专利名称：：眼科用防腐组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种由次氯酸盐和其稳定剂构成的眼科用防腐组合物、及含有该组合物的眼科用液体制剂。
背景技术：
：滴眼液被直接施用到眼睛这样的人体敏感器官，另外，隐形眼4竟也在与眼直接接触的环境中被使用。所以，从安全性方面考虑，需要注意滴眼液或隐形眼镜保存液的配合成分，特别是必须考虑眼刺激性、副作用等。作为滴眼液的防腐成分，正在使用例如苯扎氯铵、苯索氯铵、山梨酸等，另外作为隐形眼镜保存液的防腐成分，正在使用例如聚六亚甲基双胍(PHMB)、POLYQUAD、过氧化氢、PURITE(稳定化二氧化氯)等。但是，苯扎氯铵或苯索氯铵虽然防腐效果优异，但由于浓度升高时引发角膜病变，所以对其使用浓度有一定限制。另外，上述防腐剂与酸性添加物有时会发生配合变化(化学反应)，具有易被吸附在滴眼容器或过滤器上的性质。山梨酸虽然对滴眼容器的吸附少，但防腐效果不充分，另外，随着pH变化稳定性降低，所以滴眼液中的配合存在一定的限制。另一方面，过氧化氢等过氧化类防腐剂配合于隐形眼镜保存液中时发挥优异的杀菌.洗涤作用，但由于具有刺激性，所以必须进行中和。次氯酸盐是具有C102—离子的化合物，特别是次氯酸钠可以用作自来水的杀菌剂等。但是，通常认为次氯酸盐分解时产生氧化作用强的二氧化氯，对眼、皮肤、气管等具有刺激性。针对该问题，专利文献l公开了关于二氧化氯的生成方法及杀菌用组合物的发明，该发明使用过渡金属使次氯酸盐等二氧化氯前体生成二氧化氯，由此利用二氧化氯的强杀菌作用，对隐形眼镜等进行杀菌清洗等。专利文献l:特开平3-164402号公报
发明内容一般认为二氧化氯与过氧化氢同样是强氧化剂，对眼、皮肤等具有强刺激性，所以使用次氯酸盐作为眼科用防腐成分时，抑制二氧化氯的生成来提高安全性是一个重要的课题。本发明人等研究各种抑制二氧化氯生成的稳定剂时，发现含有下述眼科用防腐组合物的眼科用液体制剂通过显著抑制二氧化氯的生成，安全性优异，并且长期维持防腐效果，所述眼科用防腐组合物由为防腐成分的次氯酸盐和选自肌酸肝、香叶醇、葡萄糖、生育酚乙酸酯、羟喹啉硫酸盐、糖醇及聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯中的至少一种稳、定剂构成。即，本发明为，(1)一种眼科用防腐组合物，含有次氯酸盐和选自下述l)~7)中的至少一种稳定剂。1)月几酸酐2)香叶醇3)葡萄糖4)生育酚乙酸酯5)羟壹啉硫酸盐6)糖醇、及7)聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(2)如上述(1)所述的眼科用防腐组合物，其中，次氯酸盐为次氯酸钠，(3)如上述(1)所述的眼科用防腐组合物，其中，糖醇为甘露醇、山梨醇或木糖醇，(4)如上述(1)所述的眼科用防腐组合物，其中，聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯为聚山梨酸酯80,及(5)—种眼科用液体制剂，含有上述(l)~(4)中任一项所述的眼科用防腐组合物，(6)—种眼科用液体制剂，含有0.0001~1%(W/V)次氯酸盐和选自下述l)~7)中的至少一种稳定剂。1)0.0001—5%(W/V)肌酸酐2)0.00001~0.05%(W/V)香p十酉享3)0.0001~5%(W/V)葡萄糖4)0.0001-1%(W/V)生育酚乙酸酯5)0.00001~1%(W/V)羟壹啉碌u酸盐6)0.001—10%(W/V)糖醇、及7)0.0001-10%(W/V)聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯。本发明中，作为防腐成分的次氯酸盐只要为次氯酸的盐即可，没有特殊的限制，例如可以举出次氯酸钠、次氯酸钾等次氯酸i威金属盐，次氯酸钙、次氯酸镁、次氯酸钡等次氯酸碱土类金属盐，次氯酸铜、次氯酸铅、次氯酸铵等，较优选次氯酸钠。眼科用液体制剂中的次氯酸盐的浓度优选为O.OOOOl~1%(W/V),4交优选为0.0001%~0.1%(w/v)。本发明中，作为能够使防腐成分次氯酸盐稳定化、抑制二氧化氯生成的稳定剂，可以举出以下7种。1)月几酸酐2)香叶醇3)葡萄糖4)生育酚乙酸酯5)羟奮啉硫酸盐6)糖醇7)聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯此处，作为糖醇，可以举出甘露醇、山梨醇、木糖醇、白糖等，较优选为甘露醇。另外，作为聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，可以举出聚山梨酸酯80[聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯]、聚山梨酸酯60[聚氧乙烯失水山梨糖醇单硬脂酸酯]、聚山梨酸酯40[聚氧乙烯失水山梨糖醇单棕榈酸酯]、聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇三油酸酯、聚山梨酸酯65[聚氧乙烯失水山梨糖醇三硬脂酸酯]等，较优选为聚山梨酸酯80。眼科用液体制剂中的稳定剂的浓度，优选肌酸酐为O.OOOl~5%(W/V)、香叶醇为O.OOOOl~0.05%(W/V)、葡萄糖为0.0001~5%(W/V)、生育酚乙酸酯(a、p、y、5)为O.OOOl~1%(W/V)、羟奮啉硫酸盐为O.OOOOl~1%(W/V)、糖醇为0.001~10%(W/V)、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯为O.OOOl~10%(w/v)。上述7种稳定剂可以分别单独使用，另外也可以将其组合使用。本发明的眼科用液体制剂优选用作例如滴眼液或隐形眼镜保存液，可以根据常用方法进行配制。另外，本发明的眼科用液体制剂中，可以根据需要适当配合药物、以及等渗剂、緩沖剂、pH调节剂、增稠剂等。本发明的眼科用液体制剂中配合的药物，没有特殊的限制，例如可以举出抗青光眼剂(瘗吗洛尔、前列腺素衍生物、>暖酸脱氢酶抑制剂等)、各种维生素类(维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素E、泛酰醇等)、减充血剂(盐酸四氢唑啉、盐酸萘唑啉等)、抗炎剂(双氯芬酸、吲哚美辛、氟米龙、普拉洛芬、甘草酸二钾、s-氨基己酸等)、抗组胺剂(马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明等)、抗过敏剂(色甘酸钠等)、抗菌剂(喹诺酮类抗菌剂、头孢菌素类、磺胺乙酰钠、磺胺甲噁唑等)、氨基酸类(L-天冬氨酸钾、氨基乙磺酸、硫酸软骨素钠等)、诊断用试剂(荧光素钠等)、透明质酸钠、曱硫酸新斯的明等。作为等渗剂，例如可以举出甘油、丙二醇、聚乙二醇、氯化钠、氯化钾、氯化钓、氯化镁等。作为緩沖剂，例如可以举出磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾等磷酸盐；硼酸钠、硼酸钾等硼酸盐贝柠檬酸钠、柠檬酸二钠等柠檬酸盐；乙酸钠、乙酸钾等乙酸盐、碳酸钠、碳酸氢钠、氨丁三醇、s-氨基己酸等碳酸盐等。作为pH调节剂，例如可以举出盐酸、柠檬酸、磷酸、乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。作为增稠剂，例如可以举出羟丙基曱基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯烷酮等。本发明的眼科用液体制剂的pH为3~9,特别优选为5~8。