专利名称：瓦洛他滨(val-mcyd)的固体口服剂型及其制备方法
技术领域：
本发明涉及包舍治疗用化合物的药物组合物。此外，本发明还涉及用于制备 包含可以用于制备药物组合物的治疗用化^的颗险的湿法制粒法。技术背景黄病毒^K/7flv/v/^to)病毒在哺乳动物中亏1起许多疾病，例如人类中的登革 热、黄热病和丙型肝炎；牛中的牛病毒J"iJ^泻、羊中的边界病；和猪中的猪痕。 对于人类而言，特别值得关注的是由丙型肝炎病毒("HCV，，)引起的丙型肝炎， 丙型肝越毒是4Mt界附饼病的主要原因。HCV引^L^緩慢的病毒^^染， 并ibOf硬^^肝细胞癌的主要原因。据估计，在4M^界范围内有i;M6A被 HCV感染。在美国每年由慢性丙型肝炎引起的肝硬4^致8000-12000例死亡， HCV感^IJf^多植的主要适应症。P^D-2，-C-甲基-呔^^fe糖胞苷的3，-L"缬，酯('Val-mCyd")是用于治疗黄 病毒科病毒、特别是HCV感染的有效的治疗用化合物。化合物val-mCyd或其 盐、酯、前药或衍生物在PCT专利申请WO2004/002422(2004年l月8日z^Hf) 中进行了描述，vj^匕引入^^内容作为参考。该专利申请^Hfi^述了 val-mCyd或其盐、酯、前药或衍生物作为抗黄病毒科病毒药物的'l^t和用途。Val-mCyd的特别有价值的形式，例如包括它的盐，例如^D-2，-C-甲基-吹喃 核糖胞苷隱3,-0陽L-缬舰酯.HCl和P"D-2，-C誦甲基-吹偷糖胞苷二盐紋('赂 物r )。 Val-mCyd和^^物I的结构如下面显示 化合物I本发明的目的是提，的包含val-mCyd和/或其盐、酯、前药或f;f生物的颗 粒或药物组合称，例如固体口服制剂。本发明的另一目的是提供用于制名二可以用 于固体口月l制剂的新颗粒的湿法制粒方法。发明内容本发明提供了包^^'J如val-mCyd或其盐、西旨、前药或f汴生物的治疗用4給 物的新颗粒。还可以对这些颗净iJ^f^ii一步加工，将它们纳入固体口月艮制剂。制 ^粒的特别有价值的方法是湿、絲，j粒。^^发明的一示范性M实施方案中，制^粒的湿法制粒方法包括以下步骤a) 形成例如val-mCyd的治疗用化r^和至少一种药学上可接受的赋形剂b) 在搅动下向粉末^^物中加入制粒液体，形成湿块；c) 将湿块制粒，形成湿颗粒；d) 将湿颗針氣^^发明的另一示范性胁实施方案中，将由示范性湿'絲'粒方'^^备的颗 津ii^一步纳入固体口服制剂，例如片剂。该方法缺以下步骤a) 形成例如val-mCyd的治疗用化^和至少一种药学上可接受的赋形剂b) 在搅动下向粉末';^^中加入制粒液体，形成湿块；c) 将湿块制粒，形成湿颗粒；d) 将湿颗粒干燥，以形，粒；e) 过篩颗粒；f) 将过筛的颗粒与药学上可掩戔的赋形剂混M成^^;g) 将^^压片，形成片剂。^^发明的另一示范性糾实施方案中，将由湿、斜，j粒方'絲'j备的颗丰幼入 另一种类型的固体口月良制剂，例如狄。这些颗粒也可以用作在其它固体口服制剂中^^!的多颗津l(muMpartides)，该方法包括以下步骤a) 形成例如val-mCyd的治疗用化a和至少一种药学上可接受的赋形b) 在搅动下向粉末^^/中加入制粒液体，形成湿块；c) 将湿块制粒，形成湿颗粒；d) 将湿颗粒干燥，以制成颗粒；e) 4^粒^A^嚢中。或者，如果需要的话，可以将这些颗粒与其它药学上可接受的赋形剂混M 发明详述本发明涉及用于制4(特别是通itJ显法制粒)val-mCyd和至少一种药学上可接 受的赋形剂的颗粒的新方法。本发明也涉及由上顿粒制备的固体口月艮制剂。 