一种治疗咽喉炎、扁桃体炎的中药复方制剂及其制备方法

专利名称：一种治疗咽喉炎、扁桃体炎的中药复方制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗咽喉炎、扁桃体炎的中药复方制剂，特别是涉及一种疗效确切的中药复方口含片的处方及制备方法。

背景技术：
急、慢性咽炎在临床上十分常见，一般多能用抗生素、激素、对症药物及切开引流等西医方法治愈，用药方便，疗效也比较肯定。但长时间大量应用抗生素及激素有时会带来巨大的不良反应，如应用抗生素可导致过敏反应、肝肾损害、菌群失调等，而大量应用激素其毒副作用更甚，如导致类肾上腺皮质功能亢进综合征、诱发或加重感染、消化系统和心血管系统并发症以及骨质疏松等。
处方药材有效成分的理化性质 金银花中主要化学成分为绿原酸和异绿原酸。绿原酸在水中溶解度为4％，热水中溶解度更大。玄参的主要化学成分为环烯醚萜类化合物。此外，玄参中尚含有苯丙苷类化合物安格洛苷丙及微量挥发油，植物甾醇，油酸，硬脂酸，葡萄糖，天冬酰胺及生物碱。玄参药材传统用药及在成方制剂中多采用水提工艺。
诃子中含有三萜酸、没食子酰葡萄糖、没食子酸的简单酯类化合物等；胖大海化学成分很少有报道，采用硅胶柱层析分出了D-半乳糖、L-鼠李糖、蔗糖、2，4-二羟基苯甲酸、β-谷甾醇和胡萝卜苷；青果果实含短叶苏木酚、金丝桃苷、并没食子酸、3，3-二甲氧基并没食子酸、还含有蛋白质1.2％、脂肪1.09％、碳水化合物12％、钙0.204％、磷0.046％、铁0.014％、维生素C167.2mg/100g-200.6mg/100g；罗汉果含有罗汉果苷、罗汉果二醇苯甲酸酯、多种氨基酸和大量果糖，此外还含有黄酮。以上四味传统用药或沸水泡服或煎服，在成方制剂中多采用水提工艺。
桔梗中主要含有五环三萜的多糖苷，其他尚含多聚糖、甾体及其糖苷、脂肪油、脂肪酸等；山豆根含有生物碱、黄酮类、苯丙素类、三萜及甾醇等成分，生物碱如槐果碱、苦参碱、氧化苦参碱等；金果榄根茎含非洲防己苦素、巴马亭、金果榄苷、异非洲防己苦素和药根碱，根含巴马亭、药根碱、古伦宾、非洲防己碱、Stepharanine、Dehydrodis cretanine、蝙蝠葛碱和木兰花碱；射干中主要含异黄酮及其糖苷，二环三萜及其脂肪酸酯，苯丙酮及其糖苷等多种组分，异黄酮类成分有射干定、鸢尾苷、鸢尾苷元等；锦灯笼含萜类、黄酮类、内酯类、生物碱类、甾醇类、氨基酸类等成分。以上药物醇提有效成分如黄酮、皂苷、生物碱、萜类保留率高于水提，且得膏率较低，溶出杂质较少。
川贝母中含有生物碱均属于甾体生物碱，其中以异甾生物碱为主，常以游离形式存在，也有以苷的形式存在，还有氮氧化物。药材中含有大量淀粉。传统及制剂成药有碎成细粉入药的工艺。
薄荷油主含薄荷脑，薄荷酮，薄荷酯类。薄荷脑mp.41℃~43℃，bp.212℃。有薄荷气味，略溶于水，溶于乙醇。薄荷酮左旋体mp.-6℃，，bp.207℃。有薄荷气味，略溶于水，溶于有机溶剂。
冰片(合成)为主要含龙脑59.78％-58.93％，异龙脑)38.98％-37.52％，樟脑2.70％-2.09％。


发明内容
本发明目的在于提供一种治疗咽喉炎、扁桃体炎的中药复方制剂及其制备方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现的 制得该药物组合物有效成分的原料为金银花100-150重量份；玄参100-150重量份；青果100-150重量份；胖大海100-150重量份；诃子100-150重量份；射干20-30重量份；桔梗100-150重量份；山豆根20-30重量份；金果榄20-30重量份；锦灯笼20-30重量份；罗汉果100-150重量份；川贝母20-30重量份；薄荷脑1.0-2.0重量份；薄荷油2.0-4.0重量份；冰片1.5-3.5重量份。
制得该药物组合物有效成分的原料为金银花125重量份；玄参125重量份；青果125重量份；胖大海125重量份；诃子125重量份；射干25重量份；桔梗125重量份；山豆根25重量份；金果榄25重量份；锦灯笼25重量份；罗汉果125重量份；川贝母25重量份；薄荷脑1.5重量份；薄荷油3.0ml；冰片2.5重量份。
上述药物组合物可以加入常规辅料或赋型剂，制成临床可接受的口含片剂、喷雾剂、气雾剂、口服液、漱/洗液、胶囊剂、除口含片外的片剂或颗粒剂。
药物组合物的制备方法为薄荷油、薄荷脑、冰片等三味用适量乙醇溶解；川贝母碎成细粉；金银花、玄参、胖大海、青果、诃子、罗汉果等六味加水8-15倍量，煎煮两次，每次0.5-1.5小时，合并煎液，滤过，减压时浓缩至80℃时相对密度1.08～1.10；金果榄、射干、桔梗、山豆根、锦灯笼等五味加5-10倍量60％乙醇，回流提取三次，每次1-2小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，减压时浓缩至80℃时相对密度1.08～1.10；合并浓缩液，对其进行进风口温度180℃，出风口温度85℃的喷雾干燥；喷雾干燥粉加入川贝母细粉，混匀，制成颗粒，喷加含薄荷油、薄荷脑、冰片的乙醇溶液；加入药用制剂辅料及赋型剂，经常规工艺制成口含片剂、喷雾剂、气雾剂、口服液、漱/洗液、胶囊剂、除口含片外的片剂或颗粒剂。
