，并且每种药剂有利地具有不同化学类型和/或具有不同分子大小和/或流动性。少数流动性药剂可提供快速而短暂的持续效能，如防止受到高渗损伤，而大部分流动性较差的药剂可提供延缓但持续时间更长的保护效能。木糖醇、赤藓醇和丙三醇全部具有较高羟基基团浓度每个碳原子有一个。羟基基团使得可发生较高的水结合，并提高化合物的溶解度。在用于治疗干眼综合征的组合物中，该较高的羟基基团浓度可通过防止水分从组织丢失提高组合物的性能。在多元醇中，5-碳木糖醇、4-碳赤藓醇和3-碳丙三醇优选用于眼用用途。2-碳形式(乙二醇)为众所周知的毒素，因而不适合。6-碳形式(甘露醇、山梨糖醇和相关脱氧化合物)可与较小的分子联合使用。在一个实施方案中，如若合适，3至6碳多元醇的组合物以及1和2碳脱氧衍生物包括但不限于同分异构体、立体异构体等可用于本发明。不带电荷的或两性离子氨基酸可用作本发明的有机相容溶质组分。肉碱组分例如肉碱自身、其同分异构体/立体异构体、其盐、其衍生物等及其混合物是用于本发明眼用组合物的非常有用的相容溶质组分。已确定肉碱是脂肪酸代谢的多个环节所必须的，因此它在肝脏和肌细胞的代谢中起着重要作用。肉碱可作为包括眼部细胞在内的多类细胞的能量来源。肉碱组分在多种作用中有着独特的性质，例如在脂肪酸代谢中作为渗透保护剂、在促进伤口愈合中作为抗氧化剂以及在神经保护中作为蛋白质分子伴侣。通过使用具有不同大小、流动性和作用机制的这类药剂或物质，有机相容溶质组分可有利地提供于本发明组合物。预计小分子的流动性药剂例如较小的多元醇可提供快速而时间短暂的渗透保护。几种氨基酸和相关化合物可用作长效胞内相容溶质和蛋白稳定剂。在本发明中，肉碱组分可单独或与一种或多种其他氨基有机相容溶质组分和/或多元醇(例如本文所述多元醇)联合使用。基于胺的有机相容溶质组分和/或可使用的组分包括但不限于甜菜碱、牛磺酸、肉碱、肌氨酸、脯氨酸、广义的三甲胺、其他两性离子氨基酸等及其混合物。可与肉碱和/或一种其他基于胺的有机相容溶质组分联合使用的多元醇包括但不限于丙三醇、丙二醇、赤藓醇、木糖醇、肌醇、甘露醇、山梨糖醇等及其混合物。包含在本发明组合物中的相容溶质组分的量可为任何合适的量。但是，所述量有利地可为眼睛有效提供益处，所述益处由将含有相容溶质组分的组合物给予眼睛所引起。由于过量的相容溶质组分可能会引起患者不适和/或伤害所治疗的眼睛，所以应该避免过量。相容溶质组分有利地以为组合物有效提供所需重量摩尔渗透压浓度的量存在。所使用的相容溶质组分的具体量在较大范围内变化，这取决于例如总的化学组成和组合物的期望用途、组合物的所需重量摩尔渗透压浓度、所使用的具体相容溶质或该溶质的组合物等因素。在一个实施方案中，包含在本发明组合物中的相容溶质组分的总量范围介于约0.01％(w/v)或约0.05％(w/v)至约1％(w/v)或约2％(w/v)或约3％(w/v)或更多。角膜表层细胞通过调节盐和水运输对渗透力产生应答，以努力维持恒定细胞体积。在长期的高渗环境下，例如存在于干眼疾病中的长期高渗环境下，摄入包括多种氨基酸和多元醇在内的相容溶质的运输机制得以上调。在本发明的一个实施方案中，可将含有相容溶质组分的眼用组合物例如人工泪液配制为具有高于或超过等渗的张力，张力范围有利地为约300或约310至约600或约1000mOsmol/kg。无意于使本发明局限于任何具体的操作理论的前提下认为在这种环境中，在细胞中累积相容溶质的即时机制和长期机制均得以刺激，这使得与等渗或低渗环境中的细胞活性相比摄入和保留作用得以增强。一旦细胞累积了相容溶质组分，那么它就增强了对正在经受的高渗损害的防护，所述高渗损害由例如干眼综合征和/或一种或多种其他病症/疾病所引起。所述保护增强的结果包括改善了细胞代谢以及施用本发明的眼用组合物后细胞存活数小时或数天。在正常泪系统中，泪液产生、泪液引流和泪液蒸发得以平衡，目的是提供潮湿润滑的眼表。正常个体中，泪液重量摩尔渗透压浓度的常规数值范围在290至310mOsmol/kg，并且它们在全天中或对发生变化的环境条件产生应答时发生变化。正常个体中，眼表至泪腺的神经反馈可控制泪液产生，以此维持稳定的眼表流体。已有人提出泪液膜张力为该调控反馈的主要刺激之一。干眼疾病中，生产器官(各种腺体)、引流系统、神经信号机制或眼表自身的功能紊乱会引起泪液膜不足、眼表损害以及主观不适。干眼病细胞水平的特征通常是胞外(泪液膜)长期的高渗环境。对干眼患者的泪液膜的张力的已公开报道给出了300至500mOsmol/kg的范围，大部分数值介于320至400mOsmol/kg之间。在这些环境下，细胞可能会失水和/或获得盐分，并且细胞的体积会发生改变。已表明高渗会改变细胞代谢过程，减弱酶加工的作用，并会引起细胞凋亡和细胞死亡。作为针对高渗压迫的防御措施，已证明角膜细胞将上调非离子性溶质例如氨基酸和多元醇的运输机制，并将这些溶质累积于细胞内，以在不改变电解质平衡的前提下维持细胞体积。在这些环境下，与体积和电解质变化所受影响相比，细胞代谢受到的影响更小，这类化合物指相容溶质。相容溶质包括但不限于氨基酸——甜菜碱(三甲基甘氨酸)、牛磺酸、甘氨酸和脯氨酸以及多元醇——丙三醇、赤藓醇、木糖醇、山梨糖醇和甘露醇。由于在高渗环境下相容溶质为细胞代谢提供了可能或可提高细胞存活，而在其他情况下高渗环境可能具有限制作用，所以还认为该相容溶质是渗透保护剂。通过在细胞内进行生物合成，细胞可累积某些相容溶质，而通过提高从胞外流体(在此情况下为泪液流体)的跨膜运输，细胞可累积另一些相容溶质。两种情况下，特定合成蛋白质或运输蛋白参与到该过程中。实验证据表明，在高渗环境下这些蛋白质被激活，并且产生这些蛋白的转录和翻译事件由高渗环境上调。相反，实验证据表明，角膜细胞和其他细胞暴露于低渗环境中时或从高渗环境移至等渗环境时，它们会排出相容溶质。干眼病中，角膜表层细胞暴露于高渗环境中，并受到刺激累积可得的渗透保护物质。将等渗或低渗人工泪液加至眼表可缓解症状，这是由于润滑作用增强，但是有可能使这些细胞累积渗透保护剂的机制下调。这可使得在滴用之后数分钟至数小时内更容易受到渗透损伤，原因在于泪液膜重新呈现其高渗干眼状态。现行FDA指南规定，“眼用溶液应该具有介于0.8％至1.0％氯化钠之间的渗透当量，以符合“等渗溶液”的标记要求”。