专利名称：一种以鲜地龙提取物为活性成分的中药肠溶口服制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种以鲜地龙为原料，经过一定的工艺提取活性成分后，制备而成的可用于暂性脑缺血、心肌梗塞、心绞痛、风湿性关节炎、糖尿病、高血脂症、高血压等症的各种肠溶药物制剂及其制备方法。
背景技术：
心脑血管病已被世界卫生组织(WHO)认定为危害人类健康的第一危险因素，全世界每年约有1500万人死于心脑血管病。死亡率仅排在恶性肿瘤之后列第二位。自20世纪90年代后期，心血管疾病开始成为我国城乡居民的第一位死因，每年约有400万人死于此病，约占总死亡人数的40％。从发病人群的年龄来看，45~74岁的中老年人群是心脑血管病的高发群体，约占全体人群发病人数的96％以上，而且呈上升趋势。
二00五年底全国百分之一人口抽样显示，中国六十五岁以上人口逾一亿人，占总人口数的百分之七点七。按照老龄化评判标准，中国已成为人口老龄化国家。因此可以肯定，心脑血管疾病的治疗将成为中国的一个突出的社会问题。
地龙，即蚯蚓，性寒，味微咸，是传统的中药材。根据记载，二千多年前，我们的祖先就应用地龙治疗疾病，且疗效显著，在《本草纲目》中开列了40中蚯蚓药方。随着科学的发展，人类逐渐发现地龙含有多种有效成分，如黄嘌呤、维生素B族、生物碱类等。1996年从蚯蚓中分离纯化出两种更重要的生物活性成分——地龙素和纤溶酶，具有既可直接溶解纤溶蛋白，又可激活纤溶酶原为纤溶酶而使纤溶蛋白溶解的双重功能，降低血液粘稠度，改善血小板凝集功能。对于预防和治疗心脑血管疾病效果显著。
由于地龙素与纤溶酶都为多肽类物质，对热、酸碱环境、消化道各种酶比较敏感，因而稳定性较差。如果采用常规的提取方法，会破坏大量的有效物质，降低其生物活性，而且该活性成分被开发成普通口服制剂，在上消化道极易被各种消化酶所酶解而失活，生物利用度降低。
针对以上不足，经过大量的试验，总结出一条科学合理的地龙提取路线，最大限度地保留了其中的纤溶活性成分，而且将本制剂开发成各种肠溶制剂，有效避免了上述的消化道的各种酶解作用，提高了本品的疗效和生物利用度，降低了服用量。
发明内容
本发明提供一种中药制剂及其制备方法。
本发明中药制剂，是以鲜地龙为原料，经过一定的工艺提取活性成分后加入其它的药用可接受的辅料制备而成的各种肠溶制剂。
以上所述的肠溶制剂为口服肠溶制剂。
本发明的中药制剂，其中所述的活性成分的提取过程如下1.取鲜地龙，加水适量，加入氢氧化钠溶液调节pH在7.8-8.2之间，使其溶解，于15-25℃静置18-24小时；2.滤过，滤液离心，收集上清液，将此液浓缩至相对密度为1.02-1.06的清膏；3.往清膏中加入乙醇使其含醇量达到72％，静置4-5小时，滤过，沉淀物40℃以下真空干燥，粉碎，即得。
以上所述的经提取的活性成分，加入适当的药用辅料，经过一定的制备工艺，可以制备成各种肠溶制剂。这些肠溶制剂可以是肠溶片剂、肠溶胶囊剂、肠溶滴丸剂、肠溶软胶囊剂等。
以上所述的肠溶片剂为肠溶包衣片剂。其特征在于，是将药物活性成分与适宜的辅料经一定工艺制备成片芯后，再使用肠溶材料进行包衣而得。
本发明所描述的肠溶胶囊剂，可以是将药物活性成分与适宜的辅料混合制备成颗粒或粉末后直接装填于肠溶胶囊壳中，也可以是将药物活性成分与适宜的辅料混合制备成颗粒或粉末后，装填于普通胶囊壳中，再对该胶囊包肠溶薄膜衣；还可以是将药物与适宜的辅料混合制备成微丸或颗粒后，对之进行包肠溶衣，而后装填于普通胶囊壳中。
以上所述的肠溶片剂和肠溶胶囊中的适宜的辅料，如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。其中填充剂可选择淀粉、糖粉、糊精、微晶纤维素、乳糖、可压性淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氢钙、磷酸钙、微粉硅胶中的一种或几种。
其中粘合剂可选择淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮水溶液或醇溶液、HPMC、乙基纤维素、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠水或醇溶液等。
其中崩解剂可选择羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙稀吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等中的一种或几种。
