增加结合白蛋白药物安全性和效应力的方法和组合物的制作方法

专利名称：：增加结合白蛋白药物安全性和效应力的方法和组合物的制作方法
技术领域：
：概括地说，本发明是有关增加结合白蛋白药物的安全性和效应力的方法，例如结合白蛋白药物用作抗癌，抗感染的或抗高血压的药物。本发明尤其是有关于^f吏用SalusTM化合物的方法，即，SalusTM化合物和结合白蛋白药物竟争性结合于人血清白蛋白的IB结合位点上。结合化合物连同结合白蛋白药物能增加了药物的安全性和效应力，而且能达到它们所需的效果。通过给药有效剂量的Salus化合物，此有效剂量的Salus化合物能和结合白蛋白药物相竟争地结合于IB结合位点上，这^=羊便能充分地增加药物的效应力。此外，因为药物在非常低的剂量条件下，将同样具有效应力，所以它的安全性也是最佳化的。本发明也〃^开了Salus化合物和结合白蛋白药物相联合的组合物。
背景技术：
：人血清白蛋白(HSA)是循环系统中主要的蛋白质，它在血浆中的浓度范围为30到50mg/ml(近似0.6mM)。除了血清白蛋白在循环系统中的主要作用，总白蛋白的40%以上是血管外的。人血清白蛋白是一种大分子量蛋白质，具有66,500的分子量，它在结构上具有i，n和ni重复的同源结构i或。每种结构i或依次组成两个亚结构域(IA，IB，IIA,IIB，IIIA，IIIB)。白蛋白占到血浆胶体渗透压的80%，并且维持血液pH值，同时白蛋白具有结合和运输过多的生物学上和制药上的化合物的超常能力。由于白蛋白的药物结合活性，它被认为是药剂吸附，分布，代谢和排泄(ADME)的主要决定因素。有关白蛋白的原子结构，结合亲合力和主要负责那些结合性质的特异区域的详细i兌明在以前的专利中已公开，例如，1993年5月25号提交的美国专利申请08/448,196,现在美国专利号为5,780,594，于1997年12月3号提交的美国专利申请08/984,176,现在美国专利号为5,948,609和于2005年4月5号归档的美国专利申请10/506,043,和作为美国专利附录发行号为2005/0182246或WO2003/074128发表的专利。上述所有专利通过引i正在此并入本文。由于白蛋白在血液中的作用和它与其4也药物的相互作用以及在药物对靶目标的专一性和多样的生理学过程，例如代i射,生物利用度等等，之间的相互作用，调节药物同人血清白蛋白的相互作用是非常必要。所有这些都会影响达到所需的有益治疗目标，即获得有益的效果同时具有最小的副作用。最近，对白蛋白和某些药物，例如与喜树碱，之间的关联性做了研究，但是这些研究没有集中在人血清白蛋白的特殊结合区域，因此这些研究没有得到可以明显改善特殊药物的有效性及改善病人在较小和更多可耐受的剂量的条件下，获得有效治疗的能力。这些研究在如下文章中有"i己栽，侈'J^口，J.Med.Chem.1994,37:40-46;J.Med.Chem.2000,43:3970-3980;生物化学，1994,33，10325-10336;分析生物化学212:285-287(1993)和美国专利附录发行2002/0193318,所有上述文章通过引i正在此并入本文。因此，药物和人血清白蛋白交互作用的重要性在大部分药物设计和药剂研制上都没有被考虑到。由此造成的结果是许多药物的案例，即在动物试验期间是可行的，但是在人临床试验中却是失效的。正如在药物释放方面的专家指出的，"不合需要比例的具有较好生物活性化合物，在药物发展的接下阶段将不能发挥作用，主要是因为不适当的药物代谢动力学和药效的属性......在药物动力学四个方面(吸收，分配,代谢排泄)中，分配是唯一受白蛋白调节的，因为大部分的药物进入血浆和到达它们的耙目标都要纟吉合至lj白蛋白上"G.Colmenarejo,MedicinalResearchReviewsVol23,No.3,275-301，2003。由于没有考虑白蛋白的重要性质，结果造成tt百万元研究经费的浪费。药物在动物试-睑时，是有效的，-f旦当在人血液中給药时，由于没有考虑人血清白蛋白的特殊性质以及它如<可影响药物在人体中的释方文，所以导致药物应用于人是失效的。因此，非常需要进一步了解药物-白蛋白交互作用，以便能够调节它们的交互作用而改善药物研制和释》t过程。对革巴目标特异的药物和多样的生理学过程，例如代谢，生物利用度等等，之间的相互影响，都关系到能否获得所需求的具有最小副作用的有益的治疗效果，所以，调节药物-白蛋白交互作用的方法是〗艮重要的。
发明内容本发明的目标是供给可以与结合在人血清白蛋白IB位点上的药物共同给药的SalusTM药剂。SalusTM的使用可以增加药物的安全性和有效性，使药物在较低剂量使用时更加有效。本发明进一步的目的是通过在SalusTM药剂存在的条件下，给药结合于人血清白蛋白IB位点的药物，而提供最佳化该药物疗效的方法。其中，Salus药剂可以增加药物的安全性和有效性，使药物在较低剂量时更加有效。本发明更进一步的目的是通过给药结合于人血清白蛋白IB4立点的药物，治疗疾病和疾病3大态的方法，其中，疾病4犬态包4舌癌症，高血压，传染病和i午多其4也疾病4犬况。其中，由于药物结合于白蛋白的IB位点上，所以它的有效性受到了限制。本申请这些和其他目标的获得是通过在给药结合白蛋白药物的同时，共同给药与之相竟争结合于白蛋白相同位点的高耐受性的化合物，而得到增加的药物的安全性和效力的方法。其中，与白蛋白结合的药物可用作抗癌，抗感染或抗高血压或者许多其他的疾病状况。尤其，本发明指出了通过共同给药名为"SalusTM"的化合物，而调节结合于人血清白蛋白IB位点的药物的代谢动力学。其中，"SalusTM"在人中具有高耐受性，它能够与结合白蛋白药物相竟争的结合于IB结合位点，从而增加了药物的安全性和/或效应力。本发明的优势在于通过纟会药高耐受性的，以充足剂量与靶药物相竟争结合的SalusTt合物，靶药物可以较低剂量给药，同时维持或超过它本来的效价。此外，为了特殊的申请，还提供药物的最佳化疗效的特效方法和包含高耐受性SalusTM化合物和结合于HSA的IB区域药物组合的组合物。图形的简要描述本发明进一步的进行了图解，其中图1是喜树碱的打开的内酯环的图解4又述。图2是在人血清白蛋白结合位点上，喜树碱落差图的立体视图。10图3显示在30mg/ml人血清白蛋白存在下，喜树碱活性内酯形式的百分比。