药物组合物的制备方法为薄荷油、薄荷脑、冰片等三味用适量乙醇溶解；川贝母碎成细粉；金银花、玄参、胖大海、青果、诃子、罗汉果等六味加水10倍量，煎煮两次，每次1小时，合并煎液，滤过，减压(70℃～80℃，-0.08MPa)浓缩至相对密度1.08～1.10(80℃)；金果榄、射干、桔梗、山豆根、锦灯笼等五味加8倍量60％乙醇，回流提取三次，每次1小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，减压(70℃～80℃，-0.08MPa)浓缩至相对密度1.08～1.10(80℃)；合并浓缩液，喷雾干燥(进风口温度180℃，出风口温度85℃)；喷雾干燥粉加入川贝母细粉、甜菊苷、蔗糖，混匀，制成颗粒，喷加含薄荷油、薄荷脑、冰片的乙醇溶液，加入滑石粉压制成片，包薄膜衣，制成含片剂。
该药物组合物在制备治疗或预防急、慢性咽喉炎，扁桃体炎病症的药物中的应用。
该药物组合物在制备具有抗炎作用、镇痛作用、止咳作用、祛痰作用药效或解热作用的药物中的应用。
针对急、慢性咽炎的特点，咽喉清制剂的处方因病施药当风热邪毒侵袭咽喉，内伤于肺，以肺经之热为主，此时，邪在卫表，故病情较轻。若误治、失治，或肺胃邪热壅盛传里，则出现胃经热盛之证候，病情较重。且邪热伤阴，阴虚咽燥。故方中用金银花清热解毒，疏散风热；玄参清热凉血，滋阴解毒，二药共为君药，既疏风散热，又养阴润燥，符合中医“既病防变”的原则。正如《本草拾遗》言金银花“主热毒”。《本草纲目》言玄参“滋阴降火，解斑毒，利咽喉”。热毒日久，燔灼津液，津液亏少，凝结成痰，故用青果、胖大海清热利咽，生津止渴，润肺开音兼解毒；以诃子加强利咽开音之功；以射干清热利咽祛痰。四药合为臣药。方中桔梗开宣肺气，祛痰利咽；热毒壅结导致咽喉肿痛，故用山豆根清热解毒，利咽消肿；金果榄，锦灯笼均有清热解毒，利咽化痰之功，合用加强君臣之药的力量，罗汉果清热润肺，用于肺火燥咳，咽痛失音，川贝母清热化痰，润肺止咳，散结消肿，适用于该病因肺热、肺燥及阴虚所导致之咳嗽，以上六味药共为佐药。薄荷、冰片辛凉发散，芳香通窍，引药入经，为使药。综观全方，以清热解毒，化痰利咽为主，并且兼以滋阴润燥，生津散结，故本方主要适用于肺胃实热型急、慢性咽喉炎。
本方根据处方药材的理化性质，制定合理的制备工艺君药金银花中含有绿原酸等成分，具抗菌消炎活性，绿原酸可溶于热水，故采用水煎煮工艺，玄参、青果、胖大海、诃子、罗汉果主要药效成分具水溶性，临床及成药中亦多采用水煎入药，故在本方中随金银花共煎；桔梗、射干、山豆根、金果榄、锦灯笼等臣佐药主要含黄酮、皂苷、生物碱、萜类等有效成分，采用醇提工艺，提取其中活性成分；川贝母药材属于贵重药材，含有生物碱和大量淀粉，结合临床用药经验和成型工艺需要，故碎成细粉入药；薄荷油、薄荷脑、冰片具挥发性，具有抑菌活性和清凉口感，溶于乙醇后，喷加于颗粒后压片。
本制剂在临床上证明对急、慢性咽炎具良好的疗效。以清热解毒，化痰利咽为主，并且兼以滋阴润燥，生津散结为法，尤其对咽干灼热、声音嘶哑和咳嗽咯痰及粘膜充血情况有较好的改善效果。加之利用先进的制剂工艺将其制成口含片，使药物在局部发挥最大限度的作用，因此具有良好的临床应用前景。
在制备方法方面根据君药金银花中含有绿原酸等成分，具抗菌消炎活性，绿原酸可溶于热水，故采用水煎煮工艺，玄参、青果、胖大海、诃子、罗汉果主要药效成分具水溶性，临床及成药中亦多采用水煎入药，故在本方中随金银花共煎；桔梗、射干、山豆根、金果榄、锦灯笼等臣佐药主要含黄酮、皂苷、生物碱、萜类等有效成分，采用醇提工艺，提取其中活性成分；川贝母药材属于贵重药材，含有生物碱和大量淀粉，结合临床用药经验和成型工艺需要，故碎成细粉入药；薄荷油、薄荷脑、冰片具挥发性，具有抑菌活性和清凉口感，溶于乙醇后，喷加于颗粒后压片。
我们对该种药物组合物的制备方法以及药理进行了以下研究以及实验 1、咽喉清口含片制备工艺的合理性 (1)水提工艺研究 根据处方药材有效成分的性质和传统用药经验，金银花、玄参、青果、胖大海、诃子、罗汉果采用水提工艺，以君药金银花中绿原酸提取率为指标，采用正交实验方法，优选其工艺参数。
在确定加水煎煮工艺路线基础上，考察加水量、提取时间、提取次数三因素对绿原酸提取率的影响。采用四因素三水平正交实验设计，正交表设计如下 表1金银花、玄参、青果、胖大海、诃子、罗汉果提取工艺条件考察的因素水平表 按处方称取药材各10g，照上述正交表进行实验，提取液滤过，加水定容至2000ml。参照供试品溶液的制备方法，测定提取液中绿原酸含量，计算提取量和提取率。结果如下 表2金银花等药材提取条件筛选的正交实验设计和实验数据 金银花药材中绿原酸含量为3.11％。
对正交实验结果进行评价。结果如下 表3金银花等药材提取条件筛选的正交实验结果统计 结论由上述实验结果可知，对绿原酸提取得率影响最大的因素为提取次数(C)和溶媒用量(A)，且提取次数(C)和溶媒用量(A)的水平2和水平3相差不大，为节约溶媒和节能，提取次数(C)的水平确定为2(提取两次)，溶媒用量(A)的水平确定为2(10倍量)。提取时间(B)对得率影响不大，确定其水平为1(1小时)。因此筛选确定提取条件为A2B1C2，以10倍量水煎煮两次，每次1小时。