这相当于274至342mOsmol/kg的范围。另外，FDA指南指出“2％至5％氯化钠眼用制剂是高渗的，在其标记为“高渗溶液”时是满足要求的OTC产品”。该范围相当于684至1711mOsmal/kg。就本发明的目的而言，超渗(“supra-tonic”)溶液被定义为具有介于这两个范围之间的重量摩尔渗透压浓度，或约300或310至约600或约800或约1000mOsmol/kg，相当于约0.9％至约1.8％氯化钠(1.8％为局部眼用溶液的最大FDA指导值，并不被标记为高渗)。通过配制与干眼眼表已有的高渗状态更相容的、超渗水平的人工泪液，本发明对这些概念进行了考虑。除了将本发明组合物配制在超渗范围(约300或约310至约600或约1000mOsmol/kg总张力)内外，本发明组合物还包含本文所述一种或多种有机相容溶质药剂。本发明组合物中组合了超张力物质以及包含一种或多种相容溶质均起着刺激或维持这些保护物质摄入至角膜表层细胞内的作用，还起着提供这些材料或物质的充分供给作用。除超渗介质中足量的相容溶质外，本发明化合物还包含合适的润药和增黏剂，它们可提供舒适和润滑作用，还有利地将所述有机相容溶质组合物有效滞留在眼表达足够长的时间，以提高角膜表层细胞的摄入。应该注意的是，FDA指南清楚地指出制剂的最终张力可由非离子类以及离子类确定。因此，配方中可含有显著量的丙三醇和其他相容溶质，而不含大量或任何离子型张力剂例如钠盐。在一个实施方案中，本发明组分基本不含离子型张力剂。有利地，本发明组合物包含不同有机相容溶质药剂的组合，使用时，所述有机相容溶质药剂可在暴露于所述滴剂期间例如给药后约5至约30分钟有效地由角膜细胞摄入，时间长短取决于黏度，同时可在各次滴剂施用的数小时期间使其停留在细胞内。由于本发明组合物增强了对渗透损伤的保护，因此每种剂量或者施用所引起的临床益处的持续时间增加。常规使用本发明组合物，可增进眼表健康，同时使细胞受到代谢攻击更少，细胞存活提高。本发明的另一方面提供了包含载体组分和聚阴离子组分的组合物。尽管在某些实施方案中不是必需的，但是含有聚阴离子组分的组合物有利地包含本文所述的有机相容溶质组分。在一个实施方案中，提供了包含载体组分和聚阴离子组分的组合物，所述聚阴离子组分的量可有效治疗阳离子类数目增加的情况下的眼睛的眼表，所述情况例如但不限于眼表增加的主要碱性蛋白(MBP)和/或减少的聚阴离子类。在一个实施方案中，本发明眼用组合物包含如下量的聚阴离子组分，将组合物给予人或动物的眼睛时，相对于不合聚阴离子组分的相同组合物，所述聚阴离子组分以有效减少眼表上的阳离子例如聚阳离子物质的至少一种不良作用的量存在。在一个有益的实施方案中，含有聚阴离子组分的组合物(例如含有或不含相容溶质组分)可在手术操作之前、期间和/或之后有效使用，所述手术操作包括但不限于将眼睛暴露于激光能量，例如在对LASIK术后感染、干燥和其他眼表并发症的治疗中。LASIK术后表面损伤的病因学是多因素的，包括但不限于手术引起的神经营养性感觉减退和角膜炎、吸引环的力对角膜缘细胞的损害、由于角膜局部解剖改变所引起的眨眼中眼睑对合的改变、局部药剂和防腐剂等对眼表的化学损害等等。将本发明的含有聚阴离子组分的组合物给药至眼表和泪液膜可有效治疗一种或多种或甚至全部上述LASIK术后眼表损伤病因。在一个特别有益的实施方案中，本发明组合物含有模拟MBP前片段(pro-piece)的诸如抗原性和/或细胞毒性活性等活性的聚阴离子组分，已知所述MBP由89个残基的多肽组成。有用的药剂可包括该序列或部分该序列的一种或多种多肽类似物。本文所使用的术语“模拟”意味着聚阴离子组分如多肽类似物的活性为MBP前片段相应活性的约5％或约10％或约15％或约20％。MBP前片段具有下列SEQIDNO1所示的氨基酸序列lhlrsetstfetplgaktlpedeetpeqemeetpcreleeeeewgsgsedaskkdgavesisvpdmvdknltcpeeedtvkvvgipgcq。主要碱性蛋白前片段序列或主要碱性蛋白前片段部分序列的多肽类似物意味着这么一种肽所述肽的氨基酸序列与SEQIDNO1或其部分中所包含的同源连续氨基酸序列具有至少约75％或约80％或约85％或约90％或约95％或约99％或更多同源性。糖的羧甲基取代聚合物例如但不限于葡萄糖等糖可用作本发明的聚阴离子组分。另外，其他有用聚阴离子组分包括但不限于修饰的碳水化合物、其他例如但不限于已供制药使用的聚阴离子聚合物及其混合物。可使用一种或多种上述多肽类似物和一种或多种上述其他聚阴离子组分的混合物。本发明组合物有利地为可眼用的，它包含可眼用载体组分、相容溶质组分和/或聚阴离子组分。组合物、载体组分或其他组分或物质与眼组织相容时则是“可眼用的”，即，使其与眼组织相接触时不会引起显著或过度有害作用。优选地，可眼用组分或物质还与本发明组合物的其他组分相容。本文所使用的术语“聚阴离子组分”指的一种化合个体，例如离子性带电荷类例如离子带电聚合的物质，带有超过一个独立阴离子电荷，即带有多个独立阴离子电荷。优选地，聚阴离子组分选自带有多个阴离子电荷的聚合的物质及其混合物。聚阴离子组分具有基本恒定或均一的分子量，或者可由两种或多种具有不同分子量的聚阴离子组分部分组成。2001年12月14日提交的系列号为10/017,817的美国专利申请公开了具有聚阴离子组分的眼用组合物，所述聚阴离子组分包含具有不同分子量的两个或多个部分，其公开内容通过援引全文纳入本文。优选地，将组合物给予眼睛时，相对于不含聚阴离子组分的基本相同的组合物，该组合物粘附至眼睛的能力增强。论及上述粘附至眼睛的能力增强这一特征，相对于不含聚阴离子组分的基本相同的组合物，本发明组合物优选在需要再次给药前的较长一段时间有效提供有效润滑作用。可根据本发明使用任何合适的聚阴离子组分，前提是该聚阴离子组分可起到本文所述的作用，并且对作为整体的组合物或施用了该组合物的眼睛基本没有严重有害作用。该聚阴离子组分优选在所采用的浓度下为可眼用的。聚阴离子组分优选带三(3)个或多个阴离子(或负)电荷。在聚阴离子组分为聚合物质的情况下，优选所述聚合物质的多个重复单位带有独立阴离子电荷。