三小时以后，根据本发明在SalusTM药剂存在的条件下，活性喜树碱的水平为20%O),而在SalusTM药剂不存在的条件下，其活性为O(画)。图4显示在40mg/ml人血清白蛋白存在的条件下，9-硝基-喜初于石烕活性内酯形式的百分比。图5显示在50mg/ml人血清白蛋白存在的条件下，10-羟-喜树碱活'("生内酯形式的百分比。图6显示在30mg/ml人血清白蛋白存在的条件下，替尼泊戒的释放浓度。图7显示在30mg/ml人血清白蛋白存在的条件下，喹那普利的释放浓度。图8显示在本发明SalusTM化合物存在的条件下，磺胺异恶p坐的有，丈'f生。图9-13显示在SalusTM存在的条件下，抗癌药物杀死乳癌细胞能力的改善。根据本发明，SalusTM包括10-羟基喜树碱(图9),阿霉素(图10),表柔比星(图ll),托泊替康(图12)和替尼泊甙(图13)，其中，301表示SalusTM药剂。具体实施例方式本发明提供了增加结合于人血清白蛋白IB位点上的药物的有效性的方法和组合物，其中，包括共同给药"Salus"药剂和结合于IB位点的药物。如在下面将进一步阐明的，SalusTM药剂是在人体内是高度耐受性的化合物。由于SalusTM和结合白蛋白药物以同样的方式相竟争的结合于IB结合位点，所以SalusTM能够最佳化此药物的疗效，即，药物在低剂量使用时，是有效的或更加有效的，或者在它正常指示剂量使用时，药物的有效性将增加。如在熟悉该4页域的人的理解，疗效是指改善的药理学或药物代谢动力学、增加的安全性、应用于特定疾病状态的药物的治疗能力的4是高，等等。疗效的确定可以通过特定治疗的正常参数的评估获得。例如，抗癌药物最佳化的疗效可以才艮据快速分裂细胞水平的降低而确定，抗高血压药物的疗效可以根据在降低高血压上的有效性而确定，抗感染药物的疗效可以根据抗特殊细菌感染的有效性来计算，等等。其中，所有的参数可以被在该领i或普通熟练的人所理解，同时可以通过用于特f未领i或的传统方法，容易地^皮;险测和确定。因此，根据本发明，SalusTM药剂是与IB结合药物相竟争结合于相同位点的化合物，SalusTM在病人体内具有高耐受性。概括地说，之所以选择优选的SalusTM,除了它能结合于人血清白蛋白IB结合位点外，还有其他四条主要考虑因素，即，它的专一性,亲合力，剂量的血浆浓度和治疗的指示。关于专一性,它们优选的具有在人血清白蛋白结合位点上的专一性，包括在IB位点上的白蛋白结合袋。关于亲合力，药剂应具有对IB结合袋的相当高的亲合力，和优选的具有IB区i或的更高的亲合力，目标治疗剂药物和SalusTM药剂共同给药可改善该药物的安全性和效应力。通常，优选Kd值为105或更大的化合物，然而，高耐受性药剂的低Kds也可以-使用，其中，可达到高的mM浓度。还应理解的是在此描述的本发明的化合物SalusTM将包括在此描述的特殊化合物的生理可接受的盐和酯以及这种化合物的代谢产物或对映体，这些代i射产物或对映体也显示了如上所述〗t合物的性质。关于剂量，理想的是有效剂量或血药浓度在毫摩尔(mM)或更高范围内。因为白蛋白在循环系统中的浓度约为0.6mM，所以优选的剂量范围是O.lmM到高于23mM。更好的是Salus药剂的治疗显示不千纟尤目标治疗剂的生物学作用。如果可能的话，可以选择停止》会药治疗剂以满足目标治疗剂得生物学作用。额外的考虑包括优选的一种高疗效指数，在要求有效剂量使用的安全纪录和目前FDA的批准，此批准将允许SalusTM连同目前可利用的与人血清白蛋白IB位点相结合的药物，被用于各种治疗方式。除当前使用药剂之外，药剂可以选自一组化合物，此化合物包括当前批准的药剂，营养物(包括脂肪酸缩氨酸)，代谢产物和新颖i殳计化合物,此化合物优选的为那些利用代i射途径，而不干护W皮SalusTM药剂改善的靶药物的途径。在本发明中有用的Salus药剂的例子列于下面的表才各II中。根据本发明，通过在给药IB结合药物前，同时或之后，共同給药Salus药剂的有效量和药物，SalusTM药剂如上所述将伴随结合于IB位点的药物共同使用。在该领域普通熟悉的人可以辨别出为达到靶药物的最大疗效，任何所需的Salus药剂量要根据病人的体重和状况以及选择的特殊药剂和药物而改变。可以容易理解的是有效量将由内-牛医师或其他的护理专业人员才艮据治疗环境而决定。同特殊IB结合药物共同4吏用药剂的有效量冲艮据不同的病人发生变化，此有效量是指在治疗上述疾病状态的条件下，药物的安全性和/或有效性得到改善所需的剂量。在这点上，在本发明中有用的IB结合药物将能够特定的结合于人血清白蛋白的IB区域，它能被用来治疗病人的各种疾病和状况。这些药物跟已知的Salus药剂是相容的，所以它们也是优选的药物。这些药物通常比使用的Salus药剂具有较低的IB区域的亲和力。与白蛋白IB位点结合及在本发明中有用药物的不完全列表在下面表才各I中列出。因此，本发明的Salus药剂将要跟各种IB结合药物一起使用，因为IB结合药物能够竟争的结合IB位点。通常Salus药剂比IB结合药物对IB位点具有更高的亲合力。关于这一点，当化合物存在于血液中时，Salus药剂也可以从人血清白蛋白IB位点阻断或转移IB结合药物。因此，本发明i殳计组合物含有与IB结合药物共同纟会药的Salus药剂的有效量，其中，IB结合药物通常在等于或低于它的正常剂量的条件下使用。当需要时，Salus药剂和IB结合药物可以以单一单位共同#会药，这种组合物通常包含在该领i或熟知的生理上可接受的煤介物,载体或赋形剂。例如Salus药剂可以伴随治疗的IB结合药物共同给药使用，它们可以作为抗癌药物，例如，减少病人体内快速分裂的细胞。因此，根据本发明有效组合物可以包含减少病人体内细胞快速分裂的药物和结合于人血清白蛋白IB^f立点的药物以及一种竟争的与人血清白蛋白结合的化合物，该化合物以一种有效量竟争的与人血清白蛋白结合，从而增加了病人所需的药物在血液中的释》欠浓度。如在此指出的，适当的Salus药剂可以包含安妥明，降固醇酸，甲苯酰吡咬乙酸，苯氧基氬化阿托酸，二氟苯水杨酸，依4乇度酸，甲氧萘丙酸，nambutone，布洛芬，氯噻嗪，二曱苯氧庚酸，萘啶酮酸，曱基多巴乙酯，氨爷青霉素，头孢羟唑头孢孟多酯钠，氮-(2-硝基苯基)-邻氨基氮-苯基邻氨基苯甲酸和葡糖酸查尼定，和一种结合于IB位点的适当的抗癌药物，此药物包含药物的喜树喊家力臭，包含而不是限于喜树碱、10-羟喜树碱、9-氨基喜树碱、托泊替康和依立替康；希罗达家族的药物，包含而不是限于阿霉素和表柔比星；红豆杉醇家族，包含而不是限于紫杉醇；依托泊苷家族和药物的替尼泊甙家族。