专利名称：含有法罗培南的注射用药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于药物新技术，其特点是一种高效广普抗菌药物组合物，特别涉及到它的抗感染效果要显著优于口服给药。
背景技术：
法罗培南是一个既可供口服也可注射用的非典型β-内酰胺类抗生素，属于青霉烯类的衍生物。碳青霉烯类及青霉烯类两大类化合物已吸引人们极大的兴趣，青霉烯类更有独特的优点，现有五个青毒烯类衍生物在开发之中，法罗培南便是其中之一。除对抑制绿脓杆菌较弱外，其抗菌谱广、对厌氧菌特别有效，胜过碳青霉烯类抗生素。
法罗培南钠是日本Suntory公司开发的，于1986年在日本获得专利。1990年和1992年日本山之内制药公司和美国Wyeth-Ayerst公司分别获得该品的临床许可证，共同进行其临床研究。并于1997年首先获准在日本上市，商品名为Farom。
本品能抑制葡萄球菌、链球菌以及很多革兰氏阴性菌，包括流感杆菌、淋球菌、兰卡他布汉氏菌，有很强的生物活性。它对厌氧菌特别有效，其体外的抗菌作用与很多抗生素进行了比较研究，如头孢特仑、头孢克肟、头孢克洛、阿莫西林、头孢噻肟，头孢呋肟，克林霉素，亚胺培南，头孢泊肟，环丙沙星，Piperacil，安美汀，甲硝唑，妥布霉素，万古霉素等，其抑制厌氧菌作用比参与试验的抗生素均强，到目前为止，它是抗厌氧菌最强的抗生素。此外，它对葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌及很多革兰氏阴性菌比头孢特仑，头孢克肟，头孢克洛，阿莫西林有效，比第三代头孢菌素强5-10倍。
本品对临床分离的所有菌种的MIC为0.78μg/ml，它对弯曲杆菌比红霉素、甲红霉素、罗红霉素、氧氟沙星有效得多；它抑制链球菌、艰难梭菌很有效，MIC90≤1μg/ml；对脆弱拟杆菌MIC90≤4μg/ml。抗菌作用不受食物的影响，本品具有杀菌作用。对各型β-内酰胺酶稳定，对肾肽酶(DHP-1)也很稳定。药代注射后本品在血清和间质液中浓度较高，在体内它通过载体介导传递系统由小肠吸收。
发明内容
我们针对通法罗培南的自身理化特点，进行了制剂学研究，在注射用溶剂及辅料的选择上我们进行了反复的实验最终选择了注射用水，乙醇、甘油、丙二醇，聚乙二醇、二甲基乙酰胺(DMA)、焦亚硫酸盐、硫脲、抗坏血酸、丙谷胺、半光氨酸、硫代甘油、依地酸二钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸、三氯叔丁醇、新洁尔灭、氯苄乙铵、氯甲酚、甲酚、苯酚、醋酸苯汞、硫柳汞、苯乙醇其中的一种或一种以上，制备出了法罗培南注射剂。
本发明经过大量的药理试验证明具有以下特征(1)抗菌谱较广，抗菌活性强，对需氧菌与厌氧菌有良好的抗菌作用；(2)对静止状态的细菌亦有杀灭作用；(3)对β-内酰胺酶高度稳定，并有抑制作用；对超广谱β-内酰胺酶(ESBL)产生菌、枸橼酸杆菌属、肠杆菌属等β-内酰胺酶高度产生菌亦有良好的抗菌作用。并针对以下病症有较好疗效；；(1)脓疱性痤疮、集簇性痤疮、疖、疖肿病、痈、传染性脓疱病、丹毒、蜂窝织炎、淋巴管炎、瘭疽、化脓性甲沟炎、皮下脓肿、汗腺炎、感染性皮肿囊肿粉瘤、慢性脓皮病；(2)乳腺炎、肛周脓肿、外伤、烫伤、手术创伤(浅层)二次感染；(3)喉头炎、急性支气管炎、扁桃体、肺炎、肺化脓；(4)肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、附睾炎；(5)子宫附件炎、子宫内感染、前庭大腺炎；(6)牙周组织炎、冠周炎、颌炎；(7)睑炎、麦粒肿、泪囊炎、睑板腺炎、角膜溃疡；(8)外耳炎、中耳炎、鼻窦炎。
通过动物实验发现，法罗培南注射给药的抗感染效果显著优于口服给药，而现有技术认为本品是一个既可供口服也可注射用的β-内酰胺抗生素，药代研究已经证实，在体内法罗培南可以通过载体介导传递系统由小肠吸收，法罗培南通过注射给药与通过口服给药在药效学上没有显著的差异。而我们通过反复的药效学实验证实了，法罗培南注射给药的抗感染效果要显著优于口服给药。
本发明是以法罗培南纳盐和水合物的形式存在于药物组合物中，其具有很高的稳定性。
具体实施例方式