(2)浓缩时间对提取液中绿原酸含量影响的实验考察 按照正交实验确定的工艺条件，提取金银花、玄参、青果、胖大海、诃子、罗汉果等药材，滤过，合并两次提取液。精密量取药液2.5ml各6份，分别置于10ml容量瓶中。将容量瓶置于恒温75℃水浴锅中，分别在1h，3h，5h，7h，10h取出样品。放置室温后，定容至刻度，测定其中绿原酸浓度。实验结果如下 表475℃水浴温孵，受热时间对提取液中绿原酸含量的影响 由上述实验结果可知，在温度75℃时，药液受热10h，药液中绿原酸含量仍保持稳定。或提示在大生产常用的浓缩过程中(温度75℃，浓缩时间10h以内)，药液基本稳定。
结论结合设备条件及绿原酸保留率，控制药液减压浓缩条件为(70℃～80℃，-0.08MPa)，浓缩至相对密度1.08～1.10(80℃热测)，以利于绿原酸工艺保留率。
(3)桔梗、射干、山豆根、金果榄、锦灯笼醇提工艺的研究(提取次数、条件的筛选) 以鸢尾苷、巴马汀提取率为指标，对回流提取次数进行筛选比较。
按照处方比例，称取桔梗药材50g，射干、山豆根、金果榄、锦灯笼等各10g置于烧瓶中三份，加入8倍量60％乙醇回流提取1h，分别提取1、2、3次，滤过，以同样溶媒定容至2000ml。照供试液制备方法，测定其中鸢尾苷、巴马汀含量，计算提取率。
结果如下 表5提取次数对鸢尾苷、巴马汀提取量的影响 射干药材中鸢尾苷含量为3.47％；金果榄药材中巴马汀含量为0.0539％。
结论提取三次指标成分提取率已达90％左右，因此确定回流提取次数为三次。在此基础上，考察提取溶媒种类、用量和提取时间对提取率的影响。
在确定回流提取工艺路线和提取三次基础上，考察溶媒种类、浸提时间、溶媒用量三因素对鸢尾苷、巴马汀提取率的影响。正交表设计如下 表6醇提药材提取条件的正交实验表 按照处方比例，称取桔梗药材50g，射干、山豆根、金果榄、锦灯笼等各10g置于烧瓶中。按上述正交表进行实验，提取液分别以同溶媒定容至2000ml。照供试液制备方法，测定其中鸢尾苷、巴马汀含量，计算提取率。结果如下 表7射干、桔梗、山豆根、金果榄、锦灯笼提取条件筛选的正 交实验设计和实验数据 射干药材中鸢尾苷含量为3.47％；金果榄药材中巴马汀含量为0.0539％。
根据药材在方中功效，鸢尾苷和巴马汀提取率评分权重确定为1∶1，依此合并计算两者综合提取率，对正交实验结果进行综合评价。结果如下 表8正交实验结果综合评价表 结论由上述实验结果可知，对鸢尾苷和巴马汀含量综合提取得率影响最大的因素为溶媒种类(A)和溶媒用量(C)，且溶媒种类(A)水平2综合提取效果较好，故选用水平2；溶媒用量(C)的水平2和水平3相差不大，因此为节约溶媒，溶媒用量(C)的水平确定为2(8倍量)。提取时间(B)对得率影响不大，确定其水平为1(1小时)。确定提取条件为A2B1C2。以8倍量60％乙醇回流提取三次，每次1小时。
(4)干燥工艺的筛选研究 按照处方比例和确定工艺，对药材分组提取，提取液浓缩后，分别按如下不同干燥工艺进行干燥。
热风干燥80℃，10h； 减压干燥60℃，-0.08MPa，10h； 喷雾干燥进风口温度180℃，出风口温度85℃。
冷冻干燥。
测定干燥粉末中绿原酸、鸢尾苷和巴马汀含量。实验结果如下 表9不同干燥工艺药粉中原酸、鸢尾苷和巴马汀含量 结论喷雾干燥与冷冻干燥粉末中绿原酸、鸢尾苷和巴马汀含量几乎相同，且干燥物呈黄棕色，性状较热风干燥、与减压干燥好。因此选择干燥效率快、有效成分保留率高的喷雾干燥方式。
喷雾干燥条件为进风口温度180℃，出风口温度85℃。
(5)片剂成型工艺研究(混合药粉(川贝母细粉、蔗糖、浸膏粉)制粒条件的选择) 为了改善压片物料的流动性和可压性，需将药粉制粒，并对制粒条件进行优选。因喷雾干粉中含大量醇提物，黏性较大，仅需乙醇作为润湿剂，制软材，挤出制粒。以制粒的顺利程度和颗粒性状为指标，对乙醇浓度进行优选。
制粒方法平行取三份药粉，加入川贝母细粉、蔗糖，分别按表10均匀喷入不同浓度乙醇，边喷边搅拌，制成软材，过40目筛，将颗粒于50～55℃低温干燥，颗粒过40目筛整粒，即得。结果见表。
表10制粒条件的选择结果 通过以上对润湿剂乙醇浓度的选择，确定以95％乙醇作润湿剂，挤出制粒，过40目筛，将湿颗粒于50～55℃干燥，过40目筛整粒，并对制得的颗粒进行流动性、吸湿性考察。
(6)颗粒与粉末吸湿性及流动性比较 (a)颗粒的制备 称取浸膏粉24.5g；川贝母细粉2.5g；加入蔗糖至48.0g，过筛混匀，以95％乙醇为湿润剂制软材，过40目筛网制成湿颗粒，于50℃烘箱中干燥，整粒(40目)，过60目筛网筛去细粉，即得粒度为40目的干颗粒。
(b)粉末的制备 称取浸膏粉24.5g；川贝母细粉2.5g；加入蔗糖至48.0g，混匀，过100目筛网，即得。
(c)颗粒与粉末性质比较 A吸湿百分率(RH＝75％)的测定按前法测定即得，结果见表11。
表11颗粒与粉末吸湿百分率比较
B休止角的测定亦按前法进行，结果见表12。
表12颗粒及药粉的休止角(n＝5) 结果显示粉末制成颗粒后，能降低粉末的吸湿率，且流动性显著改善。
C选定辅料颗粒的临界相对湿度的测定 将按前法制备好的颗粒干燥至恒重后，在已恒重的称量瓶底部放入约2mm的颗粒，准确称量后置于表13所列的分别盛有7种不同浓度硫酸或不同盐的过饱和溶液的干燥器内(称量瓶盖打开)，于25℃恒温培养箱中保持84h后称量，计算吸湿百分率。结果见表22。