一个在该领域普14通熟练的人能够容易地确定其他的具有如上阐述性质的特效的化合物或药物，这些化合物和药物也在本发明范畴之内。根据目前的方法，结合于人血清白蛋白IB位点药物的疗效可以通过共同给药一种有效剂量的化合物而得到4是高，这种化合物在病人体内具有高耐受性，它同时在IB位点上也与IB结合药物相竟争结合。通过给药竟争性的化合物，将增加IB结合药物的有效性，此竟争性的化合物通常比IB结合药物具有更高的IB位点的亲合力，此化合物通常能够从此位点阻断或转移IB结合药物。人血清白蛋白的IB位点为大家所熟知，也能被在该领域熟悉的人所轻易理解。该位点已在HSA序列中绘制出，例如在上面的一个或多个被认证的专利中。表格I给出了已知的结合于IB位点的药物的列表。本发明在提高IB结合药物的效力上是有效的，它能够^f吏药物在当前剂量使用时，变得更有效或当在更低剂量下使用时，特别的药物能保持同样的效力。如上所指出的，对于难以耐受药物的病人以及当高剂量使用时，特殊药物具有细胞毒性的情况下或者在必须长时期给药的情况下，这样的治疗方法将十分有用。如同在表I中的图指明的和在此阐述的，本发明的SalusTM药剂的一种特殊申请是关于抗癌药物。关于这一点，有许多特异结合于人血清白蛋白IB区域的抗癌药物，这些药物可以结合本发明的SalusTM药剂，而使它们变得更加安全和有效。因为相对于不结合SalusTM给药，当结合SalusTM药剂给药时，药物在低于正常剂量的条件下，能获得相同的效力。用于本发明的抗癌药物可为喜树碱家族药物，包含而不是限于喜树石威，10-羟喜树碱，9-氨基喜树碱,托泊替康和依立替康,希罗达家族药物包含而不是限于阿霉素和表柔比星,红豆杉醇家族药物包含而不是限于紫杉醇，依托泊苦家族药物和替尼泊戒家族药物。在这种情况下，作为抗癌药物，有许多途径可以确定本发明的SalusTM药剂的最佳化疗凌文，包含，例如，减少快速分裂细胞的水平、当与SalusTM药剂药剂共同给药时，增加IB结合药物的疗效指数、增大IB结合药物的释放浓度、改善的药理学或药物代谢动力学、增加的安全性，等等。因此，在本发明的这些方面，给药有效量的竟争性SalusTM药剂化合物从而引起疗效的增加，此疗效的增加源于IB结合药物。这些药物和竟争性的化合物可以由在保健技术上精通的医师通过任何合适的方式给药，其中包括口服,静脉内，肠道外全会药或其他常用的给药途径及为体内给药设计的其他药剂。如上所述，根据本发明，许多适当的SalusTM药剂可以连同IB结合的抗癌药物共同使用，这些IB结合的抗癌药物包括例如，安妥明，降固醇酸，甲苯酰吡啶乙酸,苯氧基氩化阿托酸,二氟苯水杨酸，依托度酸,曱氧萘丙酸，Nambutone，布洛芬,氯噻噪,二曱苯氧庚酸，萘咬酮酸，曱基多巴乙酯,氨千青霉素，头孢羟唑头孢孟多酯钠，N-(2-硝基苯基)-邻氨基苯曱酸，N-苯基邻氨基苯曱酸酸和葡糖酸奎尼定。在典型的实例中，竟争性的SalusTM化合物可以按照在病人血浆中0.1mM到25.0mM的浓度使用。只要在血液中能同时才企测到药物和竟争性的化合物，SalusTM可以在给药IB结合药物之前，同时或之后给药。Salus化合物当单独给药时，具有如同跟它共同给药的IB结合药物的对特殊疾病或状况的相同的治疗效果。所以，Salus化合物也能独自增加疗效。例如，Salus化合物为具有抗癌性质的抗癌药物，即，它能导致肺瘤大小或凄t量的减少，还能减少病人体内快速分裂细胞水平，和/或具有其他效力例如增加IB结合药物的疗效指数，增加它在血液中的释放浓度,等等。因此，在本发明的一个方面中，提供一种方法以增加药物的释^t浓度，该药物可减少病人体内快速分裂的细胞水平，该药物也可以结合于人血清白蛋白的IB位点。该方法包括在与该药物竟争结合于人血清白蛋白IB位点的化合物的存在下，给药此药物。有效量的竟争性化合物的存在，可以增力口该药物在病人血液中的释放浓度。如上所指出的，除了^是供IB结合药物和Salus化合物共同给药的方法外，也可能提供反映Salus药剂和治疗药物，例如抗癌的药物相联合的组合物。由此，本发明的组合物将能够减少病人体内快速分裂的细胞水平。本发明的组合物将包含能降低病人体内快速分裂细胞水平的药物和结合于人血清白蛋白IB位点的药物，以及一种竟争的与人血清白蛋白结合的化合物，该化合物以一种有效量竟争的与人血清白蛋白结合，而增加病人所需的药物在血液中的释放浓度。在本发明组合物中有用的Salus药剂和抗癌药的性质在上面已,文描述。这样的组合物通常也包含药物形式的传统成分，比如制药上可接受的^某介物，载体或赋形剂。同样地，许多其他类型的结合于人血清白蛋白IB区域的药物可以通过上述的耳关合Salus药剂*会药而改善此药物的安全性和岁支力，例如，共同给药的方法或在给定剂量的IB结合药物中加入有效量的Salus药剂的组合物。例如，根据本发明，提高降低高血压症药物的有效性的方法包括联合给药结合于人血清白蛋白IB位点的抗高血压药物和与此药物竟争性的结合于人血清白蛋白IB位点的化合物，此化合物以有效量控制病人高血压的降低。在这种方法中使用的适当的Salus药剂如上所述，包括下面在表II中列出的药剂。抗高血压药可以是结合于IB区域的抗高血压的任何适当药物，包含在本发明中适用的抗高血压药物有派唑。秦，雷米普利，会那普利，特4i唑，秦，肼苯p达。秦，曱基多巴乙酯，缬沙坦，厄贝沙坦，心得舒，氯p塞溱和特拉唑噢。抗高血压的Salus药物的效力通常为调节病人体内抗高血压药物的释放浓度，使它更有步支i也降^f氐高血压症。结合于人血清白蛋白IB区域的抗感染药物是另外一种在安全性和效力上有改善的药物。通过^f吏用本发明的这些药物，将增强在减少或去除病人细菌，真菌或其^也的感染方面的能力。因此，根据本发明的这个方面，增加抗感染药物有效性的方法包括耳关合症会药结合于人血清白蛋白IB位点的抗感染药物和与此药物竟争结合于人血清白蛋白IB位点的化合物，此化合物以有效量最佳化抗感染药物的疗效，例如，减少或消除病人的感染。如上所述，在这种方法中〗吏用的适当的Salus药剂包4舌下面在表II中列出的药剂。抗感染药物可以是结合于白蛋白IB区域的任何适当的抗感染药物。