专利名称：一种川芎黄芪药物组合物及其制备方法和应用的制作方法
一种川芎黄芪药物组合物及其制备方法和应用
紗舰
本发明属于医药技术领域，具体涉及川芎、黄芪按一定比例组成组合物及 其制备方法和在胸痹心痛、心肌缺血方面的应用。
背景技术：
缺血性心脏病(Ischemic Heart Disease, IHD)是由于心脏冠脉循环改变， 引起冠脉血流和心肌需求之间不平蘅而导致的心肌损害，包括冠状动脉功能性 改变或气质性病变等引起的急性一过性或慢性冠状动脉供血不足等心肌缺血 (myocardial ischemia)现象。关于缺血性心脏病的发病机制，目前尚无定论。 中医认为缺血性心脏病应属胸痹、心痛范畴，七情内伤，心肝气郁；年老体弱，
心肾亏虚；劳逸过度，耗伤气血等均与本病有关。
黄芪为传统补益中药，其性温味甘,归肺、脾经。功能补气固表，利尿托毒， 排脓，敛疮生肌。用于气虚乏力，食少便溏，中气下陷，久泻脱肛，便血崩漏， 表虚自汗，气虚水肿，痈疽难溃，久溃不敛，血虚痿黄，内热消渴；慢性肾炎 蛋白尿，糖尿病。黄芪中主要含有多糖类、皂苷类、黄酮类成分等。现代研究 证实黄芪有广泛的药理作用，如心肌正性肌力作用、对缺血缺氧心肌有保护作 用、抗自由基损伤作用、降压作用、扩冠作用、预防动脉硬化、保护和修复红 细胞变形能力、降低血液黏度、减轻血小板黏附率及抑制血小板聚集、扩张血 管、降低血脂和改善微循环作用以及对特异性免疫、体液免疫、细胞免疫的增 强作用等。
川芎为常用中药材，其味辛，性温。入肝、胆、心包经。功能行气开郁， 祛风燥湿，活血止痛；用于月经不调、经闭痛经、产后瘀滞腹痛、胸胁剌痛、 跌打肿痛，外感头痛及偏头痛、寒痹筋挛。川芎所含化学成分主要有挥发油类、 生物碱类、酚酸性成分等。现代药理学研究表明川芎具有镇静、肌弛缓作用， 川芎水提取物有扩张冠状动脉、增加冠状动脉流量、改善心肌供氧、降低心肌 耗氧的作用，对于缓解冠心病、心绞痛有较好的疗效。川芎能有效地抑制组织 缺血时血小板的聚集与激活，使血液循环中的TXA2和PGI2保持平衡。川芎浸 膏的10%水溶液能抑制小肠和妊娠动物子宫的收縮，解除静脉、毛细血管痉挛。 川芎可降低肿瘤细胞表面活性，使其不容易黏附成团而易于在血流中被单个杀 灭。其溶血栓作用可改变癌症患者血液循环的"高凝状态"，使癌细胞在血流中 不易黏着停留、着床，也有利于被杀灭。川芎还能改善微循环，增加放射损伤 部位的血氧供给，抑制胶原合成，减轻放射病理变化，有利于化疗药物到达病 所，杀灭癌细胞。通过调节TXA2—PGI2的平衡，川号还可保护胰岛P细胞，
防治胰腺炎，防治肾功能衰竭。
传统医学认为黄芪可补脾肺之气，以资气血生化之源，川芎可行气活血，通 肝经之脏，破癥结宿血，通血闭。二药组合物可达气血两旺，气血双补的效果。 经药理筛选证明，该组合物对于心肌缺血具有显著效果，其疗效明显优于二者
单独使用。精制后的服用剂量比传统用法降低约50倍，方便制备成为各种传统 或现代口服制剂及注射剂。
发明内容
本发明的目的之一在于克服传统中药以生药饮片组方导致的有效成分含量 差异大，疗效不稳定等缺点，提供一种川芎黄芪提取组合物。
本发明的目的之一可以通过如下措施来达到- :
一种川芎黄芪提取组合物，其特征在于由川芎、黄芪提取物按比例配制而成。
一种优选技术方案，其特征在于所述的川芎黄芪提取组合物，由下述按 重量计的提取物和配比组成川芎黄芪的配比为l: 1 1: 4。
一种优选技术方案，其特征在于所述的川芎黄芪提取组合物，由下述按 重量计的提取物和配比组成川芎黄芪的配比为l: 1 4: 1。
一种最佳技术方案，其特征在于所述的川芎黄甚提取组合物，由下述按 重量计的提取物和配比组成川芎黄芪的配比为1: 3。
本发明的目的之二在于克服传统中药服用量大、不便于工业生产的缺点， 利用现代中药提取分离技术，对传统中药黄芪和川芎进行精制、纯化，去除无 效成分，提供一种方便可行的川芎黄芪提取组合物的制备方法。