表13不同浓度硫酸或不同盐的过饱和溶液在25℃时的相对湿度 表14颗粒84h后在不同相对湿度下的吸湿百分率(％) 结果显示，该颗粒的临界相对湿度为57％，故压片及颗粒贮存环境的相对湿度应控制在57％以下。
(7)、压片工艺 薄荷油、薄荷脑、冰片配研，溶于乙醇，喷加于颗粒，密闭放置。
为了使压片顺利进行，减少粘冲及降低颗粒与颗粒、药片与模孔壁之间的摩擦力，使片剂光滑美观，需加入适量的润滑剂，滑石粉为广泛应用的润滑剂，故在压片前，加入13g滑石粉(每480g药粉颗粒)，压片压力为25KN，转速为50r·min-1。所得片剂口中含化时间为20min左右，符合临床需要。
2咽喉清口含片的临床试验 参照“中药新药临床研究指导原则”，结合该药长期临床用药经验，于2004年3月-----12月，按照本项目资料第四部分临床试验纳入标准和疗效判定标准，并以银黄含片作为阳性对照药，初步考察了作为验方制剂使用的咽喉清口含片的临床疗效。结果如下 总疗效咽喉清组患者共60例，临床痊愈9例，占15％；显效21例，占35％；有效27例，占45％；无效3例，占5％。总有效率为95％。阳性对照药银黄含片组患者共40例，临床痊愈4例，显效12例，有效19例，总有效率为87.5％，经统计学处理分析，两者有效率虽无显著性差异，咽喉清的有效率有高于银黄含片的趋势。
咽痛疗效咽喉清组60例患者中咽痛痊愈10例，显效28例，有效19例，无效3例，总有效率为95％。而银黄含片组总有效率为90％。
咽干灼热疗效咽喉清组总有效率为95％，银黄含片组总有效率为92.5％； 声音嘶哑疗效咽喉清组总有效率为96.5％，银黄含片组总有效率为73.7％； 发热恶寒疗效咽喉清组总有效率为92.1％，银黄含片组总有效率为85.7％； 咳嗽咯痰疗效咽喉清组总有效率为95.2％，银黄含片组总有效率为66.7％； 粘膜充血疗效咽喉清组总有效率为93.3％，银黄含片组总有效率为87.5％。
结论临床予实验初步表明该药对急性咽炎治疗安全、有效，尤其对咽干灼热、声音嘶哑和咳嗽咯痰及粘膜充血情况有较好的改善效果。
3咽喉清口含片抗炎、解热、镇痛等药理实验 一、抗炎试验 试验1、咽喉清口含片对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响 1、实验材料 1、1受试药物 名称咽喉清口含片，由广州中医药大学新药开发研究中心提供，批号20041018。
含量每克药粉(未添加辅料)含生药4g 配制方法以蒸馏水稀释至所需浓度 给药途径灌服给药 临床剂量8g生药/60Kg/天，即0.133g生药/Kg/天。
1、2造模及对照药品 消炎痛，为中山市三才医药集团有限公司生产，25mg/片，批号200408156。
二甲苯、乙醚、伊文斯兰染料，规格(C.P)。
1、3试验仪器 直径9mm打孔器；OlympusBX41显微摄影显微镜；BS110S电子天平(Sartorius公司)；722光栅分光光度计(上海精密科学仪器有限公司)。
1、4实验动物 小鼠为昆明种，SPF级动物(由广州中医药大学实验动物中心提供，批号医动字第0005002号)。
1、5实验环境 广州中医药大学动物实验环境设施清洁级动物房，合格证号0004722。
2、实验方法 (1)选用体重在20±2g小鼠50只，雌雄各半，随机均分为5组(n＝10)。药物组分别灌服咽喉清口含片5.32、2.66、1.33g生药/kg，阳性对照组灌服消炎痛8.33mg/kg，每天给药一次，连续3天；空白对照组灌服等体积蒸馏水。于末次给药后30分钟，乙醚麻醉动物，每鼠左耳涂以100％二甲苯0.02ml，并尾静脉注射0.5％伊文斯兰染料0.2ml/20g。1小时后处死动物，剪下双耳，用打孔器在相同部位打下耳片，称重，以重量差异值作为肿胀程度，t检验分析，结果见表1。
(2)同时用2ml生理盐水分数次冲洗上述称过重的左耳片，合并洗液，再加适量生理盐水使总量为3ml，3000转/min离心15min，取上清液用721分光光度计测其吸光度，考察染料在炎症部位的通透量，t检验分析，结果见表2。
(3)将试验(1)中打孔后剩下的左耳片置于10％甲醛生理液中固定，做病理检查。取已固定的耳片，常规脱水、石蜡包埋、切片、HE染色、光镜检查。照片见附页。
3、实验结果 表1咽喉清口含片对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响(x±s) 注给药组、阳性对照组与空白对照组比较。
表2咽喉清口含片对二甲苯所致小鼠耳廓毛细血管通透性增加的影响(x±s) 注给药组、阳性对照组与空白对照组比较。
病理检查结果空白对照组送检20例，其中7例呈中度充血，13例呈轻度充血；阳性对照组送检5例，3例正常，1例呈中度充血，1例呈轻度充血；高剂量组送检5例，2例正常，2例呈中度充血，1例呈轻度充血；中剂量组送检5例，1例正常，2例呈中度充血，2例呈轻度充血；低剂量组送检4例，其中1例正常，2例呈轻度充血，1例呈轻度充血。