包含在本发明的适用的抗感染药物包括磺胺二曱基异恶唑和头孢羟峻头孢孟多酯钠。本发明有效的Salus药剂和抗感染药物通常能调节病人体内抗感染药物的释放浓度，而使它在减少或消除感染上更加有岁丈。简而言之，本发明的SalusTM药剂在改善结合于人血清白蛋白IB区域药物的疗效性质上是有用的。如下所示，相对结合于IB位点的抗癌药物检验的每种药剂的疗效指数，在多数情况下都是增力口的。此外，本发明的Salus药剂可以改善在本发明中使用的IB结合药物的游离浓度，这种改善的效应力将暗示新的治疗效果，例如，较高的可利用的游离的药物浓度可以促进药物通过某些器官循环的界面，特别是脑。本发明的Salus药剂也可以改善IB结合药物的安全性，尤其是高细l包毒类药物，例如通过降^f氐抗癌和抗感染药物的有效剂量〗旦同时效应力增加，以使/使病人乂于药物有更好的耐受力，或能够长期给药而没有相关的细胞毒性的副作用。这对于难治案例或那些健康方面不能容忍传统剂量的病人来说，将是特别有效的一种替换治疗方式。因此，通过使用本发明的能够调节靶化合物或复合物(如果两种药物活性是治疗效益所需的，或者可能为这两种药物)药物代谢动力学的Salus药剂，其调节药物代谢动力学的能力在许多药剂治疗上是非常重要的，包括那些处理高度细胞毒类药物，被用于治疗力中瘤的药物或那些纟皮用于4元感染的药物，这类药物一舶:只于病人来说4艮难耐受。概括地说，本发明能够4是供一种方法来增加或最佳化药物的疗效，比如减少病人所需的快速分裂的细胞水平和提供结合于人血清白蛋白的药物，这种结合可以^皮结合于白蛋白IB位点的SalusTM化合物影响/减少。SalusTMIB-结合化合物可以由两种通路影响所述药物对白蛋白的结合。首先，因为药物也是结合于白蛋白的IB位点，SalusTM化合物与此药物竟争性与白蛋白结合；或SalusTM化合物结合于白蛋白IB位点后，白蛋白发生构象变化，可能导致其他结合位点亲合力的降低，因此影响所述药物的结合。根据本发明，通过共同给药SalusTM化合物的有效量，SalusTM化合物对IB结合药物的结合的作用的影响，将最佳本发明的所述药物对病人的疗效.尽管本发明已描述了有关最优方案,但在该领域精通的人员很清楚还有另外的具体实施方案，组合物和方法。这些都是在本发明的范畴之内，但在上面没〗故特定的描述。下面的实施例例证了本发明的最优方案方面。然而本领域普方法在实践过程中有^艮好的效果，因此可i人为该方法组成了4十只寸实验的较优选的方式。此外,在该领域技术人员也能理解到,根据本发明的i兌明，在特定的具体实施方案中，可发生许多^^开的变化。用时，仍然能荻得没有脱离本发明精神和范围的同样的或类似的结果.19实施例I:4艮据本发明，SalusTM药物的处方设计CADEXTM知识库的一种重要的应用始于SalusTM药物的处方设计。现在我们已经证明通过共同给药一种特别挑选的二级化合物，能够显著地改善至少几种问题药物的疗效。其中，二级4b合物能够调节此问题药物的白蛋白相关药物代谢动力学。治疗药物取代方法基于药物相互作用的精确识别和具有适当属性的代药剂的仔细选择(经过多年的数百万美元的原子结构的研究，NCP科学家已经唯一地确定了这些药物的相互作用。这些^皮iU正的IB结合药物，列于表1中)。以NCPSalusTM(Salus:4立丁语为"安全""全体""救助")药物处方i殳计的基础，被iU正的药物联合提供了下列优势-精确的结合调节/取代-在较低所需剂量的条件下，有较高有效性"吏用FDA批准药剂-对一些有毒治疗，较低剂量的要求改善了耐药性和安全性4十对所有领域的广泛地适用性-改善了许多新的和存在能高度结合于血清白蛋白药剂的效应力-在多数情况下，具有快速进入市场和获得批准的优势在对IB结合治疗的评估之后，我们选择了一种适当的Salus候选物，其中，这些候选物具有如下属性l)对IB位点的高亲和力；2)作为药剂的^f氐毒性和安全性历史；3)Salus的治疗显示不可能被用药干扰；和4)可完成的,便利的和FDA批准的剂量以改善药物代谢动力学。从这些标准中，我们选择降脂类药物安妥明。安妥明作为一种可能的Salus^美选剂，可改善目标治疗剂的药物代谢动力学。因为早期历史计划包括抗癌药的喜树碱家族的化学性质，我们在下面描述了初期试-验。喜树碱类似物药物功效&安全性机会喜树碱是一种来源于植物的生物碱化合物。于1960s,在免疫缺陷(棵)的携带多于13人的癌异种移植瘤的小鼠(2,3)中，发现它具有抗癌活性。由于它的有岁文的抗癌细"包的活性，在发J见喜树碱之后，便仓促的进入了临床试验。然而，尽管喜树碱在异种移植(4-6)中表现了非常好的抗胂瘤细胞活性，但在人的实-验中得到了令人失望的结果，所以所有的试-验开始不久Y更全部终止。最近，发现喜树碱能与DNA和局部异构酶形成共价配合物，因此它能作为局部异构酶I的抑制剂。在此发J见之后，人们又'恢复了对喜桐^咸研究的兴趣。由于这类化合物对细胞DNA复制的净争异的毒性，而吸引人研究。DNA在癌细胞中的复制比正常细胞要频繁地多。在人中发现喜树碱没有活性的主要原因，是与血液中的人血清白蛋白相关。通常，喜树碱和它的衍生物有两种形式，打开的羧化物(无活性)和闭合的内酯(有活性)形式()。在pH大于7.0时，这两种形式在水中以50:50而存在。在人的血液中，人白蛋白优先的以约106M"的亲和力与羧化物形式结合，这样迅速减少了在血流中可利用的内酯形式(7-9)。另一方面，小鼠白蛋白对这些化合物亲合力的降低，导致了大约50%的活性浓度。在小鼠和人之间的释放浓度的差异可直接通过观测得到，喜树碱和其衍生物能够清除所有的导入棵鼠的人的癌细胞。利用CADEXTM技术，我们确定了人血清白蛋白复合喜树石咸和几种衍生物的X-射线结构。无偏估差异密度明显地显示，在结合位点打开的羧化物形式(图2)。残基和喜树碱间的详述的交互作用，阐明了这两种不同形式(成药)的选择性和在小鼠中的提高的活性。利用CADEX知识库，鉴定了SalusTM药物的组合药剂。4兆选的Salus药剂已经显示出竟争性地抑制喜树石威和它部分衍生物与白蛋白的结合，这将导致活性组分在血液中4交高的释》文浓度。例如，在选择药剂的存在下，喜树碱的活性内酯形式的比例将显著增加。在含有30mg/ml人血清白蛋白(图3)和在血浆或全血中(资料未显示)，喜树石咸的活性内酯形式的比例保留在比托泊替康(12%)-—种FDA批准抗癌药物，高很多的水平(20%)。