尤其有用的阴离子组分为那些水溶性阴离子组分，例如在环境温度(室温)下以用于本发明组合物的浓度溶于水的阴离子组分。用于本发明组合物的合适的聚阴离子组分的实例包括但不限于阴离子型纤维素衍生物、阴离子型含丙烯酸的聚合物、阴离子型含甲基丙烯酸的聚合物、阴离子型含氨基酸的聚合物及其混合物。阴离子型纤维素衍生物可用于本发明。一类特别有用的聚阴离子组分为一种或多种带有多个阴离子电荷的聚合物质。实例包括但不限于金属羧甲基纤维素金属羧甲基羟乙基纤维素金属羧甲基淀粉金属羧甲基羟乙基淀粉金属羧甲基丙基瓜耳胶水解聚丙烯酰胺和聚丙烯腈肝素糖胺聚糖(Gucoaminoglycan)透明质酸硫酸软骨素硫酸皮肤素肽类和多肽类藻酸藻酸金属盐；一种或多种下述物质的均聚物和共聚物丙烯酸和甲基丙烯酸丙烯酸金属盐和甲基丙烯酸金属盐乙烯基磺酸乙烯基磺酸金属盐氨基酸，如天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸的金属盐对苯乙烯磺酸对苯乙烯磺酸金属盐2-甲丙烯酰基乙氧基磺酸2-甲丙烯酰基乙氧基磺酸金属盐3-甲丙烯酰基氧化-2-羟丙基磺酸3-甲丙烯酰基氧化-2-羟丙基磺酸金属盐2-丙烯酰氨基-2-甲基丙磺酸盐2-丙烯酰氨基-2-甲基丙磺酸金属盐烯丙基磺酸烯丙基磺酸金属盐等。使用选自如下物质的聚阴离子组分可获得良好的结果，所述物质为羧甲基纤维素及其混合物，例如碱金属和/或碱土金属羧甲基纤维素。尽管也可使用其他形式例如软膏剂、凝胶等，但是本发明组合物优选为溶液。载体组分是可眼用的，它包含一种或多种组分，所述组分可有效提供所述可眼用性，和/或可以其他方式对组合物和/或给予组合物的眼和/或其眼接受治疗的患者有益。有利地，该载体组分以水为基础，例如含有大量(以重量计至少约50％)的水。其他可包含在载体组分中的组分包括但不限于缓冲组分、张力组分、防腐剂组分、pH调节剂、常见于人工泪液的组分等及其混合物。本发明组合物的粘度优选高于水的粘度。在一个实施方案中，本发明组合物的粘度至少约10cps(厘泊)，更优选范围为约10cps至约500cps或约1000cps。有利地，本发明组合物的粘度范围为约15cps或约30cps或约70至约150cps或约200cps或约300cps或约500cps。本发明的粘度可以任何合适的方式例如常规手段进行测量。常规Brookfield粘度计可测量这些粘度。在一个非常有益的实施方案中，聚阴离子组分以范围为组合物的约0.1％至约5％、优选约0.2％至约2.5％、更优选约0.2％至约1.8％，再更优选约0.4％至约1.3％(w/v)的量存在。可包含在载体组分中的其他组分包括但不限于缓冲组分、张力组分、防腐剂组分、pH调节剂、常见于人工泪液的组分例如一种或多种电解质等及其混合物。在一个非常有益的实施方案中，所述载体组分包含至少一种如下物质和水有效量的缓冲组分、有效量的张力组分、有效量的防腐剂组分。这些其他组分优选为可眼用的、选自常规用于眼用组合物例如用于治疗患有干眼综合征的组合物、人工泪液制剂等中的物质。本发明的组合物中这些其他组分可接受的有效浓度对于本领域的技术人员是显而易见的。载体组分优选包含有效量的张力调节组分，以为组合物提供所需张力。载体组分优选包含缓冲组分，所述缓冲组分以将所述组合物的pH有效维持在所需范围内的量存在。可采用的合适的张力调节组分为那些常规用于眼用组合物中的那些张力调节组分，例如一种或多种不同无机盐等。氯化钠、氯化钾、甘露醇、葡萄糖、甘油、丙二醇等及其混合物均为非常有用的张力调节组分。可采用的合适的缓冲组分或缓冲试剂为那些常规用于眼用组合物中的缓冲组分或缓冲试剂。缓冲盐包括碱金属盐、碱土金属盐和/或铵盐以及柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐、乳酸盐等盐及其混合物。还可采用常规有机缓冲剂如Goode’s缓冲剂等。任何合适的防腐剂组分均可包含在本发明组合物中，前提是该组分在聚阴离子组分存在的情况下作为防腐剂是有效的。因此，防腐剂组分基本不受聚阴离子组分存在的影响很重要。当然，所选择防腐剂组分取决于很多因素，例如所存在的具体聚阴离子组分、组合物中存在的其他组分等。有用的防腐剂组分的实例包括但不限于过酸盐，例如过硼酸盐、过碳酸盐等；过氧化物，例如极低浓度如约50至约200ppm(w/v)的过氧化氢等；醇类，例如苯甲醇、氯代丁醇等；山梨酸及其可眼用盐及其混合物。包含在含有该组分的本发明组合物中的防腐剂组分的量在相对较宽的范围内变化，这取决于例如所使用的具体防腐剂组分。该组分的量优选范围为本发明组合物的约0.000001％至约0.05％或更多(w/v)。一类特别有用的防腐剂组分为二氧化氯前体。二氧化氯前体的具体实例包括稳定的二氧化氯(SCD)、亚氯酸金属盐如亚氯酸碱金属盐和亚氯酸碱土金属盐等及其混合物。工业级亚氯酸钠是非常有用的二氧化氯前体。含有二氧化氯的复合物如二氧化氯和碳酸盐的复合物、二氧化氯和碳酸氢盐的复合物及其混合物也可作为二氧化氯前体包含在其中。很多二氧化氯前体例如SCD和二氧化氯复合物的准确化合组成还未被完全认识。某些二氧化氯前体的制备和生产描述于McNicholas美国专利3,278,447，所述专利通过援引全文纳入本文。有用的SCD产物的具体实例包括阿勒根公司出售的商标为Purite7的SCD产物、RioLindaChemicalCompany，Inc.出售的商标为DuraKlor的SCD产物以及InternationalDioxide，Inc.出售的商标为AnthiumDioxide的SCD产物。二氧化氯前体包含在本发明组合物中，以为组合物有效提供防腐作用。该有效的防腐浓度优选范围为本发明组合物的约0.0002或约0.002至约0.02％(w/v)或更高。二氧化氯前体用作防腐剂组分的情况下，组合物优选具有至少约200mOsmol/kg的重量摩尔渗透压浓度，并被缓冲成pH维持在可接受的生理范围例如约6至约8或约10的范围内。本发明组合物优选包含有效量的电解质组分，所述电解质可为例如天然泪液和人工泪液制剂中存在的一种或多种电解质。包含在本发明组合物中的特别有用的这类电解质的实例包括但不限于碱土金属盐例如碱土金属无机盐及其混合物如钙盐、镁盐及其混合物。