本发明的目的之二可以通过如下措施来达到
川芎黄芪提取组合物的制备方法，其特征在于川芎、黄宾分别提取，川芎
以50 90%乙醇回流提取2 3次，合并提取液，滤过，浓縮至无醇味，上大孔 树脂柱，水洗至无糖，即以20 40%乙醇洗脱，收集，洗脱液回收乙醇，经真空 干燥或喷雾干燥制成提取物干粉。黄芪以水或稀乙醇回流提取2 3次，合并提 取液，滤过，浓縮，上大孔树脂柱，水洗至无糖，即以20 40%乙醇洗脱，再以 50 95%乙醇洗脱，收集，洗脱液回收乙醇，经真空干燥或喷雾干燥制成提取物 干粉。
一种优选技术方案，其特征在于所述的川芎黄芪提取组合物的制备方法， 川芎、黄芪分别提取，川芎以70 80%乙醇回流提取2 3次，合并提取液，滤 过，浓缩至无醇味，上大孔树脂柱，水洗至无糖，即以20 30%乙醇洗脱，收集， 洗脱液回收乙醇，经真空千燥或喷雾干燥制成提取物干粉。黄芪以水回流提取 2 3次，合并提取液，滤过，浓縮，上大孔树脂柱，水洗至无糖，即以20 40% 乙醇洗脱，再以70 90%乙醇洗脱，收集，洗脱液回收乙醇，经真空干燥或喷雾
所述大孔树脂可以用苯乙烯骨架型或其他类型的大孔树脂，如D-101, AB-8， X-5,DM-301， ADS-系列，NKA-系列，Amberlite XAD-系列,Diaion HP-系列等。
应用川芎黄芪提取组合物和适当的药用辅料一起可以制成口服制剂和注射 剂，可以是丸剂、散剂、锭剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、口服液、注 射液、粉针等多种制剂。
本发明的目的之三在于提供一种川芎黄芪提取组合物在制备下列药物中的
应用
l.在制备治疗心阳不振，心气虚弱，气滞血瘀导致的胸痹心痛的药物中的 应用；
2.在制备治疗心肌缺血的药物中的应用。 本发明对比现有技术具有如下优点川芎、黄芪经过分别提取、精制，得到 的组合物含皂苷、黄酮、生物碱等多种生物活性部位,其服用量较生药量大幅降 低，约为生药量的1/50，该组合物对于缺血性心脏病具有独特的药理作用，而 且效果明显优于黄芪、川芎单独使用的效果。
具体实施例方式
用以下的实施例对本发明作具体说明，但本发明并不限于下列实施例包含 的内容。
实施例一
取1 kg川芎药材饮片，用10 L 50%乙醇回流提取、每次2小时，提取3 次。合并提取液，滤过，浓縮至无醇味，上大孔树脂柱，先用蒸馏水洗至无糖， 即以40%乙醇洗脱，收集，洗脱液回收乙醇，真空干燥制成提取物干粉235g。
取1 kg黄芪饮片，用10 L水回流提取、每次l小时，提取3次，合并提 取液，浓縮，上大孔树脂柱，先用蒸馏水洗至无糖，即以40%乙醇洗脱，再以 95%乙醇洗脱，收集，洗脱液回收乙醇，经真空干燥制成提取物干粉112g。 实施例二
取1 kg川芎药材饮片，用8 L 90%乙醇回流提取、每次1.5小时，提取3 次。合并提取液，滤过，浓縮至无醇味，上大孔树脂柱，先用蒸馏水洗至无糖， 即以20%乙醇洗脱，收集，洗脱液回收乙醇，真空干燥制成提取物干粉201g。 取1 kg黄芪饮片，用10 L 30%乙醇回流提取、每次1小时，提取2次， 合并提取液，滤过，浓縮至无醇味，上大孔树脂柱，先用蒸馏水洗至无糖，即 以20%乙醇洗脱，再以70%乙醇洗脱，收集，洗脱液回收乙醇，经真空干燥制成 提取物干粉121g。 实施例三
取lkg川芎药材饮片，用10L7(m乙醇回流提取、每次2小时，提取2次。 合并提取液，滤过，浓縮至无醇味，上大孔树脂柱，先用蒸馏水洗至无糖，即
以30%乙醇冼脱，收集，洗脱液回收乙醇，真空干燥制成提取物干粉215g。
取1 kg黄芪饮片，用10 L水回流提取、每次1小时，提取3次，合并提 取液，滤过，浓缩，上大孔树脂柱，先用蒸馏水洗至无糖，即以20%乙醇洗脱， 再以50%乙醇洗脱，收集，洗脱液回收乙醇，经真空干燥制成提取物干粉128g。 实施例四