使用9_硝基_喜树石咸和10-羟-喜树石咸也同样地得到了显著的结果，这表明挑选的Salus药剂普遍适用于喜树碱家族。在独立研究和在治疗价值的进一步证实中显示在人血浆中喜树石威活性形式的增加直接与在体外试验的拓朴异构酶I的抑制增加相关。下面显示的例子不但证明SalusTM技术的能力，而且在临床癌症治疗上显示了巨大的潜力。喜树石咸只对细月包S期具有细月包毒性，所以它必须长期持续的以高水平作用于癌细胞，才能发挥效用。我们的发现清楚的显示共同给药高度结合于确定的喜树碱位点的SalusTM药剂(s),能够显著地提高这一家族药物的治疗效果。因为优选的Salus药剂为高度安全的FDA批准药剂，所以能够促进临床研究。为了进一步确认利用人胸细胞癌系在体外试验的概念，使用了安妥明(301)和10-羟喜树碱的临床批准的血药浓度。图9图示了GI5(H直。这个图表显示GI5(H直大约有164咅的改善。另夕卜，在不含Salus的人血清白蛋白血药浓度存在的条件下，使用安妥明(301)和10-羟喜树碱的临床批准浓度的情况下，在试验的终了，大约有33%的细胞存活，而相对的只有大约2%存活。基于体外细胞试验测定的疗效指数疗效指数定义为半致死量(LD50)和半凄丈有效量(ED50)的比率。最近，Dr.Bj6rnEkwall和他同事通过在瑞典乌普萨4立的体外细胞毒性试3全的多中心研究表明非动物的人细胞系试-险比体内(动物)实验资料更能预测出对人的毒性。动物试验最多只能预计出对人有急性毒性作用的65%的可能性，而四次细l包试-验的组合Y更能确定物质对人是否有危害，其准确度至少达80%。我们已经确定4吏用人MRC-5肺成纤维细胞系来4全测10-羟喜树石成(IO-HC)，在SalusTM301存在和不存在的条件下的IC50。ED50值寸吏用人MDA-MB-435Sl'L癌细月包系测定。下列表列出了最优方案的结果:<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>Salus原理已经通过几种抗癌剂和抗感染药物说明。在体外，Salus对人乳癌细胞的活性在图9-13中显示。在所有情况下，使用Salusl支术在抗癌活性上都有显著的改善。包含在体外研究抗癌治疗的试-验药剂包括喜树》咸，10-羟喜树碱,托泊替康,依立替康,Etopiside*,阿霉素，表柔比星,替尼泊甙，和紫杉醇*(*代表有些试验正在进行中)。概括地说，本发明的Salus药剂在改善疗效指数(TI)上是有用的，因为每种药剂可对抗结合于IB的抗癌剂。TI的改善是相当可》见的，可能增加10到30倍。it匕夕卜，本发明的Salus药剂倾向于文善在本发明中使用的IB结合药物的释放浓度以及改善的效应力暗示新的治疗显示，例如，较高的可利用的药物释放浓度能有效地促进药物通过某些器官循环界面，特别是脑。本发明的Salus药剂也能改善药物的安全性，尤其，高度细胞毒性药物，例如抗癌和抗感染药物。通过降^氐毒性药物的有效剂量^f旦效应力也相应增加，这样就能使病人对药物具有更好的耐受性或能长时期给药而不会给病人带来有关细胞毒性的副作用。这种疗法可以作为替疗法，治疗难治症或由于#:康原因不能耐受传统剂量的病人。因此，通过使用本发明的能够调节靶化合物或复合物(如果两种药物活性是治疗效益所需的，或者可能为这两种药物)药物代谢动力学的Salus药剂，调节药物代谢动力学的能力在许多药剂治疗上是非常重要的，包括那些处理高度细胞毒类药物，被用于肿瘤的药物或那些#皮用于抗感染药物，这类药物一4义对病人来i兌4艮难忍受。上面所参照的参考文献并入本申请，整体参考文献在此阐明1.Horton,J.andBushwick，B.1999.Am.FamilyPhysician59:635-647.2.Wall,M.E.,Wani,M.C.,Cook，C.E.,etal.1966.J.Am.Chem.Soc.88:3888-3890.3.Dewys,W.D.,Humphreys,S.R.,andGoldin，A.1968.CancerChemother.Rep.52:229-242.4.Gottlieb,J.A.andLuce,J.K.1972.CancerChemother.Rep.PartI56:515-521.5.Muggia,F.M.Creaven,P.J.，Hanson,H.H.,etal.1972.CancerChemother.Rep.PartI56:515-521.6.Moertel，C.G.,Schutt,A.J.,Reitemerer,R.C.,andHahn,R.G.1972.CancerChemother.Rep.PartI56:95.7.Giovanella,B.C.,Stehlin,J.S.,Wall,M.E.，etal.1989.Science246:1046-1048.8.Mi，Z.andBurke，T.G.1994.Biochemistry33:10325-10336.9.Mi，Z.andBurke,T.G.1994.Biochemistry33:12540-12545.实施例2:根据本发明，关于SalusTM药物处方设计的另外的研九喜树碱(CPT)表现出能够抑制各种动物和人肿瘤的生长的能力。喜树石咸和它有关的同类物显示出一种独特的作用4几理它们能稳定拓朴异构酶I(topoI)和DNA的共价结合，其中，拓朴异构酶I是一种核内酶，它在各种肿瘤系中过度表达。药物/酶/DNA复合物导致可逆的单链切片。单链切片根据叉碰撞模型，在复制期间转变成不可逆的和致命的双链DNA断裂。因此，由于喜树石成细胞毒性的机理，它是S期特异的，显示它仅对正在进行DNA合成的细胞具有细胞毒性。快速复制的细胞，如肿瘤细胞，相对于健康组织，它在S期会花费更多的时间。因此，topoI的过度表达结合细胞更快的复制速度,提供了通过喜树碱有选择的影响癌细胞的细胞毒性而非健康宿主组织的基础。需要了解的是由于喜25树碱的S-阶段的专一性，topoI的最佳抑制需要连续与喜树碱药剂相作用。CPT的闭环a-羟基内酯(E)是它的主要的结构特征。完整的环是电中性药物扩散进入隔膜所必需的。药物通过#1动运输进入细胞，直接与它的体内抗肿瘤效价相关。抗肿瘤效价需要CPT和拓朴异构酶I可完成的相互作用。这个主要的内酯药效基团在低于生理条件(pH7或以上)下将水解。