使用选自氯化钙、氯化镁及其混合物的电解质组分可获得非常好的结果。本发明组合物中这类电解质组分的量或浓度可有很大变化，这取决于很多因素，例如所使用的具体电解质组分、含有所述电解质的具体组合物等因素。在一个有益的实施方案中，将电解质组分的量选择为与天然的人泪液至少部分相似或者甚至基本相似。优选地，所述电解质组分的浓度范围为本发明组合物的约0.01％至约0.5％或约1％。使用常规方法和技术可制备本发明组合物。例如，可通过例如在一个容器中将各组分进行混合来制备本发明组合物。为了进行阐述，在一个实施方案中，例如聚阴离子组分部分与纯水组合，并例如通过混合和/或搅拌使其分散在纯水中。在混合过程中，加入其他组分例如缓冲组分、张力组分、电解质组分、防腐剂组分等。将最终的混合物进行灭菌例如蒸气灭菌，例如在温度为至少约100℃，如在约120℃至约130℃的范围内，时间为至少约15分钟或至少约30分钟，如在约45至约60分钟的范围内蒸汽灭菌。在一个实施方案中，防腐剂组分优选在灭菌后加至所述混合物。优选对最终产物进行过滤，例如通过20微米无菌筒式过滤器如20微米的清洁过滤筒(由Pall出售，商品名为HDCII)进行过滤，以提供澄清均一的溶液，然后将该溶液在无菌条件下装入容器例如低密度聚乙烯凫色容器中。或者，将每种聚阴离子组分部分与纯水混合以获得各单独的聚阴离子组分部分溶液。通过将单独的聚阴离子组分部分溶液混合在一起，可简单高效获得具有所需的受控比率的各单独聚阴离子组分部分的混合物。然后，如上所述将混合得到的溶液与其他组分组合、灭菌和装入容器中。在一个特别有益的实施方案中，聚阴离子组分部分和纯水的溶液可通过如上所述方式获得。然后将该溶液例如按如上所述进行灭菌。将包含在最终的组合物中的其他组分分别溶解至纯水中。该后一种溶液例如通过0.2微米的灭菌滤器如Pall出售的商品名为Suporflow的灭菌滤器过滤至含有聚阴离子组分的溶液中形成最终溶液。最终溶液例如按照上述方式过滤，以提供澄清均一的溶液，然后按上文所述将其在无菌条件下装入容器中。如若需要，本发明组合物可按下述方法有效使用，所述方法包括将有效量的组合物给药至需要润滑的眼睛例如患有干眼综合征或易患干眼综合征的眼睛。如若需要，可重复给药步骤，为该眼睛提供有效的润滑作用。本发明组合物的给药方式取决于组合物的形式。例如，如果组合物为溶液，则可将组合物的滴剂由例如常规眼用滴管给予眼睛。通常，本发明组合物以与施用常规眼用组合物基本相同的方式施用至眼睛的眼表。正如本文其他段落中所描述的那样，本发明组合物的这种给药的确有显著的和意想不到的有益效果。下面的非限制性实施例对本发明的某些方面进行了阐述。实施例实施例1在该实验中，从兔眼分离出角膜上皮细胞，并在使其分化成为包含基底细胞、翼(wing)细胞和扁平细胞的分层“气升式(air-lift)”培养物的环境下培养。随着这些细胞生长和分化，这些培养物会在细胞之间出现紧密连接，这为跨越顶部表面和基底表面之间细胞层的跨上皮电阻(TEER)提供了基础。TEER值是对于细胞生长、分化和健康情况而言的灵敏量度。培养5天(在此期间形成了分层结构)后，将不同的培养孔暴露于高渗流体(400mOsmol/kg)中，6种低浓度(2mM)候选相容溶质之一添加与否均可。然后在暴露22小时之后测量TEER。TEER值表示为等渗(300mosmol/kg)环境下从相似培养物获得的TEER值的百分比。这些测试的结果示于表1。表1.测试结果这些结果表明所有被测试的候选物均具有某种程度的渗透保护能力，相对于高渗对照TEER升高。令人吃惊的是，在测试药剂中，肉碱产生的效果最好。在不希望将本发明局限于任何具体的操作理论的前提下，认为使用肉碱的有益结果可能与肉碱在能量代谢以及其他细胞机制以及其渗透保护效应中的多重作用相关。另外，同样出乎意料，赤藓醇在所测试多元醇中结果最好。木糖醇和肌醇也获得较好的结果。这些结果表明这6种候选组合物中的每一种，优选肉碱、赤藓醇、木糖醇和肌醇，均可用于眼用组合物，例如以缓解人或动物眼睛的眼表的高渗环境。另外，在无意于将本发明限定为任何具体的操作理论的前提下，认为由于这其中的很多化合物所起的不同作用，这其中的2种或多种化合物的组合物例如包含至少一种多元醇和至少一种氨基酸的组合物可能会为使角膜表层免受损伤提供增强的保护作用，所述损伤是例如由于例如出现在干眼病中的干燥和高渗性引起的。实施例2磷酸化JNK(应激相关蛋白激酶的激活形式，SAPK)在对包括高渗性在内的应激的应答而诱发炎症和细胞凋亡中起着关键的作用。年龄为16-59岁的供体的人角膜巩膜组织获自德克萨斯的LionsEyeBank(Houston，TX)。角膜上皮细胞由角膜缘分离块(limbalexplant)长出。简而言之，仔细除去中央角膜、过量结膜和虹膜以及角膜内皮后，将角膜缘切成12个等分(每个约2×2mm大小)碎片。6孔培养板中的每孔中放入两个碎片，以上皮侧朝上放置，并将每一个分离块用一滴胎牛血清(FBS)覆盖过夜。然后用SHEM培养基在37℃下于5％CO2和95％湿度下培养该分离块，所述SHEM培养基为DulbeccomodifiedEagleMedium(DMEM)和HamF-12培养基的1∶1混合物，含有5ng/mLEGF、5μg/mL胰岛素、5μg/mL运铁蛋白、5ng/mL亚硒酸钠、0.5μg/mL氢化可的松、30ng/mL霍乱毒素A、0.5％DMSO、50μg/mL艮他霉素、1.25μg/mL两性霉素B和5％FBS。每2-3天更换培养基。这些培养物的上皮表型通过特征形态学和细胞角蛋白抗体(AE-1/AE-3)的免疫荧光染色证实。细胞培养皿、细胞培养板、离心管和其他塑料制品均购自BectonDickinson(LincolnPark，NJ)。DulbeccomodifiedEagleMedium(DMEM)、HamF-12培养基、两性霉素B和艮他霉素购自Invitrogen-GIBCOBRL(GrandIsland，NY)。胎牛血清(FBS)购自Hyclone(Logan，UT)。将一系列接近汇合的原代上皮培养物(培养12至14天，约4-5×105细胞/孔)用保存缓冲盐水(PBS)洗涤三次，并在处理前将其转移至Earle氏平衡盐溶液(EBSS，300mOsmol/kg)达24小时。