如文中所用，术语'Val-mCyd"指^D-2，-C-甲基-吹喃核糖胞苷的3，-L缬氨匕 曰o如文中所用，术语"盐"和"酯"指核^f^物的任何药学上可接受的形式(例 如酯、^酯、酯的盐或相关类型的物质)， 一经将上述形式的化^对患者给药， 所述^^可以提供核W^。药学上可接受的盐包括由药学上可接受的iepM^^^酸衍生的盐。适当的盐包括由碱金属，例:itt^4f和钠；磁土金属，例如，钙和镁；药学领域//^的多 数的其它酸^t生的盐。盐的示例包括不限于盐酸盐、甲^t^盐、甲^盐、乙 酸盐、柠微盐、丙二酸盐、酒石酸盐、影自酸盐、苯甲酸盐、抗坏i酸盐、a誦 酮;X^酸盐、a-甘油^盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、丙酸盐、辦酸盐、乳酸 盐、丙酮酸盐、草酸盐、马械盐、水杨酸盐、减酸盐、微盐、硝酸盐、碳酸
tjL、氬溴綠、氢溴^S^、碳妙^^Jt。 Val-mCyd的特别重要的盐包括 val-mCyd的单盐g和二盐g。药学上可接受的前药指可以在患者中代浙如水解或氧化)生，^f^物的^^。前药的示例包括在活性^tt^的功肯逸团上具有生物糾下;^急定的保护基的^S^。前药包^"可以^^l^化、i^f、、 ^^、 4!t^、羟基化、^&、 水解、脱水、娱基化、脱^^_化、酰化、脱酰化、>#^_化、脱^^化而产生活性 ^^的药物。本发明的^fc^具有抗黄病毒科病毒的抗病毒活性，或通过代谢 产生具有上g性的^^。如文中所用，术语"治疗用化合物"指val-mCyd和/或其盐、酯、前药或衍生物的4^,例如^^a。如文中所用，术语"药物组合的"指例如，包含在药学上可接受的载体中的 治疗有效量的混合物或溶液，将该"給物或溶M予例如人类的哺乳动物，以预 防、治疗或控制黄病毒科病糸包括HCV)感染和其它相关疾病，例如^rHCV抗 体阳'f鋒HCV-阳性的疾病，以及丙型肝炎相关的癌症(例如肝细胞癌)和肝肺瘤。 jt(^卜，这些药物组絲还可以用預防性^^1，以预防或^_徘中的临床疾病 的*，所述^H^包^^HCV(或^j"i^k^黄病毒科病毒)^^ HCV-^^、或 黄病毒科病泰抗原阳性的^SMl 6#触HCV或另外的黄病毒科病毒的个沐。如文中所用，术语"药学上可接受的"指在合理的医学判断范围内的、适于 与哺乳动物(特别是人类)组织接触的、没有it^的毒性、刺激、过^J^和其它 有问题的并发症、同时益^/风险》b^理的^r^物、材料、组#和/或制剂。治疗用^^以治疗有效量或^^存在于本发明的药物组*中。所述治疗 有效量或^^对;^页域"f^a^A员来"it^^的。例如，治疗用^r^的剂量 范围为每天约l-50mg/kg体重，优选l-20mg/kg体重，^a为每天0.1-约 100 mg/kg受试者体重。或者可以^fWJ更低的剂量，例:ft^l:天0.5-100 mg/kg、 0.5"50 mg/kg、 0.5"10mg/kg或0.5-5 mg/kg体重。jH^卜，甚至可以^^l更低的剂量，所 述更低剂量范围包括每天0.1-0.5 mg/kg体重。药学上可接受的盐和前药的有效剂 量范围可以^^给药的母絲苷的重量进^s十算。如果盐或前药本身具有活性， 那么有效剂量可以才鹏上面所頻盐或前药的重量进行估算，^##4^贞域技术 人员7>的其它方法进行估算。 可以方^iiMff^的以卑^^^r适当的制剂给药，所i^^i制剂包^"^P艮 于每^i制剂含有7-3000 mg， 70-1400 mg治疗用化^的制剂。50-1000 mg 的口服剂量通常为适当的，在一个或多^^剂中包含50、 100、 200、 250、 300、 400、 500、 600、 700、 800、 900或1000 mg的治疗用化^。