因此,药物能以两种不同的形式存在l)具有生物活性的闭环内酯形式；2)生物学上非活性的，母体药物的开环羧化物形式(图表1)。令人遗憾地，低于生理条件时，药物平4軒倾向于水解作用。因此，将存在喜树碱的羧化物形式。a-羟基内酯药效基团的不稳定特性显著地影响了喜树石成的临床应用。要达到效应力的目的需要连续的与活性内酯形式相作用。在人血液和组织中，喜树石成处于活性内酯形式和非活性的羧化物形式的平衡中，这个平衡的方向大大地受人血清白蛋白(HSA)的影响。呈现强烈地发荧光的喜树碱内酯和喜树碱羧化物的时间分辨荧光分光测定方法，能够l是供关于它们与HSA相互作用的有差异特性的信息。喜树;威的内酯形式以中等亲合力与HSA结合，然而喜树;成的羧化物形式却紧紧地与HSA结合，它对高丰度的血清蛋白显示出比内酯形式出高150倍的亲合力。因此，当喜树碱的内酯形式加到含有HSA的溶液中时，羧化物形式优先与HSA结合，而使化学平衡偏向右边，结果导致相对于喜树石威加到不含HSA水溶液中，内酯环在含HSA的溶液中，将更快速地和完全地水解。因此,这个结果将负面地影响许多喜树碱的拓朴异构酶I的抑制活性，进而负面的影响到喜树石成的临床应用。2根据不同喜树碱药物结构，HSA在其稳定性上发挥的重要作用将发生变化。对于，例如，喜树碱和9-氨基喜树碱药物，HSA起到羧化物形式生物学库的作用。因此，在人全血液中，喜树碱的5.3%和9-氨基喜树碱的仅仅0.5%处于内酯形式的平衡中。相反,CPT的A,B-环上的特定的在7-和10-位取代,能抑制喜树碱羧化物和HSA之间的优先的相互结合作用。因此，喜树石咸同类物，例如，托泊替康和SN-38,前体药物CPT-11的生物学活性形式，分别显示出在平4軒状态的11.9%和19.5%的内酯水平。最终,通过调节释》文的和活性喜树石咸药物的循环和组织水平，HSA将负面地影响喜树^咸药剂的纟元癌岁文应力。血清白蛋白对喜树碱的效力在低等脊推动物和人之间也是有显著不同的。这种差异使选择合适类似物〗故进一步的临床研究变得困难。当比较来源于动物模型和临床研究的数据时，这些种间差异导致显著不规则现象。尤其是,9-氨基喜树碱在鼠科患脑瘤的模型中，表现出显著活性。然而，9-氨基喜树碱在小鼠中和在人中的药物代谢动力学有显著的不同；特別是，9-氨基喜树碱内酯在鼠科血液中比在人血液中有高出约100倍的7jc平。这些差异源于9-氨基喜树碱的羧化物形式和鼠科白蛋白降低的结合性。这些发现合理的延伸就是在小鼠中存约为人100倍的游离的内酯，此内酯能够穿过细胞膜或血脑屏障。这些种间变化的临床关联性通过近来的实验被强调99位脑癌病人静脉注射9-氨基喜树碱；由于99.5。/。的药物可能以羧化物形式结合于HSA，这种复合物无法透过血脑屏障，所以此治疗是无效的(一个局部反应)。喜树碱固有的血液不稳定性，带来了为克服这一问题而进行地广泛的研究工作。为实现在血液中稳定的喜树碱药剂并具有有效的抗肿瘤活性，所估支的努力主要集中在处方设计上，例如药物的脂质体制备，和合理的药物设计,例如P-羟基内酯喜树碱，又被27称为homocamptothecins种类的研制。在此描述的研究记述了维持有效的和更多血液稳定的喜树石成同类物的第三种方法:通过引入也与HSA竟争性结合的分子，来调节喜树碱药物与HSA的结合。喜树碱并不是唯一的具有与白蛋白结合能力的药物，因为许多小分子也能与白蛋白相结合。相对分子量较大的白蛋白，67kD,在血浆和组织间隙液中都有分布。作为最丰富的血浆蛋白质之一，白蛋白的循环7jc平范围为35到50mg/ml(大约0.6mM)。HSA主要的生物功能是维持血管系统中的胶体渗透压和运输脂肪酸和胆红素。然而,i午多小分子通过疏水性的和/或离子相互作用，紧紧的结合到白蛋白上。电中性的和石成性的药物可通过發u水性的相互作用与白蛋白结合。由于白蛋白具有净阳离子电荷，所以阴离子的药物能够通过静电相互作用与白蛋白结合。通过发明者近来的X-射线晶体衍射法和竟争作用获得的数据，显示喜树碱羧化物优先地结合于在IB亚结构域的新特;f正的药物的结合位点，此位点在以前的申请中已净皮认i正为许多药剂的主要的结合位点。人血清白蛋白与许多小分子结合的能力，能够竟争性的降低人血清白蛋白对喜树碱化合物在体内的抗癌和/或抗-HIV活性所产生的副作用。许多其他的化合物对人血清白蛋白也具有高结合亲和力。这种治疗药物取代的方法基于药物相互作用的准确的鉴别和具有适当属性的顶替剂的细致选择。i人证的药物联合，即采用如上所述的Salus药剂的NCPSalusTM药物处方设计，将在改善这些药物组成的性能上是有用的。因为，以前没有考虑或努力去处理由于人血清白蛋白结合活性所引起的问题，所以，这种药物处方设计是关4建的。因此，需要能够减少人血清白蛋白对化合物的稳定性产生的消核j丈果的方法和组合物，其中，这些化合物有例如喜树》成化合物,例如,喜树碱或9-氨基喜树;威,及其他化合物或药物,例如抗癌和对人血清白蛋白具有高亲和力的ACE抑制剂。通过发明者X射线结构研究，已经确定喜树碱结合于人血清白蛋白的IB亚结构域内的独特的口袋中。无偏估差异密度明显地显示在结合位点的打开的羧化物形式(图2)。残基和喜树石咸之间的详述的相互作用阐明两种不同形式的选择性和在小鼠中提高的活性。这一发现提供了选择结合于相同位点能够竟争性抑制喜树碱和它的部分衍生物的白蛋白结合作用的其他化合物的方法和组合物设计。抑制喜树》成和它部分书亍生物的白蛋白结合能导致在血液中较高的活性组分的释放浓度。选择的SalusTM药剂已经显示能竟争地抑制喜树碱，喜树碱的部分书于生物及其他疗法的白蛋白结合作用，这将导致在血液中活性成分释放浓度的提高。如同在先前申请中所揭示的一样，许多药剂和配基的配体在人血清白蛋白的结构上的结合位点的精确测定，已经在原子的详细凄t据水平上^皮计算出。一些优选的SalusIB高亲合力顶替剂包括卡鲁,安妥明,格列甲嗪，雷米普利和替尼泊戒。例如，在能够以高结合常数和高治疗剂量结合于人血清白蛋白的相同IB4立点的Salus药剂的存在下，在含有30mg/ml人血清白蛋白(图3)的;容液中，喜树石成的活性内酯形式的百分比将显著增加，并保持在比托泊替康(12。/。)-一种FDA批准的抗癌药物，更高的水平(20%)。使用9-硝基-喜树碱(图4)和10-羟基-喜树碱(图5)得到的同样显著的结果显示精选的SalusTM药剂能普遍地适用于喜树》咸家族。