4、结论 表1表明与空白对照组比较，咽喉清口含片5.32、2.66g生药/kg均对二甲苯所致小鼠的耳肿胀有显著的抑制作用(p＜0.01)，1.33g生药/kg对二甲苯所致小鼠的耳肿胀也有抑制作用(p＜0.05)。提示咽喉清口含片具有抗炎作用。
表2表明与空白对照组比较，咽喉清口含片5.32、2.66g生药/kg对小鼠耳廓毛细血管通透性有较为明显的抑制作用(p＜0.05)，咽喉清口含片1.33g生药/kg也有一定抑制作用，但差异无显著性意义(P＞0.05)。提示咽喉清口含片具有抑制毛细血管通透性的作用。
病理检查结果显示，咽喉清口含片5.32、2.66g生药/kg在减轻血管充血、抑制毛细血管通透性方面具有较明显的作用。
试验2、咽喉清对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响 1、实验材料 1、1受试药物 名称咽喉清口含片，由广州中医药大学新药开发研究中心提供，批号20041018。
含量每克药粉(未添加辅料)含生药4g。
配制方法以蒸馏水稀释至所需浓度。
给药途径灌服给药。
临床剂量8g生药/60Kg/天，即0.133g生药/Kg/天。
1、2造模及对照药品 醋酸泼尼松片，由广东华南药业有限公司生产，5mg/片，批号641011。
1、3试验仪器 自制测容积玻璃容器。
1、4实验动物 SD大鼠，SPF级动物(由省实验动物监测所提供，批号医动字第0006300号)。
1、5实验环境 广州中医药大学动物实验环境设施清洁级动物房，合格证号0004722。
2、实验方法 选用体重在160±10g大鼠50只，雌雄各半，随机均分为5组(n＝10)。药物组分别灌服咽喉清口含片3.192、1.596、0.798g生药/kg，阳性对照组灌服醋酸泼尼松(强的松)10mg/kg，每天给药一次，连续5天；空白对照组灌服等体积蒸馏水。于末次给药后30min，在每鼠左足跖皮下注射1％角叉菜胶混悬液0.08ml，用自制测容积玻璃容器测量给药后30min、1h、2h、4h、6h足跖肿胀程度，按以下公式计算肿胀率和抑制率，t检验，结果见表1。


3、实验结果 表1咽喉清口含片对角义菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响(x±s) 注给药组、阳性对照组与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
4、结论 表1表明与空白对照组比较，咽喉清口含片3.192、1.596、0.798g生药/kg均可以明显地抑制角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀(p＜0.01～0.05)。
提示咽喉清口含片具有抗炎作用。
二、镇痛试验(热板法、热水缩尾法) 1、实验材料 1、1受试药物 名称咽喉清口含片，由广州中医药大学新药开发研究中心提供，批号20041018。
含量每克药粉(未添加辅料)含生药4g。
配制方法以蒸馏水稀释至所需浓度。
给药途径灌服给药。
临床剂量8g生药/60Kg/天，即0.133g生药/Kg/天。
1、2造模及对照药品 消炎痛，为中山市三才医药集团有限公司生产，25mg/片，批号200408156。
1、3试验仪器 电热恒温水浴锅，由上海医疗器械二厂生产。
秒表、自制药盒(装小鼠，一侧剪成栅栏供抓着用，底部留空供甩尾用)。
1、4实验动物 小鼠为昆明种，SPF动物(由广州中医药大学实验动物中心提供，批号医动字第0005332号)，正常饲养1周后供试。
1、5实验环境 广州中医药大学动物实验环境设施清洁级动物房，合格证号0004722。
2、实验方法 (1)将体重在20±2g的雌性小鼠置于55℃±0.5℃的金属板上，以小鼠舔后足为疼痛反应信号，以疼痛反应潜伏期为痛阈指标，给药前测两次(间隔5min)，以其均值作为基础痛阈，选择痛阈值在5～30秒的小鼠50只，随机均分为5组(n＝10)。药物组分别灌服咽喉清口含片5.32、2.66、1.33g生药/kg，阳性对照组灌服消炎痛8.33mg/kg，每天给药一次，连续3天；空白对照组灌服等体积蒸馏水。于末次给药后1小时测痛阈值两次(间隔5min)，取平均值，计算前后痛阈值之差，即痛阈提高值，t检验，见表1。
(2)将体重在20±2g的昆明小鼠尾浸入50℃恒温水浴3cm，记录缩尾潜伏期为痛阈指标，给药前测两次(间隔5min)，以其均值作为基础痛阈，选择痛阈值在5～30秒的小鼠50只，雌雄各半，随机均分为5组(n＝10)。各组给药情况同上。于末次给药后1小时内测痛阈值两次(间隔5min)，取平均值。计算前后痛阈值之差，即痛阈提高值，进行t检验，见表2。
3、实验结果 表1咽喉清口含片对热板法所致小鼠疼痛的影响(x±s) 注给药组、阳性对照组与空白对照组比较。
表2咽喉清口含片对热水法所致小鼠缩尾的影响(x±s)n＝10 注给药组、阳性对照组与空白对照组比较。
4、结论 表1表明与空白对照组比较，咽喉清口含片5.32、2.66g生药/kg可延长热板所致小鼠舔后足反应的潜伏期(p＜0.05)，1.33g生药/kg也有一定镇痛作用，但差异无显著性意义(P＞0.05)。
表2表明与空白对照组比较，咽喉清口含片5.32、2.66g生药/kg可延长热水所致小鼠缩尾潜伏期(p＜0.05)，1.33g生药/kg也有一定镇痛作用，但差异无显著性意义(P＞0.05)。