或者，可以以更低 的剂量给药，例如10-100 mg或1-50 mg。还包括0.1-50 mg、 0.1-20 mg或0.1-10 mg的剂量。可以将治疗用化r^给药，以^吏治疗用化^的J6L浆""^M达到约0.2-70 HM，例如约O.l-lO.OjiM。治疗用化^在药物组^称中的浓度#^于药物的吸收、失活和排泄i!A 以"4^页^rf^t^支"员^^的其它因素。J^t,应当才旨出，剂量^￡# ^被减轻的疾病的严重性变化。jH^卜应当理解，对于^f^特殊的受^r，特定的剂量方 案应当才N^S^需要和个A^药的专业判断或药物组^^的给药指导，随时间变 ^i^行调整。治疗用化^可以一次给药，或可以分为许多较小剂量以各种时间 间隔给药。如文中所述，术语"赋形剂"指通常在制辆津i^/或固体口服制剂的药学技 术中使用的药学上可接受的成分。赋形剂种类的示例包括^R艮于，粘合剂、崩 解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂^#^剂。本领域"fif技术人员可以通 过常规实齢法无^^:^困#,才娥胁需要的颗净^V或固体口服制剂的性 质，选#^种或多种上面^^的]^形剂。所用的每种J^形剂的量可以^4页域的 常^L范围内变4匕。下面的参考文献的全部内^^匕引入作为参考，这些参考文献 中描述了用于制备口服制剂的技^^赋形剂。参见，药物赋形剂手浙T^ /f"rt必wA^ <PAflr附"ceMto/五wjt7/ewte)第四紙Rowe等人Eds" American Pharmaceuticals Association (2003);和及柳/赠肌*5^wce朋d/Vflcrite iVzw附"^，第二十^j Gennaro， Ed" Lippincott Williams & Wilkins (2000)。如文中所用，术浯"立即#^"指大部^^'台疗用化合物(例如超过约50%、约 55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%或约90。/。)在口服^A后的 相对絲时间内(例如l小时、40^^中、30 ^^中或20 ^^中内)'1^4#^文。对于立治疗用化^7。特定的治疗用化^的^^的立即#^文情况是4^页域"#^技#^
员所/;^A^/^的。 如文中所用，术语"湿法制粒"指在制^it程中使用制粒液体，接着形，粒的通用方法，如及e附/"妙"7^5t&wceflm/iVacriiceo/jP/iKW7Mflcy，第二十版 (2000)， Chapter 45中所述，将该文^t^匕引入作为参考。i^发明的示范性M实施方案中，湿法制粒包括下面的步骤混合；润湿 并捏合，例:H狄湿块；制粒；干嚴和过筛。在下面对这些步^^行了^Hf 细的描述。湿法制粒法由形成治疗用化^和至少一种药学上可接受的赋形剂的粉末混 ^开始，该:^^是通賴例如药物制粒装置扭当的絲中将前面4€^的成分;^^(例如使这些成分紧密接触)而形成的。药物制粒^^置的示例包括^限于剪切制粗柳例如Hobai% Collette， Beken)与振荡制粒^liE合；高速^^^/V制丰雖 (例如Diosna, Fielder, Collette-Gral);流化^^制才i^L(例如Aeromatic, Glatt)与后续 的筛分装置。可用于与治疗用化*初始:^^的赋形剂包括，例如#^剂、填充 剂、崩解剂、^^^剂和上iiJ^形剂的^f壬意组合。