将角膜上皮细胞在等体积(2.0mL/孔)EBSS培养基或400mOsmol/kg培养基中培养1小时，所述400mOsmol/kg培养基通过加入53mMNaCl或蔗糖，并且在加入NaCl或蔗糖前60分钟预先加入L-肉碱内盐、盐酸甜菜碱、赤藓醇或木糖醇(全部浓度均为2mM)形成。还制备并测试了不含这些渗透保护剂的样本。将贴壁细胞在含有不含EDTA的蛋白激酶抑制剂混合片剂(cocktailtablet)(RocheAppliedScience，Indianapolis，IN)的BeadlyteBufferB(Beadlyte细胞信号传导缓冲剂试剂盒)中裂解15分钟。室温下以12000×g将细胞提取物离心15分钟，并将上清于-80℃保存，直至其用于蛋白印迹分析。细胞提取物的总蛋白浓度使用MicroBCA蛋白分析试剂盒(Pierce，Rockford，IL)测定。通过采用针对每一磷酸化种类的特异抗体的蛋白质印迹分析，对这其中的每一种组合物的各JNK1和JNK2的强度进行测试。按照如下步骤进行蛋白印迹分析。将蛋白质样本(50μg/泳道)与6×SDS还原性样本缓冲液混合，并在上样前将其煮沸5分钟。通过SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳(4-15％Tris-HCl，梯度凝胶购自BioRad，Hercules，CA)分离蛋白质，并将其电转移至聚偏二氟乙烯(PVDF)膜(Millipore，Bedford，MA)。室温(RT)下用溶于TTBS(50mMTris，pH7.5，0.9％NaCl和0.1％Tween-20)的5％脱脂奶粉封闭1小时，然后室温下与1∶1000稀释度的抗磷酸化-p38MARK兔抗体(CellSignaling，Beverly，MA)、1∶100稀释度的抗磷酸化-JNK兔抗体或1∶500稀释度的抗磷酸化-p44/42ERK单克隆抗体(SantaCruzBiotechnology，SantaCruz，CA)孵育2小时。用TTBS洗涤三次后，室温下将该膜与辣根过氧化物酶缀合的二抗山羊抗兔IgG(1∶2000稀释度，CellSignaling，Beverly，MA)或山羊抗小鼠IgG(1∶5000稀释度，Pierce，Rockford，IL)孵育1小时。将该膜洗涤4次后，用ECL增强化学发光试剂(Amersham，Piscataway，NewJersey)检测信号，并用柯达成像系统2000R(EastmanKodak，NewHaven，CT)获取图像。将该膜在62.5mMTrisHCl(pH6.8，含有2％SDS和100mMα-巯基乙醇)于60℃清洗30分钟，然后用1∶100稀释度的抗JNK兔抗体(SantaCruzBiotechnology)或1∶1000稀释度的抗ERK或p38MAPK兔抗体(CellSignaling)对膜进行再次检测。这三种抗体可检测代表这些MARK整体水平的磷酸化形式和非磷酸化形式。如上所述检测信号并捕获信号。强度得分由所得到条带的成像分析确定。测试结果示于图1和2。现在参照图1，赤藓醇或木糖醇对JNK激活没有影响。但是，参照图2，与仅用400mOsmol/kg培养基相比，L-肉碱和甜菜碱培养物中JNK1和JNK2的水平显著降低。在300mOsmol/kg培养物中也有稍弱的较强影响。实施例3在另一系列实验中使用了Beadlyte细胞信号传导分析。该分析是基于荧光微球的夹心式免疫分析。例如，可将每个样本(10μg/25μL)吸入96孔板的孔中，并与25μL偶联了蛋白特异捕获抗体的稀释好的5×微球过夜孵育。该抗体可特异性捕获蛋白质例如JNK、P38和ERK。可采用过夜孵育，使得捕获微球与细胞裂解物的蛋白质反应。洗涤微球，并将其与目的蛋白质的生物素化特异报告抗体混合，然后与链霉抗生物素蛋白-藻红蛋白混合。然后可由Luminex100TM系统(Luminex，Austin，Texas)对总蛋白质或磷酸化蛋白质的量进行定量。记录每个微球的五十个事件(events)，并将获自Bio-PlexManager软件的输出数据输出至MicrosoftExcel进行进一步分析。该结果可表示为磷酸化蛋白质和总蛋白质的比率。这些测试的结果示于图3、4和5。图3示出磷酸化JNK和总JNK的比率。图4示出磷酸化-p38和总p38的比率。图5示出磷酸化ERK和总ERK的比率。如图3所示，相对于高渗对照，所有的候选物质，即所有赤藓醇、木糖醇、L-肉碱和甜菜碱减少了磷酸化/总JNK的量。参照图4，相对于高渗对照，除甜菜碱外的所有候选物质减少了磷酸化/总p38的量。如图5所示，相对于高渗对照，多元醇候选物质即赤藓醇和木糖醇减少了ERK的量。而氨基酸即甜菜碱和肉碱却没有。实施例4重复实施例1，所不同的是使用不同浓度的每种候选物质，并且在0至24小时的不同时间测量TEER。这些测试的结果示于图6。与实施例1相同，TEER变量表示为相对于等渗对照的TEER百分率。这些结果证实了在L-肉碱、甜菜碱和赤藓醇中观察到了剂量相关反应。就组分相容性对含有甜菜碱和作为防腐剂的稳定化的二氧化氯的组合物进行测试。结果发现在这种组合物中甜菜碱不充分相容。因此，甜菜碱不能与某些防腐剂例如稳定化的二氧化氯一起使用。但是，甜菜碱可有利地用作眼用组合物中的相容溶质，所述眼用组合物在例如单次或单位剂量施用时使用其他的防腐剂系统或不使用防腐剂。实施例5重复实施例4，所不同的是使用包含相容溶质组合的组合物。还测试了仅以丙三醇作为其中的相容溶质的组合物。测试结果示于图7和8。这些结果证明，不同相容溶质的组合可能获得更多益处。实施例6已表明主要碱性蛋白(MBP)的前片段是90个残基的多肽。使用已确立的和熟知的技术，生成该90个残基多肽序列的多肽类似物。通过将下述组分混合在一起制备眼用组合物(1)Purite为阿勒根公司的稳定化的二氧化氯的注册商标。该物质在热力灭菌后加入混合物。实施例7将滴眼剂形式的实施例6的组合物给予至将要进行外科手术的人类患者的眼睛，所述外科手术中该眼睛将暴露于激光能量，具体而言是LASIK外科手术。