取1 kg川芎药材饮片，用8 L 80%乙醇回流提取、每次2小时，提取3次。 合并提取液，滤过，浓縮至无醇味，上大孔树脂柱，先用蒸馏水洗至无糖，即 以30%乙醇洗脱，收集，洗脱液回收乙醇，真空干燥制成提取物干粉239g。
取1 kg黄芪饮片，用10 L水回流提取、每次1.5小时，提取3次，合并 提取液，滤过，浓縮，上大孔树脂柱，先用蒸馏水洗至无糖，即以30%乙醇洗脱， 再以70%乙醇洗脱，收集，洗脱液回收乙醇，经真空干燥制成提取物干粉130g。 本发明用心肌缺血模型对提取组合物进行组方比例筛选，结果川芎、黄芪 按照各种比例组合后均具有一定的抗心肌缺血作用，在l: 3比例时作用效果最 佳。而且最佳配比组方与各单味药作用比较试验表明，最佳组合物抗心肌缺血 作用有了明显提高，优于单独使用时效果。
1、组方比例筛选研究
川芎、黄芪提取物分别按照比例l (1: 1=25: 25)、比例2 (1: 2=25: 50)、 比例3 (1: 3=25: 75)、比例4 (1: 4=25: 100)、比例5 (2: 1=50: 25)、比例 6 (3: 1=75: 25)、比例7 (4: 1=100: 25)比例进行组合，采用冠脉结扎大鼠
引起的心肌缺血模型。
大鼠心肌梗塞造模3.5%水合氯醛按10ml/kg体重麻醉，打开胸腔，暴露
心脏，在动脉圆锥与左心耳之间冠状静脉处结扎左冠状动脉后，关闭胸腔，缝 合皮肤。
动物分组随机分为模型对照组(给水10 ml/kg),比例l-7组，共8组, 每组8只，心肌梗塞造模成功30min后给药1次，均为灌胃给药，以后每隔12 小时给药一次，连续灌胃给药7次，末次给药后处死动物，观测结果。
心肌梗塞范围测定(NBT染色法)动物处死后，立即取下心脏，生理盐水 冲洗，用滤纸吸去水分，在结扎线以下，从心尖起平行切成等厚5片，置于硝 基四氮唑蓝染液中，常温避光5min,用多媒体彩色病理图像分析系统测量每个 心肌切片的面积、心肌梗塞面积(N-BT非染色区)，计算心室肌总面积、心室肌 梗塞总面积、分别算出梗塞心肌面积占心室面积百分比。
表l各比例组方对冠脉结扎引起大鼠的心肌缺血的影响6c±& /7二70;
组另IJ剂量 (mg/kg心肌总面积 (Qn2)心肌梗塞面 积 (Cm2)心肌梗塞率 (%)抑制率 (%)
模型对照组一2.15±0. 240. 99±0.1046.12±2.95-
比例1502.20±0. 500. 66±0.12*31.05± 7.70*32.68
比例2752.29±0. 280. 58±0.14*25. 12士 4.26*45. 53
比例31002. 16±0.280. 38 ± 0. 10林17.35± 4. 94林62. 38
比例41252. 36±0. 300. 66±0.15*30. 64± 6.46*33. 56
比例5752. 23±0.560.72±0.13*30. 36± 4. 58*34.17
比例61002. 22±0. 560. 57±0. 14*27. 57士 11.06*40. 22
比例71252. 25±0. 550.56±0.08*26. 04 ± 4. 96*43. 54
注*p〈0. 05, ** p〈0. 01
结果
表l中结果表明，结扎麻醉大鼠冠状动脉形成心肌缺血后，心肌梗塞面积和 心肌梗塞率显著提高，表明结扎冠状动脉后，引起了显著的心肌缺血作用。经给
与各比例组方药物相应剂量治疗后，心肌梗塞面积均显著减少(p〈0.05或 p〈0.0D，心肌梗塞率显著下降(p〈0.05或p〈0.01)，表明组合物各比例对心肌 缺血有显著的治疗作用。
对各比例作用效果进行比较，可以明显看出，比例3即川芎黄芪=1: 3时,
组合物抗心肌缺血作用更加明显，梗塞抑制率最高为62. 38%。