其中润滑剂可选择硬脂酸镁、聚乙二醇4000或6000、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明所述的肠溶滴丸剂，系将药物活性成分与适当的药物载体滴制成滴丸后，对该微丸进行肠溶包衣。常用的该滴丸的药物载体有聚乙二醇500-20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚醚、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆等中的一种或几种相混合。
本发明所述的肠溶软胶囊，可以是将药物活性成分与适宜的基质材料混合后，压制成软胶囊后，对该软胶囊进行肠溶包衣，也可以是将药物活性成分与适宜的基质材料混合后，压制于含有肠溶材料的软胶囊囊壳中。适宜的基质材料可以是水溶性基质，选自聚乙二醇300、400，也可以是油性基质，如食用油、鱼肝油、大豆油、蓖麻油等。
以上所述的各种肠溶材料可以是虫胶、CAP Eudragit L和S、PVAP HPMCP HPMCAS等中的一种或几种。必要时该包衣材料还可以混合其它的辅料，如抗粘剂、蔽光剂、增塑剂等。
具体实施例如下，包括但不限于下列实施例。
实施例1本发明肠溶片剂的制备方法片芯处方鲜地龙2000g淀粉 80g羧甲基淀粉钠 4g制成 1000片包衣液处方HPMCAS10％柠檬酸三乙酯 3％二氧化钛 2％水加至100％制备方法1.取鲜地龙，加水适量，加入氢氧化钠溶液调节pH在7.8-8.2之间，使其溶解，于15-25℃静置18-24小时，滤过，滤液离心，收集上清液，将此液浓缩至相对密度为1.02-1.06的清膏，往此清膏中加入乙醇使其含醇量达到72％，静置4-5小时，滤过，沉淀物40℃以下真空干燥，粉碎，即得活性提取物。
2.取活性提取物，与淀粉混合均匀后，采用4％淀粉浆制软材，18目筛制粒，40℃干燥，16目筛整粒，加入羧甲基淀粉钠混合均匀后，压制得片芯。
3.将HPMCAS加入一半的水进行稀释，在磁力搅拌器下慢速搅拌备用；将二氧化钛和柠檬酸三乙酯加入另一半水中，用高剪切匀浆机匀浆数分钟，将此混悬液倒入到HPMCAS水性分散体中，继续搅拌约0.5-1小时即可。
4.对以上片芯进行包衣，包衣过程当中注意包衣液的喷雾速度、片子的流动速度、干燥速度以防止片剂之间相互粘连。包衣完成后，于40℃干燥约2小时，即可。
实施例2本发明肠溶片剂的制备方法片芯处方鲜地龙2000g微晶纤维素94g2％pvp-k30溶液适量制成 1000片包衣液处方Eudragit L12％邻苯二甲酸二甲酯 4％滑石粉3％乙醇 加至100％制备方法1.取鲜地龙，加水适量，加入氢氧化钠溶液调节pH在7.8-8.2之间，使其溶解，于15-25℃静置18-24小时，滤过，滤液离心，收集上清液，将此液浓缩至相对密度为1.02-1.06的清膏，往此清膏中加入乙醇使其含醇量达到72％，静置4-5小时，滤过，沉淀物40℃以下真空干燥，粉碎，即得活性提取物。
2.取活性提取物，加入微晶纤维素混合均匀，采用2％pvp-k30作为粘合剂制软材，16目筛制粒，40℃干燥，12目筛整粒，压制得片芯。
3.将Eudragit L、邻苯二甲酸二甲酯加入80％的乙醇溶液中进行溶解，在磁力搅拌器下慢速搅拌约2-2.5小时，使之溶解完全，加入余量乙醇及滑石粉，继续搅拌约0.5小时即可。
4.对以上片芯进行包衣，包衣过程当中注意包衣液的喷雾速度、片子的流动速度、干燥速度以防止片剂之间相互粘连。包衣完成后，于40℃干燥约2小时，即可。
实施例3本发明肠溶胶囊剂的制备方法处方鲜地龙2000g
淀粉 135g硬脂酸镁 1.5g肠溶胶囊壳适量共制成1000粒制备方法1.取鲜地龙，加水适量，加入氢氧化钠溶液调节pH在7.8-8.2之间，使其溶解，于15-25℃静置18-24小时，滤过，滤液离心，收集上清液，将此液浓缩至相对密度为1.02-1.06的清膏，往此清膏中加入乙醇使其含醇量达到72％，静置4-5小时，滤过，沉淀物40℃以下真空干燥，粉碎，即得活性提取物。
2.取活性提取物，淀粉、硬脂酸镁混合均匀，装入二号肠溶胶囊壳中即可。
实施例4本发明肠溶胶囊剂的制备方法微丸丸芯处方鲜地龙2000g微晶纤维素290g80％乙醇溶液 适量共制成1000粒包衣液处方HPMCAS10％PEG4000 3％甘油 2％二氧化钛 2％水加至100％制备方法1.取鲜地龙，加水适量，加入氢氧化钠溶液调节pH在7.8-8.2之间，使其溶解，于15-25℃静置18-24小时，滤过，滤液离心，收集上清液，将此液浓缩至相对密度为1.02-1.06的清膏，往此清膏中加入乙醇使其含醇量达到72％，静置4-5小时，滤过，沉淀物40℃以下真空干燥，粉碎，即得活性提取物。