外科手术后，相对于经历过相同外科手术并给予了不含多肽类似物的相同组合物的患者，患者疼痛减弱和/或不适减轻和/或眼刺激减少和/或更快地从外科手术康复。实施例8将滴眼剂形式的实施例6的组合物给予至正在进行外科手术的人类患者的眼睛，所述外科手术中该眼睛将暴露于激光能量，具体而言是LASIK外科手术。外科手术后，相对于经历过相同外科手术并给予了不含多肽类似物的相同组合物的患者，患者疼痛减弱和/或不适减轻和/或眼刺激减弱和/或更快地从外科手术康复。实施例9将滴眼剂形式的实施例6的组合物在病人经历了外科手术之后几乎立即给予至病人的眼睛，所述外科手术中该眼睛将暴露于激光能量，具体而言是LASIK外科手术。相对于经历过相同外科手术并给予了不含多肽类似物的相同组合物的患者，患者疼痛减弱和/或不适减轻和/或眼刺激减弱和/或更快地从外科手术康复。实施例10本发明的一系列四种眼用制剂通过将不同组分(如下表所示)混合在一起制备得到。(1)Purite为阿勒根公司的稳定化的二氧化氯的注册商标。该物质在热力灭菌后加入混合物。实施例11重复实施例10的步骤，以提供下述组合物。(1)Purite为阿勒根公司的稳定化的二氧化氯的注册商标。该物质在热力灭菌后加入混合物。实施例12重复实施例10的步骤，以提供下述组合物。(1)Purite为阿勒根公司的稳定化的二氧化氯的注册商标。该物质在热力灭菌后加入混合物。实施例13重复实施例10的步骤，以提供下述组合物。(1)Purite为阿勒根公司的稳定化的二氧化氯的注册商标。该物质在热力灭菌后加入混合物。实施例14重复实施例14的步骤，以提供如下组合物。(1)Purite为阿勒根公司的稳定化的二氧化氯的注册商标。该物质在热力灭菌后加入混合物。实施例15重复实施例10的步骤，以提供如下组合物。(1)Purite为阿勒根公司的稳定化的二氧化氯的注册商标。该物质在热力灭菌后加入混合物。(2)已发现甜菜碱与Purite7防腐剂不相容。因此，没有使用防腐剂。这些组合物可单次使用，也可以单位剂量使用。实施例16重复实施例10的步骤，以提供下述组合物。(1)Purite为阿勒根公司的稳定化的二氧化氯的注册商标。该物质在热力灭菌后加入混合物。(3)以重量计10％重均分子量为约700,000的高分子量羧甲基纤维素和以重量计90％重均分子量为约250,00的中分子量羧甲基纤维素的混合物。实施例17滴眼剂形式的实施例10至16中生成的每种组合物以通常以每天一次或更多次给药至患干眼综合征的患者的眼睛。给药可在应对暴露于不利环境条件例如干燥或有风环境、湿度低、计算机使用过度等时进行或者在暴露于所述不利环境条件前进行给药。这种给药与常规人工泪液组合物所采用的给药基本相似。这样给药一周后，发现所有患者能从干眼综合征的影响或症状中得到基本缓解，例如在疼痛减弱和/或眼刺激减弱和/或视力增强和/或眼态改观方面。另外，发现被给予含有羧甲基纤维素(CMC)的组合物的那些患者受益于CMC的阴离子特征以及该组合物相对升高的粘度。这种益处包括但不限于给药后较长一段时间里刺激减弱和/或眼睛润湿增加和/或针对阳离子类对患者眼睛的眼表免受不良影响的保护增强。实施例18将滴眼剂形式的实施例10至16中生成的含有羧甲基纤维素(CMC)的每种组合物给予至将要进行LASIK外科手术的不同人类患者的眼睛。外科手术后，相对于经历过相同外科手术并给予了不含羧甲基纤维素的相同组合物的患者，患者疼痛减弱和/或不适减轻和/或眼刺激减弱和/或更快地从外科手术康复。实施例19若实施例10至16生成的组合物含羧甲基纤维素，则将每一种都给予至进行LASIK外科手术的不同人类患者的眼睛。外科手术后，相对于经历过相同外科手术并给予了不含羧甲基纤维素的相同组合物的患者，每一名患者疼痛减弱和/或不适减轻和/或眼刺激减弱和/或更快地从外科手术康复。实施例20将滴眼剂形式的实施例10至16中生成的含有羧甲基纤维素(CMC)的每种组合物在不同的人类患者进行LASIK外科手术后几乎立即给予至患者的眼睛。相对于经历过相同外科手术并给予了不含羧甲基纤维素的相同组合物的患者，每一名患者疼痛减弱和/或不适减轻和/或眼刺激减弱和/或更快地从外科手术康复。尽管就不同的具体实施例和实施方案对本发明进行了描述，应该理解的是，本发明并不限于此，并且在下述权利要求的范围内本发明可通过各种方式实施。序列表<110>阿勒根公司J.G.维希格P.A.西蒙斯J-E.常-林<120>眼用组合物和治疗眼睛的方法<130>17584PCT(AP)<160>1<170>PatentInversion3.3<210>1<211>89<212>PRT<213>人(Homosapiens)<300><301>Popken-Harris，P.，etal.<302>分化中的嗜酸性粒细胞中嗜酸性颗粒主要碱性蛋白(ProMBP)的前体形成的调节和加工<303>血液<304>92<305>2<306>623-631<307>1998-07-15<400>1LeuHisLeuArgSerGluThrSerThrPheGluThrProLeuGlyAla151015LysThrLeuProGluAspGluGluThrProGluGlnGluMetGluGlu202530ThrProCysArgGluLeuGluGluGluGluGluTrpGlySerGlySer354045GluAspAlaSerLysLysAspGlyAlaValGluSerIleSerValPro505560AspMetValAspLysAsnLeuThrCysProGluGluGluAspThrVal65707580LysValValGlyIleProGlyCysGln8权利要求1.一种眼用组合物，包含水性载体组分；和有效量的张力组分，所述张力组分包含选自赤藓醇组分及其混合物的物质。2.权利要求1的组合物，其中，将所述组合物给予眼睛时，相对于不含所述物质的相同组合物，所述物质可有效使得眼睛的眼表更好地耐受眼表高渗环境。3.权利要求1的组合物，具有范围在约300至约1000mOsmol/kg的重量摩尔渗透压浓度。4.权利要求1的组合物，具有范围在约300至约600mOsmol/kg的重量摩尔渗透压浓度。5.