因此认为川芎、黄芪按照各种比例组合后均具有一定的抗心肌缺血作用，
在l: 3比例时作用效果最佳。
2、最佳配比组方与各单味药作用比较试验研究
选择川芎、黄芪最佳配比l: 3，取高剂量100mg/kg、低剂量50mg/kg，与 组方等量各单味药物作用进行比较，川芎取高剂量100mg/kg、低剂量50mg/kg， 黄芪取高剂量100mg/kg、低剂量50mg/kg。采用冠脉结扎大鼠引起的心肌缺血 模型，进行比较。
大鼠心肌梗塞造模3.5%水合氯醛按10ml/kg体重麻醉，打开胸腔，暴露 心脏，在动脉圆锥与左心耳之间冠状静脉处结扎左冠状动脉后，关闭胸腔，缝 合皮肤。
动物分组随机分为模型对照组(给水10ml/kg),川芎高100mg提取物/kg、 低50mg提取物/kg、黄芪高100mg提取物/kg、低50mg提取物/kg，最佳组方高 剂量组(100mg提取物/kg)、最佳组方低剂量组(50mg提取物/kg)共7组，每组8 只，心肌梗塞造模成功30min后给药1次，均为灌胃给药，以后每隔12小时给 药一次，连续灌胃给药7次，末次给药后处死动物，观测结果。
心肌梗塞范围测定(NBT染色法)动物处死后，立即取下心脏，生理盐水 冲洗，用滤纸吸去水分，在结扎线以下，从心尖起平行切成等厚5片，置于硝 基四氮唑蓝染液中，常温避光5min，用多媒体彩色病理图像分析系统测量每个 心肌切片的面积、心肌梗塞面积(N-BT非染色区)，计算心室肌总面积、心室肌 梗塞总面积、分别算出梗塞心肌面积占心室面积百分比。
表2新组方等对冠脉结扎引起大鼠的心肌缺血的影响G土s, /7-7"
组另lj剂量 (mg/kg心肌总面积 (Cm2)心肌梗塞面 积 CCm"心肌梗塞率 (%)抑制率 (%)
空白对照组一2. 05±0. 220. 87±0. 1342. 94 ±6. 49■—
组方高剂量1002. 33±0. 270.45± 0. 13林19. 53 土 6. 34水来54. 52
组方低剂量502. 17±0.490. 55±0.29*25. 05± 5. 58*41.66 说明书
川芎提取物501.99±0. 430. 68±0. 2034. 63± 10. 0419. 35
川考提取物秦2. 46 ±0. 240. 64 ±0. 10*26. 32± 4. 13*38.71
黄芪提取物502.26土0. 600.79土0. 1437.01± 11.0413.81
黄苠提取物1002. 16±0. 550.60±0.13*28. 90 ± 7. 09*32. 70
注*p〈0. 05, ** p<0. 01
结果
表中结果表明，结扎麻醉大鼠冠状动脉形成心肌缺血后，心肌梗塞面积和心
肌梗塞率显著提高，表明结扎冠状动脉后，引起了显著的心肌缺血作用。经给与
最佳组方药物50-100mg/gk剂量治疗后，心肌梗塞面积显著减少(P〈0.05或 p<0. 01),心肌梗塞率显著下降(p〈0. 05或p<0. 01 )，梗塞抑制率为41. 66-54. 52%， 表明最佳组合物对心肌缺血有显著的治疗作用。
对于最佳组方中相应量的单味药物川芎、黄芪，在大剂量100mg/gk时也表 现出一定的减少心肌梗塞面积(p<0.05),梗塞抑制率分别为38.71-32.70%。
比较最佳组合物与单味药物川芎、黄芪的作用，可以看出，最佳组合物抗心
肌缺血作用有了明显提高，优于单独使用时效果。 下面列举五个应用实例 应用实例1
取300g黄芪提取物干粉和100g川芎提取物干粉，粉碎，过100目筛，加 入微晶纤维素20g,用可压性淀粉调至600g，再加入0.5%硬脂酸镁，混合均匀后 粉末直接压制成1000片，制成片剂。
应用实例2
取300g黄芪提取物干粉和100g川芎提取物干粉，粉碎，过100目筛，加 入适量糖粉至1000g，混合均匀。以PVP乙醇溶液为粘合剂，过40目筛制成颗 粒剂，6(TC烘干，整粒后分装制成1000袋。 应用实例3