实施例1法罗培南注射剂法罗培南钠55g焦亚硫酸钠1.0g尼泊金甲酯1.5g注射用水 加至1000ml制备工艺在配制容器内加入配制量的80％注射用水，然后加入处方量的法罗培南钠，焦亚硫酸盐，尼泊金甲酯，搅拌使其溶解，盐酸调节PH值5~6，加入适量针用活性炭，搅拌均匀，循环脱炭20分钟。加水至全量，过滤至澄明。在二氧化碳或氮气流下灌封，100℃流通蒸汽15分钟灭菌，即得。
实施例2法罗培南注射剂法罗培南钠55g亚硫酸氢钠1.0g尼泊金丙酯1.5g注射用水 加至1000ml制备工艺在配制容器内加入配制量的80％注射用水，然后加入法罗培南钠，亚硫酸氢钠，尼泊金丙酯，搅拌使其溶解，碳酸氢钠调节PH值5~6，加入适量针用活性炭，搅拌均匀，循环脱炭20分钟。加水至全量，过滤至澄明。在二氧化碳或氮气流下灌封，100℃流通蒸汽15分钟灭菌，即得。
实施例3法罗培南注射剂法罗培南钠55g抗坏血酸 1.0g依地酸二钠0.2g苯甲酸10g注射用水 加至1000ml制备工艺先用少量的水溶解依地酸二钠和抗坏血酸，在配制容器内加入配制量的80％注射用水，然后加入法罗培南钠，苯甲酸，搅拌均匀使其溶解，加入依地酸二钠溶液和抗坏血酸溶液，调节PH值5~6，加入适量针用活性炭，搅拌均匀，循环脱炭20分钟，加水至全量，过滤至澄明。在二氧化碳或氮气流下灌封，100℃流通蒸汽15分钟灭菌，即得。
实施例4法罗培南长效注射剂法罗培南钠55g
乙醇 100ml丙二醇300甘油 200ml半胱氨酸 1g依地酸二钠0.2g注射用水 加至1000ml制备工艺先用少量的水溶解依地酸二钠和半光氨酸，在配制容器内加入少量的注射用水，加入法罗培南钠搅拌溶解，依次加入乙醇、甘油、丙二醇，然后加入预先配制好的依地酸二钠和半光氨酸溶液，搅拌均匀，调节PH值5~6，加水至全量，过滤至澄明。在二氧化碳或氮气流下灌封，100℃流通蒸汽15分钟灭菌，即得。
实施例5法罗培南长效注射剂法罗培南钠55g乙醇 100ml丙二醇400ml硫脲 1g三氯叔丁醇1.5g依地酸二钠0.2g注射用水 加至1000ml制备工艺先用少量的水溶解依地酸二钠和硫脲，在配制容器内加入配制量的80％注射用水，加入法罗培南钠搅拌溶解，依次乙醇、丙二醇，然后加入预先配制好的依地酸二钠和硫脲，最后加入三氯叔丁醇，搅拌均匀，调节PH值5~6，加水至全量，过滤至澄明。在二氧化碳或氮气流下灌封，100℃流通蒸汽15分钟灭菌，即得。
实施例6法罗培南长效注射剂法罗培南钠55gDMA 100ml聚乙二醇 500ml
丙谷胺1g依地酸二钠0.2g尼泊金丙酯1.5g注射用水 加至1000ml制备工艺先用少量的水溶解依地酸二钠和丙谷胺，在配制容器内加入配制量的80％注射用水，加入法罗培南钠搅拌溶解，依次DMA、聚乙二醇，然后加入预选配制好的丙谷胺，依地酸二钠溶液，最后加入尼泊金丙酯，搅拌均匀，调节PH值5~6，加水至全量，过滤至澄明。在二氧化碳或氮气流下灌封，100℃流通蒸汽15分钟灭菌，即得。
药效学研究实施例7实验目的观察法罗培南注射剂注射给药和口服制剂灌胃给药对感染金葡菌的豚鼠治疗效果。
实验方法首先用动物体内传代法获得金葡菌强毒力菌株，于培养基中培养新鲜细菌。
感染前先测出所试菌株于1~2d内能使感染动物全部死亡的最小致死量(100％MLD)，作为感染菌量。
模型的建立取培养的新鲜新菌，配制成合适的溶液，用注射针对豚鼠进行后腿静脉注射接种，注射量为0.5ml，使之感染金葡菌。并对豚鼠进行感染后的观察。
具体分组取60只左右的豚鼠，雌雄各半，随机分成六组；正常对照组给予生理盐水灌胃每天三次，和给予肌肉注射生理盐水每天三次。
模型组使用上述造模感染的豚鼠，给予生理盐水灌胃每天三次，和给予肌肉注射生理盐水每天三次。
灌胃给药组使用上述造模感染的豚鼠，灌胃给予相当于法罗培南10mg/kg固体制剂，每天三次。
注射给药组使用上述造模感染的豚鼠，肌肉注射给予相当于法罗培南10mg/kg注射制剂，每天三次。
实验结果对各组豚鼠进行不同的给药途径给药，发现注射给药组比灌胃给药组能很好的发挥治疗作用，可以明显减少豚鼠的死亡数量和延长豚鼠的生存时间，注射给药比灌胃给药具有显著的治疗作用。
具体的实验数据见表1表1.注射给药和灌胃给药豚鼠的死亡数量(/天)和生存率比较
*与模型组比较p＜0.05，**与模型组比较p＜0.01.