权利要求1的组合物，基本不含无机渗透物。6.权利要求1的组合物，其中所述张力组分包括至少一种其他相容的溶质组分。7.权利要求7的组合物，其中所述至少一种其他相容的溶质组分选自多元醇组分、两性离子氨基酸组分及其混合物。8.权利要求1的组合物，其中所述物质以范围在约0.01％(w/v)至约3％(w/v)的量存在。9.一种治疗人或动物的眼睛的方法，包括将权利要求1的组合物给予人或动物的眼睛，由此为所述眼睛提供至少一种益处。10.一种眼用组合物，包括水性载体组分；和有效量的张力组分，所述张力组分包含选自肌醇组分、木糖醇组分及其混合物的物质，所述组合物的重量摩尔渗透压浓度范围在至少310至约1000mOsmol/kg之间。11.权利要求10的组合物，其中，将所述组合物给予眼睛时，相对于不含所述物质的相同组合物，所述物质可有效使得眼睛的眼表更好地耐受眼表高渗环境。12.权利要求10的组合物，具有范围在至少310至约600mOsmol/kg的重量摩尔渗透压浓度。13.权利要求10的组合物，其中所述物质选自木糖醇组分及其混合物。14.权利要求10的组合物，其中所述物质选自肌醇组分及其混合物。15.权利要求10的组合物，其中所述张力组分包括至少一种其他相容的溶质组分。16.权利要求15的组合物，其中所述至少一种其他相容的溶质组分选自多元醇组分、两性离子氨基酸组分及其混合物。17.权利要求10的组合物，其中所述物质以范围在约0.01％(w/v)至约3％(w/v)的量存在。18.一种治疗人或动物的眼睛的方法，包括将权利要求10的组合物给予人或动物的眼睛，由此为所述眼睛提供至少一种益处。19.一种眼用组合物，包括水性载体组分；和有效量的张力组分，所述张力组分包含选自肉碱组分及其混合物的物质，所述组合物具有非等渗的重量摩尔渗透压浓度。20.权利要求19的组合物，其中，将所述组合物给予眼睛时，相对于不含所述物质的相同组合物，所述物质可有效使得眼睛的眼表更好地耐受眼表高渗环境。21.权利要求19的组合物，具有范围在约300至约1000mOsmol/kg的重量摩尔渗透压浓度。22.权利要求19的组合物，具有范围在约300至约600mOsmol/kg的重量摩尔渗透压浓度。23.权利要求19的组合物，其中所述张力组分包括至少一种其他相容的溶质组分。24.权利要求23的组合物，其中所述至少一种其他相容的溶质组分选自多元醇组分、两性离子氨基酸组分及其混合物。25.权利要求19的组合物，其中所述物质以范围在约0.01％(w/v)至约3％(w/v)的量存在。26.一种治疗人或动物的眼睛的方法，包括将权利要求19的组合物给予人或动物的眼睛，由此为所述眼睛提供至少一种益处。27.一种眼用组合物，包括水性载体组分；和有效量的张力组分，所述张力组分包含一种物质，所述物质选自至少两种不同的相容溶质药剂的组合物。28.权利要求27的组合物，其中，将所述组合物给予眼睛时，相对于不含所述物质的相同组合物，所述物质可有效使得眼睛的眼表更好地耐受眼表高渗环境。29.权利要求27的组合物，具有范围在约300至约600mOsmol/kg的重量摩尔渗透压浓度。30.权利要求27的组合物，基本不含无机渗透物。31.权利要求27的组合物，其中所述张力组分包括至少一种其他相容的溶质组分。32.权利要求27的组合物，其中所述至少两种不同的相容溶质药剂选自多元醇组分、两性离子氨基酸组分及其混合物。33.权利要求27的组合物，其中所述至少两种不同的相容溶质药剂包括具有不同分子量的两种多元醇。34.权利要求27的组合物，其中所述至少两种不同的相容溶质药剂包括丙三醇组分和不同的有机相容溶质组分。35.权利要求27的组合物，其中所述至少两种相容的溶质药剂选自丙三醇组分、赤藓醇组分、木糖醇组分、肌醇组分、甘露醇组分、山梨糖醇组分、牛磺酸组分、甜菜碱组分、肉碱组分及其混合物。36.权利要求27的组合物，其中所述物质以范围在约0.01％(w/v)至约3％(w/v)的量存在。37.一种治疗人或动物的眼睛的方法，包括将权利要求27的组合物给予人或动物的眼睛，由此为所述眼睛提供至少一种益处。38.一种眼用组合物，包括水性载体组分；张力组分，所述张力组分的量可为所述组合物有效提供所需重量摩尔渗透压浓度，所述张力组分包含相容的溶质组分；和聚阴离子组分，相对于不含聚阴离子组分的相同组合物，将所述组合物给予人或动物的眼睛时，所述聚阴离子组分的量可有效减弱聚阳离子物质对人或动物眼睛的眼表的至少一种不良影响，前提是透明质酸并非是唯一的聚阴离子组分。39.权利要求38的组合物，其中，将所述组合物给予眼睛时，相对于不含相容溶质组分的相同组合物，所述张力组分可有效使得眼睛的眼表更好地耐受眼表高渗环境。40.权利要求38的组合物，具有范围在约300至约1000mOsmol/kg的重量摩尔渗透压浓度。41.权利要求38的组合物，具有范围在约300至约600mOsmol/kg的重量摩尔渗透压浓度。42.权利要求38的组合物，其中所述相容溶质组分选自多元醇组分、两性离子氨基酸组分及其混合物。43.权利要求38的组合物，其中所述相容溶质组分以范围在所述组合物的约0.05％(w/v)至约3％(w/v)的量存在。44.权利要求38的组合物，其中所述聚阴离子组分为聚合的聚阴离子组分。45.权利要求38的组合物，其中所述聚阴离子组分以范围在所述组合物的约0.1％(w/v)至约10％(w/v)的量存在。46.权利要求38的组合物，其中所述聚阴离子组分选自阴离子纤维素衍生物、透明质酸、阴离子淀粉衍生物、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸衍生物、聚磷腈衍生物、聚天冬氨酸、聚天冬氨酸衍生物、明胶、藻酸、藻酸衍生物、聚丙烯酸、聚丙烯酸衍生物及其混合物。47.权利要求38的组合物，其中所述聚阴离子组分为羧甲基纤维素。48.权利要求38的组合物，其中所述聚阴离子组分选自聚阴离子肽、聚阴离子肽类似物、聚阴离子肽类似物的一部分、糖的羧甲基取代聚合物及其混合物。49.权利要求38的组合物，其中所述聚阴离子组分包含其活性模拟主要碱性蛋白前片段活性的药剂。50.