实验提示咽喉清口含片有延长热水致小鼠缩尾潜伏期和热板致小鼠舔后足反应的潜伏期作用，表明本品有镇痛作用。
三、止咳祛痰实验 试验1咽喉清对氨水所致小鼠咳嗽作用的影响 1、实验材料 1、1受试药物 名称咽喉清口含片，由广州中医药大学新药开发研究中心提供，批号20041018。
含量每克药粉(未添加辅料)含生药4g。
配制方法以蒸馏水稀释至所需浓度。
给药途径灌服给药。
临床剂量8g生药/60Kg/天，即0.133g生药/Kg/天。
1、2造模及对照药品 磷酸可待因片，为北京中顺制药厂生产，批号020412。
1、3试验仪器 402A型超声雾化器，由江苏鱼跃医疗器械设备有限公司生产。
1、4实验动物 NIH小鼠，SPF级动物(由广州中医药大学实验动物中心提供，批号医动字第0005353号)。
1、5实验环境 广州中医药大学动物实验环境设施清洁级动物房，合格证号0004722。
2、方法 选用体重在20±2g小鼠50只，雌雄各半，随机均分为5组(n＝10)。药物组分别灌服咽喉清口含片5.32、2.66、1.33g药粉/kg，阳性对照组灌服磷酸可待因30mg/kg，每天给药一次，连续5天；空白对照组灌服等体积蒸馏水。于末次给药后30分钟，将动物置于雾化器内，以53kpa恒压将氨水均匀喷雾15s，观察小鼠的咳嗽潜伏期和3min内咳嗽次数(以小鼠腹肌收缩并张大口为咳嗽动作指征)，结果t检验，结果见表1、2。
3、结果 表1、咽喉清口含片对小鼠咳嗽潜伏期的影响(x±s) 注给药组、阳性对照组与空白对照组比较。
表2、咽喉清口含片对小鼠咳嗽次数(3min内)的影响(x±s) 注给药组、阳性对照组与空白对照组比较。
4、结论 表1表明与空白对照组比较，咽喉清口含片5.32、2.66g生药/kg均可显著延长氨水所致小鼠咳嗽潜伏期(p＜0.01)，1.33g生药/kg也可延长氨水所致小鼠咳嗽潜伏期(p＜0.05)。
表2表明与空白对照组比较，咽喉清口含片5.32、2.66、1.33g生药/kg均可显著抑制氨水所致小鼠咳嗽(p＜0.01)。
表1、表2均提示咽喉清口含片具有止咳作用。
试验2咽喉清口含片的祛痰作用(小鼠酚红排泄法) 1、实验材料 1、1受试药物 名称咽喉清口含片，由广州中医药大学新药开发研究中心提供，批号20041018。
含量每克药粉(未添加辅料)含生药4g 配制方法以蒸馏水稀释至所需浓度 给药途径灌服给药 临床剂量8g生药/60Kg/天，即0.133g生药/Kg/天。
1、2造模及对照药品 沐舒坦盐酸氨溴索片，为上海勃林格殷格翰药业有限公司生产，批号484031 1、3试验仪器 722光栅分光光度计(上海精密科学仪器有限公司)。
1、4实验动物 NIH小鼠，SPF级动物(由广州中医药大学实验动物中心提供，批号医动字第0005366号) 1、5实验环境 广州中医药大学动物实验环境设施清洁级动物房，合格证号0004722。
2、实验方法 选用体重在20±2g小鼠50只，雌雄各半，随机均分为5组(n＝10)。药物组分别灌服咽喉清口含片5.32、2.66、1.33g生药/kg；阳性对照组灌服沐舒坦盐酸氨溴索片30mg/kg；空白对照组灌服等体积蒸馏水。每天给药一次，连续4天。小鼠禁食16h，于末次给药后30分钟，腹腔注射0.5％酚红溶液0.5ml，30min后颈椎脱臼处死小鼠，分离气管，气管插管并与注射器相连，用5％NaHCO3溶液冲洗气管3次，每次0.5mL，合并冲洗液，用上述NaHCO3溶液定容至3mL。2000r/min离心5min，得到红色上清液，用722分光光度计，波长545nm测OD值，根据酚红的标准曲线计算酚红的排泄量。结果t检验，结果见表1。
3、结果 表1咽喉清对小鼠气管酚红排泌量的影响(x±s) 注给药组、阳性对照组与空白对照组比较。
4、结论 表1表明与空白对照组比较，咽喉清口含片5.32、2.66、1.33g生药/kg能够显著提高小鼠气管酚红排泄量(p＜0.01)。
提示咽喉清口含片有较明显的祛痰作用。
四、解热作用 试验1咽喉清口含片对2，4-二硝基苯酚所致大鼠发热的影响 1、实验材料 1、1受试药物 名称咽喉清口含片，由广州中医药大学新药开发研究中心提供，批号20041018。
含量每克药粉(未添加辅料)含生药4g。
配制方法以蒸馏水稀释至所需浓度。
给药途径灌服给药。
临床剂量8g生药/60Kg/天，即0.133g生药/Kg/天。
1、2造模及对照药品 2，4-二硝基苯酚(C.P)，由上海试剂三厂生产，批号990821。
阿司匹林，由石家庄神威药业股份公司生产，批号990912。
1、3试验仪器 欧姆龙电子体温计(精密度为0.05℃)，由日本欧姆龙株式会社生产。
1、4实验动物 SD大鼠，SPF级动物(由省实验动物监测所提供，批号医动字第0007724)。
1、5实验环境 广州中医药大学动物实验环境设施清洁级动物房，合格证号0004722。
2、实验方法 选用体重在200±10g大鼠50只，雌雄各半，选用体温在正常范围内的大鼠，随机均分为5组(n＝10)。药物组分别灌服咽喉清口含片3.192、1.596、0.798g生药/kg，阳性对照组灌服阿司匹林0.1g/kg，空白对照组灌服等体积蒸馏水。一次给药后随即对大鼠背部皮下注射2％2，4-二硝基苯酚15mg/kg，于给药后30、60、120、180、240min测其肛温变化值，t检验，结果见表1。