★与灌胃给药组比较p＜0.05.
实施例8实验目的观察法罗培南注射剂注射给药和口服制剂灌胃给药对感染肺炎链球菌豚鼠治疗效果。
实验方法同实施例7。
模型的建立同实施例7。
具体分组取60只左右的豚鼠，雌雄各半，随机分成六组；正常对照组给予生理盐水灌胃每天三次，和给予肌肉注射的生理盐水每天三次。
模型组使用上述造模感染的豚鼠，给予生理盐水灌胃每天三次，和给予肌肉注射生理盐水每天三次。
灌胃给药组使用上述造模感染的豚鼠，灌胃给予相当于法罗培南10mg/kg固体制剂，每天三次。
注射给药组使用上述造模感染的豚鼠，肌肉注射给予相当于法罗培南10mg/kg注射制剂，每天三次。
实验结果对各组豚鼠进行不同的给药途径给药，发现注射给药组比灌胃给药组能很好的发挥治疗作用，可以明显减少豚鼠的死亡数量和延长豚鼠的生存时间，注射给药比灌胃给药具有显著的治疗作用。
具体的实验数据见表2。
表2.注射给药和口服给药豚鼠的死亡数量(/天)和生存率比较
*与模型组比较p＜0.05，**与模型组比较p＜0.01.
★与灌胃给药组比较p＜0.05.★★与灌胃给药组比较p＜0.01.
实施例9实验目的观察法罗培南注射剂及灌胃固体制剂对感大肠埃希菌的豚鼠白细胞及中性粒细胞的不同的抑制作用。
实验方法模型的建立首先用动物体内传代法获得大肠埃希菌强毒力菌株，于培养基中培养新鲜细菌，测出所试菌株于1~2d内能使感染动物小部分(20~30％)死亡，于8~14d内小部分(20~30％)存活的最小感染菌量，作为感染菌量。然后对豚鼠进行后腿静脉接种，使之感染，在感染1~14d内于豚鼠耳缘静脉取血液进行白细胞计数(WBC)和中性粒细胞数血液检查。
具体分组取60只左右的豚鼠，雌雄各半，随机分成六组；正常对照组给予生理盐水灌胃每天三次，和给予肌肉注射生理盐水每天三次。
模型组使用上述造模感染的豚鼠，给予生理盐水灌胃每天三次，和给予肌肉注射生理盐水每天三次。
灌胃给药组使用上述造模感染的豚鼠，灌胃给予相当于法罗培南10mg/kg固体制剂，每天三次。
注射给药组造模同前，肌肉注射给予相当于法罗培南10mg/kg注射制剂，每天三次。
实验结果对各组豚鼠进行不同的给药途径给药，发现注射给药组比灌胃给药组能很好的发挥抑制白细胞及中性粒细胞的作用，注射给药比灌胃给药具有显著的治疗作用，具体实验结果见表3。
表3.注射给药和灌胃给药不同的抑制白细胞及中性粒细胞的作用
**与模型组比较p＜0.01。
※※与灌胃给药组p＜0.01。
权利要求
1.一种含有生理活性法罗培南或其可接受的盐或其水合物的药物组合物，其特点是一种注射剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的注射剂是注射用水针剂或长效注射针剂。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它含有抗氧剂、金属络合剂、抑菌剂、PH值调节剂或吸附剂中的一种或多种。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的金属络合剂是依地酸钠盐。
5.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的抗氧剂是焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫脲、抗坏血酸、丙谷胺、半光氨酸、硫代甘油。
6.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的PH值调节剂是盐酸、枸橼酸或碳酸氢钠。
7.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的吸附剂是针用活性炭。
8.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于它含有乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、二甲基乙酰胺(DMA)中的一种或多种。
全文摘要
近年来，随着抗生素的广泛应用，在给人们治疗疾病带来诸多好处的同时也有不少的负面影响。大量应用抗生素，使得越来越多的细菌对抗生素产生耐药性，这就要求人们对抗生素不断的进行发明，改进。法罗培南就是新的一种抗菌药，是由日本Suntory公司开发的，本品是一种广谱抗生素，能抑制葡萄球菌、链球菌以及很多革兰氏阴性菌，包括流感杆菌、淋球菌、兰卡他布汉氏菌，有很强的生物活性。它对厌氧菌特别有效，到目前为止，它是抗厌氧菌最强的抗生素。本发明通过大量的药效学研究，发明了速效注射剂和长效注射剂，通过动物研究，比口服固体制剂有显著的治疗作用。
文档编号A61K47/18GK1843354SQ20061004393
公开日2006年10月11日 申请日期2006年5月10日 优先权日2006年5月10日
发明者赵志全, 姚景春 申请人:鲁南制药集团股份有限公司