2.取活性提取物，加入微晶纤维素混合均匀，采用80％乙醇溶液作为粘合剂制软材，约1-1.5mm孔径挤出，得到大约长2-4cm的条状物，调节滚圆机的转速为800-1200转/min，滚圆大约3-7min，即可得到圆整、粒径均一的微丸，干燥后即可。
3.将HPMCAS加入一半的水进行稀释，在磁力搅拌器下慢速搅拌备用；将二氧化钛和PEG4000、甘油加入另一半水中，用高剪切匀浆机匀浆数分钟，将此混悬液倒入到HPMCAS水性分散体中，继续搅拌约0.5-1小时即可。
4.将所制备的丸芯置于流化床中，调节鼓风量、喷液速度、鼓风温度等，防止微丸粘结，使包衣顺利进行。包衣完成后，于40℃干燥约2小时。
5.将肠溶包衣微丸分装于普通胶囊壳中，即得。
实施例5本发明肠溶滴丸剂的制备方法处方鲜地龙2000gPEG4000 70gPEG1500 10g共制成1000粒包衣液处方Eudragit L12％邻苯二甲酸二甲酯 4％滑石粉3％乙醇 加至100％制备方法1.取鲜地龙，加水适量，加入氢氧化钠溶液调节pH在7.8-8.2之间，使其溶解，于15-25℃静置18-24小时，滤过，滤液离心，收集上清液，将此液浓缩至相对密度为1.02-1.06的清膏，往此清膏中加入乙醇使其含醇量达到72％，静置4-5小时，滤过，沉淀物40℃以下真空干燥，粉碎，即得活性提取物。
2.取处方量的PEG4000、PEG1500加热熔融后，加入活性提取物，搅拌均匀，调节滴头大小进行滴制，冷却剂为二甲基硅油，冷却温度为-5℃左右，选丸、干燥即得。
3.将Eudragit L、邻苯二甲酸二甲酯加入80％的乙醇溶液中进行溶解，在磁力搅拌器下慢速搅拌约2-2.5小时，使之溶解完全，加入余量乙醇及滑石粉，继续搅拌约0.5小时即可。
4.将滴丸置于糖衣锅中，控制进风温度和喷液速率，防止滴丸粘连，使包衣顺利进行。包衣完毕后，干燥即可。
实施例5本发明肠溶软胶囊剂的制备方法处方鲜地龙2000g大豆油200gspan-80 2g共制成1000粒包衣液处方PVAP 10％柠檬酸三乙酯 1％硬脂酸2％甲醇 加至100％制备方法1.取鲜地龙，加水适量，加入氢氧化钠溶液调节pH在7.8-8.2之间，使其溶解，于15-25℃静置18-24小时，滤过，滤液离心，收集上清液，将此液浓缩至相对密度为1.02-1.06的清膏，往此清膏中加入乙醇使其含醇量达到72％，静置4-5小时，滤过，沉淀物40℃以下真空干燥，粉碎，即得活性提取物。
2.取该活性物质过100目筛，加入到处方量的含有span-80的大豆油中，研磨均匀后，调节内容物重量，压制成软胶囊，干燥即可。
3.将PVAP、柠檬酸三乙酯、硬脂酸加入到适量甲醇中，密闭，磁力搅拌约1.5小时，续加甲醇至全量，继续搅拌约0.5小时即可。
4.将所制备的软胶囊置于糖衣锅中，进行肠溶包衣。包衣完毕后，干燥即可。
权利要求
1.一种以鲜地龙为原料，经一定的工艺提取得到活性成分，制备而成的中药口服制剂，其特征在于该口服制剂为肠溶制剂。
2.权利要求1的中药制剂，其特征在于，所述的肠溶制剂可为肠溶片剂、肠溶胶囊剂、肠溶滴丸剂、肠溶软胶囊等，其中优选的是肠溶片剂、肠溶胶囊剂。
3.权利要求1的中药活性成分的制备方法，其特征在于，经过以下步骤(1)取鲜地龙，加水适量，加入氢氧化钠溶液调节pH在7.8-8.2之间，使其溶解，于15-25℃静置18-24小时；(2)滤过，滤液离心，收集上清液，将此液浓缩至相对密度为1.02-1.06的清膏；(3)往清膏中加入乙醇使其含醇量达到72％，静置4-5小时，滤过，沉淀物40℃以下真空干燥，粉碎，即得。
4.权利要求3制得的药物活性成分与药物可接受的辅料混合制得肠溶制剂。
5.权利要求1所属肠溶制剂，可用于暂性脑缺血、心肌梗塞、心绞痛的治疗，也可用于风湿性关节炎、糖尿病、高血脂症、高血压等症的治疗。
全文摘要
一种以鲜地龙为原料，经一定的工艺提取得到活性成分。为了避免其中活性成分在上消化道被各种消化酶、酸性物质破坏而失活，通过各种技术手段制备成口服肠溶制剂，这些肠溶制剂包括肠溶片剂、肠溶胶囊剂、肠溶滴丸剂、肠溶软胶囊等。
文档编号A61P3/00GK1911251SQ20061011247
公开日2007年2月14日 申请日期2006年8月21日 优先权日2006年8月21日
发明者陈瑞晶 申请人:北京润德康医药技术有限公司