权利要求38的组合物，其中所述聚阴离子组分包含选自如下的药剂主要碱性蛋白前片段序列的多肽类似物、主要碱性蛋白前片段部分序列的多肽类似物及其混合物。51.一种治疗人或动物的眼睛的方法，包括将权利要求38的组合物给予人或动物的眼睛，由此为所述眼睛提供至少一种益处。52.一种眼用组合物，包括水性载体组分；张力组分，所述张力组分的量可为所述组合物有效提供范围为约300至约1000mOsmol/kg的重量摩尔渗透压浓度，所述张力组分包含相容溶质组分；和聚阴离子组分，相对于不含聚阴离子组分的相同组合物，将所述组合物给予人或动物的眼睛时，所述聚阴离子组分的量可有效减弱聚阳离子物质对眼睛的眼表的至少一种不良影响。53.权利要求52的组合物，其中，将所述组合物给予眼睛时，相对于不含相容溶质组分的相同组合物，所述张力组分可有效使得眼睛的眼表更好地耐受眼表高渗环境。54.权利要求52的组合物，具有范围在约300至约600mOsmol/kg的重量摩尔渗透压浓度。55.权利要求52的组合物，其中所述相容溶质组分选自多元醇组分、两性离子氨基酸组分及其混合物。56.权利要求52的组合物，其中所述聚阴离子组分为聚合的聚阴离子组分。57.权利要求52的组合物，其中所述相容溶质组分以范围在所述组合物的约0.05％(w/v)至约3％(w/v)的量存在，所述聚阴离子组分以范围在所述组合物的约0.1％(w/v)至约10％(w/v)的量存在。58.权利要求52的组合物，其中所述聚阴离子组分为羧甲基纤维素。59.权利要求52的组合物，其中所述聚阴离子组分选自聚阴离子肽、聚阴离子肽类似物、聚阴离子肽类似物的一部分、糖的羧甲基取代聚合物及其混合物。60.权利要求52的组合物，其中所述聚阴离子组分包含其活性模拟主要碱性蛋白前片段活性的药剂。61.一种治疗哺乳动物患者的方法，包括将组合物给予至人或动物的眼睛，由此为所述眼睛提供至少一种益处，所述组合物包含水性载体组分、张力组分以及有效量的聚阴离子组分，所述张力组分包含相容溶质组分，并以为所述组合物有效提供所需重量摩尔渗透压浓度的量存在。62.权利要求61的方法，其中所述给药步骤可有效起着至少以下一种作用(1)相对于没有相容溶质组分的相同给药步骤，所述给药步骤使得所述眼睛的眼表更好地耐受眼表高渗环境，和(2)相对于不含聚阴离子组分的相同组合物，所述给药步骤可减弱聚阳离子物质对所述眼睛的眼表的至少一种不良影响。63.权利要求61的方法，其中所述给药步骤可有效进行(1)和(2)。64.权利要求61的方法，其中所述组合物具有范围在约300至约1000mOsmol/kg的重量摩尔渗透压浓度。65.权利要求61的方法，其中所述组合物具有范围在约300至约600mOsmol/kg的重量摩尔渗透压浓度。66.权利要求61的方法，其中所述相容溶质组分选自多元醇组分、两性离子氨基酸组分及其混合物。67.权利要求61的方法，其中所述聚阴离子组分为聚合的聚阴离子组分。68.权利要求61的方法，其中所述相容溶质组分以范围在所述组合物的约0.05％(w/v)至约3％(w/v)的量存在，所述聚阴离子组分以范围在所述组合物的约0.1％(w/v)至约10％(w/v)的量存在。69.权利要求61的方法，其中所述聚阴离子组分为羧甲基纤维素。70.权利要求61的方法，其中所述聚阴离子组分选自聚阴离子肽、聚阴离子肽类似物、聚阴离子肽类似物的一部分、糖的羧甲基取代聚合物及其混合物。71.权利要求61的方法，其中所述聚阴离子组分包含其活性模拟主要碱性蛋白前片段活性的药剂。72.权利要求61的方法，其中所述给药步骤出现在选自如下的至少一个时间对所述眼睛进行外科手术前、对所述眼睛进行外科手术时以及对所述眼睛进行外科手术后。73.权利要求72的方法，其中所述给药步骤可有效促进所述眼睛从外科手术中康复。74.权利要求72的方法，其中所述外科手术包括将所述眼睛暴露于激光能量。75.一种眼用组合物，包括水性载体组分；聚阴离子组分，所述聚阴离子组分选自聚阴离子肽、聚阴离子肽类似物、聚阴离子肽类似物的一部分、糖的羧甲基取代聚合物及其混合物，相对于不含聚阴离子组分的相同组合物，将所述组合物给予至人或动物的眼睛时，所述聚阴离子组分以有效减弱聚阳离子物质对所述人或动物眼睛的眼表的至少一种不良影响的量存在。76.权利要求75的组合物，其中所述聚阴离子组分以范围在约0.1％(w/v)至约10％(w/v)的量存在。77.权利要求75的组合物，其中所述聚阴离子组分包含其活性模拟主要碱性蛋白前片段活性的药剂。78.权利要求75的组合物，其中所述聚阴离子组分包含选自如下的药剂主要碱性蛋白前片段序列的多肽类似物、主要碱性蛋白前片段部分序列的多肽类似物及其混合物。79.一种治疗人或动物的方法，包括将组合物给予至人或动物的眼睛，以此为所述眼睛提供至少一种益处，所述组合物包含载体组分和有效量的聚阴离子组分，所述聚阴离子组分选自聚阴离子肽、聚阴离子肽类似物、聚阴离子肽类似物的一部分、糖的羧甲基取代聚合物及其混合物。80.权利要求79的方法，其中，相对于不含聚阴离子组分的相同给药步骤，所述给药步骤可有效减弱聚阳离子物质对人或动物眼睛的眼表的至少一种不良影响。81.权利要求79的方法，其中所述聚阴离子组分包含其活性模拟主要碱性蛋白前片段活性的药剂。82.权利要求79的方法，其中所述聚阴离子组分包含选自如下的药剂主要碱性蛋白前片段序列的多肽类似物、主要碱性蛋白前片段部分序列的多肽类似物及其混合物。83.权利要求79的方法，其中所述给药步骤出现在选自如下的至少一个时间对所述眼睛进行外科手术前、对所述眼睛进行外科手术时以及对所述眼睛进行外科手术后。84.权利要求83的方法，其中所述给药步骤可有效促进所述眼睛从外科手术中康复。85.权利要求83的方法，其中所述外科手术包括将所述眼睛暴露于激光能量。全文摘要包含相容溶质组分和/或聚阴离子组分的眼用组合物用于治疗眼睛，例如以缓解干眼综合征、保护眼睛免受高渗损伤和/或阳离子类对眼的眼表的不良影响和/或有助于从眼外科手术中康复。文档编号A61K9/08GK101056618SQ200580038995公开日2007年10月17日申请日期2005年11月14日优先权日2004年11月16日发明者J·G·维希格,P·A·西蒙斯,J－E·常－林申请人:阿勒根公司