取150g黄芪提取物干粉和50g川芎提取物干粉，粉碎，过100目筛，加入 适量淀粉至250g，混合均匀，装胶囊，制成1000粒胶囊剂。 应用实例4
取300g黄芪提取物干粉和100g川芎提取物干粉，粉碎，过100目筛，加
入适量糖粉至600g,混合均匀。以80%乙醇为粘合剂，经泛制或者塑制成丸，分
装制成1000袋。 应用实例5
取300g黄芪提取物干粉和100g川芎提取物干粉，加注射用水约8000 ml， 用5%NaOH溶液调至pH 7. 3 7. 5，加注射用水至体积10000 ml，用3号垂熔 漏斗或微孔滤膜滤过，灌封于安瓿中，每支2ml，灭菌消毒，制成注射液。
权利要求
1、一种川芎黄芪提取组合物，其特征在于由川芎、黄芪提取物按比例配制而成。
2、 如权利要求1所述的川芎黄芪提取组合物，其特征在于由下述按重量计的提取物和配比组成川芎、黄芪的配比为l: 1 1: 4。
3、 如权利要求1所述的川芎黄芪提取组合物，其特征在于由下述按重量计 的提取物和配比组成川芎、黄芪的配比为l: 1 4: 1。
4、 如权利要求1所述的川芎黄芪提取组合物， 一种最佳配比组成，其特征 在于由下述按重量计的提取物和配比组成川芎、黄芪的配比为l: 3。
5、 如权利要求1 4之一所述的川芎黄芪提取组合物的制备方法，其特征在于川芎、黄芪分别提取，川芎以50 90%乙醇回流提取2 3次，合并提取液， 滤过，浓縮至无醇味，上大孔树脂柱，水洗至无糖，即以20 40%乙醇洗脱，收 集，洗脱液回收乙醇，经真空干燥或喷雾干燥制成提取物干粉。黄芪以水或稀 乙醇回流提取2 3次，合并提取液，滤过，浓縮，上大孔树脂柱，水洗至无糖， 即以20 40%乙醇洗脱，再以50 95%乙醇洗脱，收集，洗脱液回收乙醇，经真 空干燥或喷雾干燥制成提取物干粉。
6、 如权利要求1 4之一所述的川芎黄芪提取组合物的制备方法，其特征 在于川芎、黄芪分别提取，川芎以70 80%乙醇回流提取2 3次，合并提取液， 滤过，浓縮至无醇味，上大孔树脂柱，水洗至无糖，即以20 30%乙醇洗脱，收 集，洗脱液回收乙醇，经真空干燥或喷雾干燥制成提取物干粉。黄芪以水回流 提取2 3次，合并提取液，滤过，浓縮，上大孔树脂柱，水洗至无糖，即以20 40%乙醇洗脱，再以70 90%乙醇洗脱，收集，洗脱液回收乙醇，经真空干燥或 喷雾干燥制成提取物干粉。
7、 如权利要求1 6之一所述的川芎黄芪提取组合物，其特征在于，组合 物和适当的药用辅料一起制成口服制剂和注射剂，可以是丸剂、散剂、锭剂、 片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、口服液、注射剂、粉针剂等多种制剂。
8、 如权利要求1 6之一所述的川芎、黄芪药物组合物在制备主治心阳不 振，心气虚弱，气滞血瘀导致的胸痹心痛的药物中的应用。
9、 如权利要求1 6之一所述的川芎、黄芪提取组合物在制备主治心肌缺 血的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种川芎黄芪提取组合物及其制备方法和应用，本发明川芎黄芪的配比按提取物重量计为1∶1～1∶4或者1∶1～4∶1，具体制备方法详见说明书，本发明优点是组合物中含皂苷、黄酮、生物碱等多种生物活性部位，该组合物对于心肌缺血具有独特的药理作用，疗效优于川芎黄芪单独使用，而且服用量降至生药量的1/50左右，本组合物可以制成多种口服制剂和注射剂，可用于治疗心阳不振，心气虚弱，气滞血瘀导致的胸痹心痛；心肌缺血。
文档编号A61K36/481GK101199583SQ200610165070
公开日2008年6月18日 申请日期2006年12月13日 优先权日2006年12月13日
发明者麟 宫, 苑可武, 礼 郑, 陈牛燕 申请人:中国医药研究开发中心有限公司