在独立的研究和疗效价值的进一步的验证中显示人血浆的活性形式的增加直4姿地与体内的拓朴异构酶I抑制性的增加相关。为了确i人这种方法还可以改善其4也治疗药物的循环有岁丈性，我们进行了其他两种药物释放浓度测定。这两种药物能结合于人血清白蛋白IB口袋，它们为替尼泊戒,一种抗癌药物(图6),喹那普利,一种抗高血压药物(图7),和磺胺二曱基异恶唑，一种抗生素或抗感染药物(图8)。如同我们预测的，在三小时的孵育后，在0.5mM和1mMSalus药剂例如安妥明的存在下，所有这些药物的释放浓度都比在这些顶替剂不存在的情况下，显著地-提高。上面显示的例子不但再一次地证明SalusTM技术的功效，而且也预示了在临床癌症治疗上的巨大的潜力。喜树石成只对细胞S期具有细月包毒性，所以它必须长期持续的以高水平作用于癌细月包，这样才能有效。我们的发现清楚的显示共同给药高度结合于确定的喜树碱位点的SalusTM药剂(s),能够显著地提高这一家族药物的治疗效果。因为优选的SalusTM药剂为高度安全的FDA批准药剂，所以能够促进临床研究。附录1:以下列出细胞毒性研究的测试流程7十于乳癌细月包(MDA-MB-435S)的药物的细月包毒'l"生起始步骤1、统计在烧瓶中的细胞数目。每孔细胞的终浓度应该在5000到40000细胞/孑L之间(IOO，OOO-800,000细胞/毫升)。使用含有10%FBS和0.:r/o胰岛素的Leibovitz'sL画15将细胞稀释到合适浓度。使用反复利用的吸量管加10(Hd细胞于微板上。在加到板上之前，要涡旋离心管。在37。C孵育微板24小时(注意:孔A1-Hl，All-H11^义含有培养基，^f叉供蒸发。孑LA2不含纟田胞，^f又含培养基，将应用于实验)。30培养基Leibovitz，sL-15培养基2.白蛋白制备60mg/ml的HAS(900mgHSA+13.3ml培养基)。SigmaHSAA画8763。制备5ml含2mM301的60mg/mlHSA(2.33mg301溶于5.4mlHSA)。制备lml溶于培养基的2mM301(0.53mg溶于1.23ml培养基)。使用200ul培养基稀释200ul的301成lmM。药物溶于DMSO,制备〗诸液。4诸液比率=最高测试4羊品的1000x浓度(例如，如果需要2^M,则储液的浓度为2mM)。储液浓度根据药物的剂量，针对每种药物将发生变化。对于癌细胞，最高浓度应该比药物剂量高1-2倍。3.在实验前制备实验浓度(实验前5-24小时)实验浓度制备成其二倍的浓度，在100ul细胞液里加入100ul二倍的浓度，使终浓度与微板里浓度相同。更换微板中的培养基(在加入实马全浓度前，使用含有10%FBS和0.1%胰岛素的L-15培养基更换)。100%细胞100^1培养基培养基100jul培养基0.5mM301:力口入100ul制备于i备养基中的lmM301含0.5mM301的HSA:在30mg/mlHAS中，力口入100^1lmM301lmM301:加入100ul制备于培养基中的2mM301含lmM301的HSA:在30mg/mlHAS中，力口入lOOjul2mM30130mg/mlHSA:加入lOOpl制备于培养基中的60mg/mlHSA(2孔)药物剂量使用培养基，按照1:500稀释。使用300ul培养基，制备2倍的稀释液(总体积为600ul)。加入每孔前，稀释。30XHSA&药物剂量连续稀释的步骤如上面的药物牙希释，只是稀释剂为培养基和60mg/ml的HSA30XHSA,0.5mM301&药物连续稀释的步骤如上面的药物稀释，只是稀释剂为培养基和含有lmM301的60mg/ml的HAS30XHSA，lmM301&2pM药物连续稀释的步骤如上面的药物稀释，只是稀释剂为培养基和含有2mM301的60mg/mlHSA将上述这些溶液在37。C孵育过夜。在微板孵育24小时后，在适当的孔里加入上述实-验浓度(参见微板信息的图表)。将微氺反再孵育48小时。48小时后1.在无菌的条件下，使用5ml培养基重悬一瓶XTT。2.除去孔中的液体。使用培养基洗，除去，4妄着在孔中加入200ul新鲜i告养基。3.在戶斤有孑L中力口入40^1XTT。4.孵育2小时。5.使用655nm作为参考波长，在微孔读数板中读取数据，接着在450nm波长下，读取数据。将在450nm读耳又的数据减去在655nm读取的数据。32<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>抗高血压和/或ACE抑制剂心得舒氯噻,特才立唑。秦肼苯喊口秦厄贝沙坦甲基多巴乙酯派哇漆会那普利雷米普利替米沙坦特拉唑。秦缬沙坦4元感染药物头孢羟唑头孢孟多酯钠萘啶酮酸抗炎药布地缩松酮略酸:阮脂血症非i若贝酸抗卟啉症氯高4失血红素抗4青神病的齐4立西酮p务胆固醇的西立伐J也汀降固醇酸二甲苯氧庚酸避孕的类固醇炔诺酮染料刃天青雌骨骼l几+^弛药兴奋剂其它乙炔基雌二醇磺溴酞二氟苯水杨f复依托度酸苯氧基氢化阿托酸布洛芬苯酮苯丙酸氮-(2-硝基苯基)-邻氨基苯曱酸nambutone甲氧萘丙酸氮-苯基邻氨基苯甲酸甲苯酰吡咬乙酸氯唑沙宗环苯扎林咖啡因花生四烯酸亚油酸棕榈酸棕榈油酸硬脂酸200680015135.9势溢也被31/32:a;<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>权利要求1.最佳化能够降低病人快速分裂细胞水平和结合于人血清白蛋白IB位点的药物的疗效的方法，包括共同给药与所述药物竞争性结合于人血清白蛋白IB位点的化合物的有效量，能够最佳化所述药物对病人的疗效。2.根据权利要求1所述的方法，其中，竟争性地结合于人血清白蛋白IB位点的化合物可为安妥明、降固醇酸、甲苯酰吡咬乙酸、苯氧基氢化阿托酸、二氟苯水杨酸、依4乇度酸、曱氧萘丙酸、Nambutone、布洛芬、氯噻嗪、二曱苯氧庚酸、萘啶酮酸、曱基多巴乙酯、氨千青霉素、头孢羟唑头孢孟多酯钠、氮-(2-硝基苯基)邻氨基苯曱酸、氮苯基邻氨基苯甲酸和葡冲唐酸查尼定。3.根据权利要求1所述的方法，其中，竟争性化合物在病人血浆中的浓度在0.1mM到25.0mM范围之内。4.根据权利要求1所述的方法，其中，竟争性结合于人血清白蛋白IB位点的化合物，通过腹腔内或皮下静脉注射给药或口服给药。5.根据权利要求1所述的方法，其中，竟争性结合于人血清白蛋白IB位点的化合物在给药白蛋白结合药物之前，同时，或之后给药。