药学上可接受的崩解剂示例包括M限于淀粉；粘土；纤维素；藻酸盐；树 胶；交联聚合物，例如交联聚乙^"比咯烷酮或交联聚维酮，例如来自Intemational Specialty Products (Wayne, NJ)的POLYPLASDONE XL;交微甲糾维素钠， 例如来自FMC的AC-DI-SOL;交微甲狄维素4丐；U多糖；和瓜耳胶。崩 解剂，例如按组*重量计算，它的量可以约为l%-20%，优逸约为5%-10%， 更M约为5%。药学上可接受的津給剂的示例包括^r;限于淀粉；纤维素和^t生物，例如;敞晶纤维素，例如来自FMC (Philadelphia, PA)的AVICELPH;来自Dow Chemical Corp. (Midland, MI)的羟丙Uf维素、羟乙lif维素和羟丙基甲基纤维 素METHOCEL;蔗糖；葡萄糖；M糖浆；多糖；和明胶。津給剂，例如按组 *重*^十算，它的量可以约为l%-50%，优逸2%-20%。药学上可接受的填充剂和药学上可接受的稀释剂的示例包括^R艮于,、 可压缩糖、葡萄糖结^'j、嫩、葡萄糖、專源、甘緣、微晶纤维素、粉末纤 维素、山梨糖醇、蔗齡滑石粉。例:io^组絲重4i十算，填充剂和/或稀释剂的 量可以为约0%40%， M20%-25%。药学上可M的助流剂的示例包括^限于脱态硅 胶、^^镁、淀粉、滑石粉、^-^丐、鄉旨酸镁、石划旨酸铝、石B旨酸钓、碳酸镁、氧4緣、聚^醇、粉末纤维素、二十二烷酸甘油S旨、^J3旨酸、氢化絲 油、单^J旨酸"^由酉旨和石tl旨^^丁烯二酸钠。润滑剂，例:^^组#重*#算， 其量约为0，1%-5%;而助流剂，例如按重量计算，其量约为0.1%-10%。下一步骤为使粉末"^物润湿并成块，这是通it^入制粒液体，同时:it^或捏^^末》'^^直到粉末^^f皮制粒液体润湿薛成湿姊实现的。例如，将10-30% (w/w)制粒液体加AJ'J粉末a^物中。或者，可以将10-25% (w/w)，舰 20-25。/o的制粒液体加AJiJ粉末^^中。制粒液体例如是药学上可被的和挥发 性的。适当的制粒液体的示例包括M限于水、有;fc/U^剂(例如甲醇、乙醇、异丙 醇、丙,单独或它们的组合。组合的制粒液体的示例包括^c、乙醇与异丙醇一同 形成的液^体。或者，湿法制粒法可以由粉末状的治疗用化^的自身开始。在润湿^:期间， 向粉末中加入的制粒液体为包含i^"例如^^剂的赋形剂的溶剂。不管润湿成块 是Vf可进行的，在润湿成M，将包舍治疗用化^和至少一种药学上可接受的 赋形剂的药物组合物用制粒液体弄湿。在一示范性M实施方案中，用水作为制 粒液体。将湿块4i^过筛，以形成湿的(moist)或孩^显(damp)的颗粒。例如，可以将湿 块篩过筛3L(例如5 mm滤网)。；^4页域"fit技^A^员可以选M当尺寸的滤网， 以形成最佳大小的颗粒。在另一可选的具体实M案中，可以用粉>^^^^^替滤网或筛子。粉* 磨机的示例包括姊限于Stokes振荡器、Colton旋^^，j^、 Fitzpatrick #~科 磨机、Stokes ^K^机。在另 一可选的M实絲案中，可以用装有例如斩刀叶片(chopper blade)的 高速〉V^^M戈替滤网或粉^1^机。这例如，可使润^iU^和制粒^f在一个步 骤中。将湿颗粒，例^^着进frf"氣例如，可以将湿^^立收集^e盘中，然后转移到烘箱中。或者，可以将湿颗3Nt^有循环气力沐'l^^热控制的干燥橱中。还有另4项为，将湿颗^fci^:床干胁中进frf氣扭匕示例性胁实施方 案中，^m^^暖气流中悬浮并搅动，从而使湿颗粒##^动。例如温度范围可以为室温至约90'C，例如7(TC。