3、实验结果 表1咽喉清口含片对2，4-二硝基苯酚所致大鼠发热的影响(x±s) 注与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
表2大鼠体温变化值表(x±s) 注与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
4、结论 表1、2表明与空白对照组比较，咽喉清口含片3.192、1.596、0.798g生药/kg均可以明显地抑制2，4-二硝基苯酚所致大鼠发热(p＜0.01～0.05)。
实验提示咽喉清口含片有抑制2，4-二硝基苯酚致大鼠发热作用。
该药药效学研究结果显示 咽喉清口含片对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀及角叉菜胶所致足跖肿胀均有较明显抑制作用；对热刺激所致小鼠疼痛以及热水所致小鼠疼痛均有明显的镇痛作用。咽喉清口含片可抑制氨水所致小鼠咳嗽反应，并能够促进小鼠气管酚红的排泄；可抑制2，4-二硝基苯酚所致大鼠体温的上升。
综上所述，咽喉清口含片具有一定的抗炎、镇痛、止咳、祛痰和解热作用。
具体实施例 1、金银花125重量份；玄参125重量份；青果125重量份；胖大海125重量份；诃子125重量份；射干25重量份；桔梗125重量份；山豆根25重量份；金果榄25重量份；锦灯笼25重量份；罗汉果125重量份；川贝母25重量份；薄荷脑1.5重量份；薄荷油3.0ml；冰片2.5重量份，制成片剂。
2、金银花125重量份；玄参125重量份；青果125重量份；胖大海125重量份；诃子125重量份；射干25重量份；桔梗125重量份；山豆根25重量份；金果榄25重量份；锦灯笼25重量份；罗汉果125重量份；川贝母25重量份；薄荷脑1.5重量份；薄荷油3.0ml；冰片2.5重量份，制成口服液。
3、金银花125重量份；玄参125重量份；青果125重量份；胖大海125重量份；诃子125重量份；射干25重量份；桔梗125重量份；山豆根25重量份；金果榄25重量份；锦灯笼25重量份；罗汉果125重量份；川贝母25重量份；薄荷脑1.5重量份；薄荷油3.0ml；冰片2.5重量份，制成口含片剂。
4、金银花125重量份；玄参125重量份；青果125重量份；胖大海125重量份；诃子125重量份；射干25重量份；桔梗125重量份；山豆根25重量份；金果榄25重量份；锦灯笼25重量份；罗汉果125重量份；川贝母25重量份；薄荷脑1.5重量份；薄荷油3.0ml；冰片2.5重量份，制成胶囊剂。
5、金银花125重量份；玄参125重量份；青果125重量份；胖大海125重量份；诃子125重量份；射干25重量份；桔梗125重量份；山豆根25重量份；金果榄25重量份；锦灯笼25重量份；罗汉果125重量份；川贝母25重量份；薄荷脑1.5重量份；薄荷油3.0ml；冰片2.5重量份，制成颗粒剂。
6、金银花125重量份；玄参125重量份；青果125重量份；胖大海125重量份；诃子125重量份；射干25重量份；桔梗125重量份；山豆根25重量份；金果榄25重量份；锦灯笼25重量份；罗汉果125重量份；川贝母25重量份；薄荷脑1.5重量份；薄荷油3.0ml；冰片2.5重量份，制成喷雾剂。
7、薄荷油、薄荷脑、冰片等三味用适量乙醇溶解；川贝母碎成细粉；金银花、玄参、胖大海、青果、诃子、罗汉果等六味加水10倍量，煎煮两次，每次1小时，合并煎液，滤过，减压(70℃～80℃，-0.08MPa)浓缩至相对密度1.08～1.10(80℃)；金果榄、射干、桔梗、山豆根、锦灯笼等五味加8倍量60％乙醇，回流提取三次，每次1小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，减压(70℃～80℃，-0.08MPa)浓缩至相对密度1.08～1.10(80℃)；合并浓缩液，喷雾干燥(进风口温度180℃，出风口温度85℃)；喷雾干燥粉加入川贝母细粉、甜菊苷、蔗糖，混匀，制成颗粒，喷加含薄荷油、薄荷脑、冰片的乙醇溶液，加入滑石粉压制成片，包薄膜衣，制成含片剂。
8、薄荷油、薄荷脑、冰片等三味用适量乙醇溶解；川贝母碎成细粉；金银花、玄参、胖大海、青果、诃子、罗汉果等六味加水8倍量，煎煮两次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，减压时浓缩至80℃时相对密度1.08～1.10；金果榄、射干、桔梗、山豆根、锦灯笼等五味加5倍量60％乙醇，回流提取三次，每次2小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，减压时浓缩至80℃时相对密度1.08～1.10；合并浓缩液，对其进行进风口温度180℃，出风口温度85℃的喷雾干燥；喷雾干燥粉加入川贝母细粉，混匀，制成颗粒，喷加含薄荷油、薄荷脑、冰片的乙醇溶液；加入药用制剂辅料及赋型剂，经常规工艺制成口含片剂。