6.4艮据权利要求1所述的方法，其中，竟争性的化合物比在血液中的白蛋白结合药物具有更高的人血清白蛋白IB位点的亲合力。7.根据权利要求1所述的方法，其中，竟争性化合物能阻断白蛋白结合药物结合于血液中的人血清白蛋白的IB位点。8.根据权利要求1所述的方法，其中，竟争性化合物能取代血液中的人血清白蛋白IB位点上的白蛋白结合药物。9.根据权利要求1所述的方法，其中，IB结合药物选自由喜树碱家族药物、希罗达家族药物、红豆杉醇家族药物、依托泊苷家族药物和替尼泊戒家族药物所组成的组，其中，喜树石成家力炱药物包括j旦不局限于喜树石成、10-羟喜树石成、9-氨基喜树碱、托泊替康和依立替康；希罗达家族药物包括，但不局限于亚德利亚霉素和表柔比星；红豆杉醇家族药物包括而不局限于紫杉醇。10.根据权利要求1所述的方法，其中，竟争性化合物是能够降j氐病人快速分裂细胞水平的药剂。11.根据权利要求1所述的方法，其中，给药竟争性化合物能最佳化降低病人体内快速分裂细月包水平药物的疗效指凄t。12.增加降低病人体内快速分裂的细胞水平和结合于人血清白蛋白IB位点药物的游离浓度的方法，包括在与该药物竟争结合于人血清白蛋白IB位点的化合物的存在下，给药有效量的药物乂人而可以增加该药物在病人血液中的释》文浓度。13.才艮据4又利要求12所述的方法，其中，竟争性地结合于人血清白蛋白IB位点的化合物可为安妥明，降固醇酸，甲苯酰吡，定乙酸,苯氧基氢化阿4乇酸,二氟苯水杨酸,依4乇度酸，曱氧萘丙酸，Nambutone,布洛芬，氯逸溱，二甲苯氧庚酸，萘啶酮酸，曱基多巴乙酯，氨千青霉素，头孢羟唑头孢孟多酯钠，氮-(2-硝基苯基)-邻氨基苯曱酸，氮-苯基邻氨基苯曱酸酸和葡净唐酸查尼定.14.根据权利要求12所述的方法，其中，竟争性结合于人血清白蛋白IB位点的化合物，可以通过腹膜内或皮下静脉注射给药或口力l给药。15.根据权利要求12所述的方法，其中，竟争性化合物在给药IB结合药物之前，同时或之后给药。16.根据权利要求12所述的方法，其中，IB结合药物选自由喜树石成家族药物、希罗达家力矣药物、红豆杉醇家族药物、依4乇泊香家族药物和替尼泊戒家族药物所组成的组，其中喜树石成家族药物包括但不局限于喜树碱、10-羟喜树^威、9-氨基喜树碱、托泊替康和依立替康；希罗达家族药物包括而不局限于亚德利亚霉素和表柔比星；红豆杉醇家族药物包括而不局限于紫杉醇。17.根据权利要求12所述的方法，其中，竟争性药剂能降低IB结合药物对人血清白蛋白其他结合位点的亲合力。18.降低病人体内快速分裂细月包水平的治疗性组合物，包4舌降4氐病人体内快速分裂细胞水平和结合于人血清白蛋白IB的药物以及一种竟争性结合于人血清白蛋白的化合物，此化合物的有岁丈量能增加或调节该药物在病人血液中的释》丈浓度。19.根据权利要求18所述的组合物，其中，竟争性地结合于人血清白蛋白IB位点的化合物可为安妥明、降固醇酸、曱苯酰吡i定乙酸、苯氧基氢化阿4乇酸、二氟苯水杨酸、依4乇度酸、曱氧萘丙酸、nambutone、布洛芬、氯噻嗪、二曱苯氧庚酸、萘咬酮酸、甲基多巴乙酯、氨节青霉素、头孢羟唑头孢孟多酯钠、氮-(2-硝基苯基)-邻氨基苯甲酸、氮-苯基邻氨基苯曱酸酸和葡糖酸奎尼定。20.根据权利要求18所述的成分，其中，IB结合药物选自由喜树石咸家族药物组成的组，它们包括但不局限于喜树碱，10-羟喜树碱，9-氨基喜树碱，托泊替康和依立替康,希罗达家族药物包括而不局限于亚德利亚霉素和表柔比星，红豆杉醇家;娱药物包括而不局限于紫杉醇，依4乇泊苷家族药物和替尼泊甙家族药物。21.根据权利要求18所述的成分，其中，进一步的包括一种制药上可接受的煤介物，载体或赋形剂。22.最佳化降低高血压症药物的疗效的方法，包括联合给药结合于人血清白蛋白IB^f立点的抗高血压药物和与该药物竟争性结合于人血清白蛋白IB位点的化合物，其中，该化合物的有效量能控制病人高血压的降低。23.根据权利要求22所述的方法，其中，竟争性地结合于人血清白蛋白IB位点的化合物可为安妥明、降固醇酸、曱苯酰吡啶乙酸、苯氧基氢化阿4乇酸、二氟苯水杨酸、依4乇度酸、曱氧萘丙酸、nambutone、布洛芬、氯噻嗪、二曱苯氧庚酸、萘咬酮酸、甲基多巴乙酯、氨千青霉素、头孢羟唑头孢孟多酯钠、氮-(2-硝基苯基)-邻氨基苯曱酸、氮-苯基邻氨基苯曱酸酸和葡^f唐酸套尼定。24.根据权利要求22所述的方法，其中，药物选自由派哇。秦，雷米普利，喹那普利，特拉唑嗪，肼苯哒,，甲基多巴乙酯缬沙坦，厄贝沙坦，心得舒，氯p塞。秦和特^立哇。秦组成的组。25.根据权利要求22所述的方法，其中，竟争性化合物增加抗高血压药物在病人中的游离浓度。26.最佳化结合于人血清白蛋白IB位点的抗感染药物的疗效的方法，包括联合给药所述药物和与所述药物竟争性结合于人血清白蛋白IB位点的化合物，其中，该化合物的有效量能最佳化抗感染药物的有效性。27.才艮据权利要求26所述的方法，其中，竟争性地结合于人血清白蛋白IB位点的化合物可为安妥明、降固醇酸、曱苯酰吡，定乙酸、苯氧基氢化阿托酸、二氟苯水杨酸、依托度酸、曱氧萘丙酸、nambutone、布洛芬、氯蓉。秦、二曱苯氧庚酸、萘啶酮酸、曱基多巴乙酯、氨千青霉素、头孢羟唑头孢孟多酯钠、氮-(2-硝基苯基)-邻氨基苯甲酸、氮-苯基邻氨基苯曱酸和葡糖酸查尼定。28.才艮据权利要求26所述的方法，其中，抗感染药物药物选自由氨苄青霉素，曱烯氨下青霉素，磺胺二曱基异恶唑，蔡啶酮酸和头孢羟唑头孢孟多酯钠组成的组。全文摘要本发明提供了增加白蛋白结合药物安全性和效应力的方法，例如，用于抗癌的，抗感染的，或抗高血压的，或用于许多其他状况的白蛋白结合药物。在优选的方法中，本发明通过共同给药在人体内有高耐受性以及与白蛋白结合药物竞争性结合于IB位点的化合物，来调节结合于人血清白蛋白IB位点的药物。通过此调节能增加药物的安全性和效应力。本发明的优势在于通过给药充分剂量的高耐受性的与靶药物相竞争的化合物，靶药物便可以较低剂量给药，同时维持或超过它原有效价。本发明也公开了高耐受性化合物和白蛋白结合药物相联合的组合物。文档编号A61K31/655GK101495123SQ200680015135公开日2009年7月29日申请日期2006年3月2日优先权日2005年3月2日发明者丹尼尔·C·卡特,王忠民,约瑟夫·X·霍申请人:新世纪药品有限公司