将潮湿颗粒干燥至，按组合物重量计算干燥 失重("LOD"雄小于或等于约2%，例如小于1%,例如0.5"1%。干燥可以在 药学制粒装置之内或"卜进行。干燥后，可以糊丰详独或与至少一种赋形剂一^ift^一步过筛，例衬 法过篩。顿常致使颗粒大小妙均匀，制备用以进一步加工为固体口服制剂的 颗粒。可以，粒与赋形剂制成口月良制剂，例如固体口月良制剂，例如片剂、丸剂、 锭剂、薄膜衣片、胶嚢或fl^剂。例如，为了制备片剂，糊粒与至少一种赋形 剂(例如润滑剂);^^或渗^，以形成;^^。混合可以用任何常规药学装置(例如 V形混合器)完成。jj^卜，可以将所用的^j"^M形剂如前面干法过筛步骤中所述的方法，与 颗粒分别过筛或与颗粒一同过篩。；^4页域"f^技^A员可容易地决定M的用于制成制剂的药物组絲所必需的每种成分的必需的颗粒大小。例如，适当的颗粒 大小，包括小于或等于1000 fim、 750 nm、 500nm或250pm的颗粒大小。随后，可以将经;^^的〉v給物，例如压为片剂(例如用压片机)或^AMJ:中。 itb^卜，可以将固体口月良制剂进一步进行;^页域"t^技仏员/^的常胁工，例 如印迹、浮JWl包衣。4^发明4€供了#^本发明的包含治疗用化*的药物的组*在制^^用于治 疗和/或预防与黄病毒科病4^染相关的疾病的药物中的用途。用下面的实施例对本发明进#￥^说明，-是用来限制文中所述的本发明 的范围。实施^例只是用以建:i义实施4^发明的方法。每个实施例中所用成^量用药物组^^的重量百分a^示，并列在各自的 描^的各自的^^中。实施例i用湿法制粒制备的^"有4^物i的片剂4^物I，即val-mCyd的二盐g有高密度和致密的颗粒形状，使治疗用化 ^不那么适于干'射財i^a工。jtb^卜，在示例的片剂中的高药物^jM^It使治
疗用化合物不那么适于干^^#工。可逸地，用湿法制粒作为化合物I的加工 方法。 粒大小分布d50为约1171 的化^ I与两种类型的纤维素^^: 微晶纤维素，得自FMC Corp. (Philadelphia^PA)的AVICELPH 101，和羟丙甲 纤维素，得自Shin Etsu (New York^ NY)的CELLULOSE HP-M 603。将上狄 分在Collette Gral制丰沐中^^。例讨lfei^JL^在iU 1处(例如约203 rpm) ^t刀碎机定在iU 1处(约1500 rpm)，》'a^上iiA分。一经混合，加入制粒液^(去离子水)用以润湿捏合。将叶4H^刀碎^t^增加 至设置2处(例如对于叶^H刀^f^bk^别为306 rpm和500 rpm)。捏合在室温下 进行。在制粒后，将湿颗^fr气i"口温度约70x:的温度下，在流化床干,中进^f计燥，以制糊粒。将湿颗粒干駄LOD值低于1.0%。接着用网孔大小为 1.25 mm或0.8 mm的滤网过篩。在另外的容器中，将另外的赋形剂纤维素、来自Rettenmaier & Sdlme GmbH (Weissenborn，德国)的商业上可获得的称为CELLULOSE MK-GR的械量纤 维素、来自ISP公司(Wayne,NJ)的商业上可获得的称为PLASDONE的交联聚 乙烯p比咯烷酮、来自Degussa (Parsippany, NJ)称为AEROSDL 200的二氧4^i^ ^!旨酸镁进^^^f用筛孑L为1.0 mm的滤网过筛。将另外的赋形剂与颗粒^^。 然后将^^压制^独的片剂，所得片剂片重为700mg、剂量M^"为400mg表l显示了实施例l的配方齡每片的量(mg)每片的百^* (w/w%)482.068.9微晶纤维素114.2163羟丙甲纤维素14.02.0微晶纤维素，树沐42.96.135.05.0二氧條3505 酸镁8.41.2总计(芯)700.0100.0薄膜包糊如浅鰣色)721.0 如上所述，i为可食tMc^在时对水)l^t感的酯的盐。