9、薄荷油、薄荷脑、冰片等三味用适量乙醇溶解；川贝母碎成细粉；金银花、玄参、胖大海、青果、诃子、罗汉果等六味加水15倍量，煎煮两次，每次0.5小时，合并煎液，滤过，减压时浓缩至80℃时相对密度1.08～1.10；金果榄、射干、桔梗、山豆根、锦灯笼等五味加10倍量60％乙醇，回流提取三次，每次1小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，减压时浓缩至80℃时相对密度1.08～1.10；合并浓缩液，对其进行进风口温度180℃，出风口温度85℃的喷雾干燥；喷雾干燥粉加入川贝母细粉，混匀，制成颗粒，喷加含薄荷油、薄荷脑、冰片的乙醇溶液；加入药用制剂辅料及赋型剂，经常规工艺制成颗粒剂。
10、金银花100重量份；玄参100重量份；青果100重量份；胖大海100重量份；诃子100重量份；射干30重量份；桔梗100重量份；山豆根30重量份；金果榄30重量份；锦灯笼30重量份；罗汉果100重量份；川贝母30重量份；薄荷脑2.0重量份；薄荷油4.0重量份；冰片3.5重量份。制成口含片剂。
11、金银花150重量份；玄参150重量份；青果150重量份；胖大海150重量份；诃子150重量份；射干20重量份；桔梗150重量份；山豆根20重量份；金果榄20重量份；锦灯笼20重量份；罗汉果150重量份；川贝母20重量份；薄荷脑1.0重量份；薄荷油2.0重量份；冰片1.5重量份。制成口含片剂。
权利要求
1、一种药物组合物，金银花100-150重量份；玄参100-150重量份；青果100-150重量份；胖大海100-150重量份；诃子100-150重量份；射干20-30重量份；桔梗100-150重量份；山豆根20-30重量份；金果榄20-30重量份；锦灯笼20-30重量份；罗汉果100-150重量份；川贝母20-30重量份；薄荷脑1.0-2.0重量份；薄荷油2.0-4.0重量份；冰片1.5-3.5重量份。
2、如权利要求1所述的药物组合物，金银花125重量份；玄参125重量份；青果125重量份；胖大海125重量份；诃子125重量份；射干25重量份；桔梗125重量份；山豆根25重量份；金果榄25重量份；锦灯笼25重量份；罗汉果125重量份；川贝母25重量份；薄荷脑1.5重量份；薄荷油3.0ml；冰片2.5重量份。
3、如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于上述药物组合物加入常规辅料或赋型剂，制成临床可接受的口含片剂、喷雾剂、气雾剂、口服液、漱/洗液、胶囊剂、除口含片外的片剂或颗粒剂。
4、如权利要求1或2所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为薄荷油、薄荷脑、冰片等三味用适量乙醇溶解；川贝母碎成细粉；金银花、玄参、胖大海、青果、诃子、罗汉果等六味加水8-15倍量，煎煮两次，每次0.5-1.5小时，合并煎液，滤过，减压时浓缩至80℃时相对密度1.08～1.10；金果榄、射干、桔梗、山豆根、锦灯笼等五味加5-10倍量60％乙醇，回流提取三次，每次1-2小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，减压时浓缩至80℃时相对密度1.08～1.10；合并浓缩液，对其进行进风口温度180℃，出风口温度85℃的喷雾干燥；喷雾干燥粉加入川贝母细粉，混匀，制成颗粒，喷加含薄荷油、薄荷脑、冰片的乙醇溶液；加入药用制剂辅料及赋型剂，经常规工艺制成口含片剂、喷雾剂、气雾剂、口服液、漱/洗液、胶囊剂、除口含片外的片剂或颗粒剂。
5、如权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为
薄荷油、薄荷脑、冰片等三味用适量乙醇溶解；川贝母碎成细粉；金银花、玄参、胖大海、青果、诃子、罗汉果等六味加水10倍量，煎煮两次，每次1小时，合并煎液，滤过，浓缩至80℃时相对密度1.08～1.10；金果榄、射于、桔梗、山豆根、锦灯笼等五味加8倍量60％乙醇，回流提取三次，每次1小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，浓缩至80℃时相对密度1.08～1.10；合并浓缩液，对其进行进风口温度180℃，出风口温度85℃的喷雾干燥；喷雾干燥粉加入川贝母细粉、甜菊苷、蔗糖，混匀，制成颗粒，喷加含薄荷油、薄荷脑、冰片的乙醇溶液，加入滑石粉压制成片，包薄膜衣，制成含片剂。
6、如权利要求1或2所述的药物组合物在制备治疗或预防急、慢性咽喉炎，扁桃体炎病症的药物中的应用。
7、如权利要求1或2所述的药物组合物在制备具有抗炎作用、镇痛作用、止咳作用、祛痰作用药效或解热作用的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种治疗咽喉炎、扁桃体炎的中药复方制剂及其制备方法，该制剂具有抗炎、镇痛、止咳、祛痰和解热作用的药效，可治疗与预防急、慢性咽喉炎，扁桃体炎等病症。
文档编号A61K9/20GK1899501SQ20061003628
公开日2007年1月24日 申请日期2006年7月3日 优先权日2006年7月3日
发明者邱书奇 申请人:邱书奇, 段小贝