但是，令人吃惊M，在湿法制粒直至干,粒的LOD值小于或等于约l。/o后，加A^去离 子水的制粒液体并没有导致例如由水解引起的降，加。尽管结^Mwi兌明对本发明进行了描述，但是，应当理解，上述说明的目的 是举例说明，而不是限制本发明的范围，本发明的范围由下面的^'J^"求书进行 限定。当然，其它方面、优点和^tii"WM3L利要求的范围内。
权利要求
1. 制备药物组絲的方法，该方法包括下面的步骤(a) 将val-mCyd或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物与至少一种药学 上可接受的赋形剂形^^末^^;(b) 用制粒液^#末^^润湿^并捏合，以形成湿颗粒；并(c) 干銜显颗粒制成颗粒。
2. 权禾'J^求1的方法，该方法还包括，^工成固体口月艮制剂。
3. 权矛J^求1的方法，其中val-mCyd为其二盐酸盐。
4. 权矛决求1的方法，其中制粒液体包括水。
5. 权利要求4的方法，其中按粉末混合物重量计算，制粒液体以约为 10%-30%絲存在。
6. 权矛J^求1的方法，该方法还包拾a筛颗粒的步骤。
7. 权利要求1的方法，其中将湿颗粒干^，按湿颗粒重ii十算干)^的干 燥失重值("LOD")小于或等于约2%。
8. ;^f'涹求7的方法，其中按湿颗粒重ii十算干躲的干雜小于或等于约 1%。
9. 权禾'J^求i的方法，其中干:^fr室温至9or:下进行。
10. 制备药物-且合物的方法，该方法包括下面的步骤(a) 将val-mCyd或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物与至少一种药学上可 接受的赋形剂形^^末^^;(b) 在搅动下向粉末》'^^中加入制粒液体，以形成湿块；(c) 将湿块制粒，形成湿颗粒；并(d) 干:1^显颗粒，制成颗粒。
11. 权矛J^求10的方法，该方法还包括顿津i^a工成固体口月良制剂。
12. 拟'j^"求10的方法，其中val-mCyd为其二盐酸盐。
13. 权矛J^"求10的方法，其中制粒液体包^7jc。
14. 权利要求13的方法，其中,末^^物重量计算，制粒液体以约 10%-30%的'^^4在。
15. 权禾'JJNUO的方法，该方^￡包拾1±筛颗粒的步骤。
16. 木;U:J^求10的方法，其中将湿颗粒千駭，按湿颗粒重ii十算LOD 值小于或等于约2%。
17. 权矛涹求16的方法，其中按湿舰重ii十算千躲的干離小于或等 于约1%。
18. 权矛J^求10的方法，其中干燥在室温至90r下进行。
19. 才^^权矛JJ^求1的方法制"^的产品。
20. 药物组合物，该药物组M包含val-mCyd或其药学上可接受的盐、酯、 前药或衍生物，及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述的药物组合物为固 体口服制剂。
全文摘要
本发明公开药物组合物和用湿法制粒方法制备的颗粒。所述药物组合物和颗粒包含治疗用化合物，例如β-D-2’-C-甲基-呋喃核糖胞苷的3’-L-缬氨酸酯瓦洛他滨(val-mcyd)及其盐、酯、前药或衍生物。
文档编号A61K9/20GK101146519SQ200680009607
公开日2008年3月19日 申请日期2006年3月23日 优先权日2005年3月24日
发明者A·迈尔, K·乔尔斯 申请人:诺瓦提斯公司