氯的生成，所以安全性优异，可长期维持防腐效果，所述眼科用防腐组合物由次氯酸盐、和选自肌酸酐、香叶醇、葡萄糖、生育酚乙酸酯、羟喹啉硫酸盐、糖醇及聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯中的至少一种稳定剂构成。具体实施方式1.抑制二氧化氯生成的试验(1)配制试样试验溶液l将7mg次氯酸盐、500mg肌酸酐及20mg磷酸氢钠溶解于约80mL精制水中，用稀盐酸或氢氧化钠将pH调至7.0,用精制水使总量为100mL，得到试'验纟容液l。试验溶液2~6除分别使用5mg香叶醇、200mg葡萄糖、2g甘露醇、100mg聚山梨酸酯80、10mg羟会啉硫酸盐代替试验溶液l的500mg肌酸酐以外，进行与试验溶液l相同的操作，得到试验溶液2~6。试验溶液7混合140mg乙酸d-a-生育酚和100mg聚山梨酸酯80，然后，加入7mg次氯酸盐、20mg磷酸氢钠及约80mL精制水，溶解，用稀盐酸或氢氧化钠将pH调至7.0，用精制水使总量为100mL,得到试验溶液7。比寿交试-验〖容液1将7mg次氯酸盐及20mg磷酸氢钠溶解于约80mL精制水中，用稀盐酸或氢氧化钠将pH调至7.0,用精制水使总量为100mL，得到比较试验溶液l。(2)试验方法及结果1)采用DPD法进行二氧化氯的定量(14天)使用试验溶液l~5及比较试验溶液1,根据上述试验方法记载的DPD法，测定生成二氧化氯的浓度(ppm)。上述试-验结果如表l所示。[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注)*1:N.D.表示浓度为0.02ppm以下(DPD法的测定范围0.02-5ppm)。2)通过检测管确认二氧化氯的存在(14天)对于试-验溶液6及7，由于试-验溶液着色，所以不能采用DPD法进行定量，因此使用通过检测管进行的筒易试验方法，确认二氧化氯的存在。即，在减压条件下使试验溶液6、7及比较试一验溶液1中的二氧化氯气化后，使用检测管，确认二氧化氯的存在。上述试验结果如表2所示。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注)*2:N.D.表示没有发现二氧化氯的存在(检测管的测定范围0.05-0.6ppm)。(3)讨论从表1及表2可知，含有由次氯酸盐和各稳定剂(肌酸酐、香叶醇、葡萄糖、甘露醇、聚山梨酸酯80、羟喹啉硫酸盐、乙S臾d-a-生育酚)构成的眼科用防腐组合物的眼科用液体制剂，能够显著地抑制二氧化氯的生成，因此安全性优异、对眼的刺激也少。2.保存效力试验(1)使用P.aeruginosa及C.albicans的保存效力试验1)试样使用上述试验溶液l~7。2)试验方法及结果以日本药典第十四版的保存效力试验法为基准进行保存效力试马全，作为试马全菌，使用纟录脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)(P.aeruginosa)和白色念珠菌(Candidaalbicans)(C.albicans),测定7天后及14天后的存活菌数。根据下述计算式，计算菌的存活率(％)。存活率(％)=取样时的存活菌数/初期菌数xl00上述试验结果如表3所示。[表3]稳定剂试验菌存活率(％)7天后14天后试-睑溶液l肌酸酐P.aeruginosaN.D.*3N.D.C.albicans20.710.0试验溶液2香叶醇P.aeruginosaN.D.N.D.C.albicans3.30.5试验溶液3葡萄糖P.aeruginosaN.D.N.D.C.albicansN.D.N.D.试验溶液4甘露醇P.aeruginosaN.D.N.D.C,albicans65.354.0试验溶液5聚山梨酸酯80P.aeruginosaN.D.N.D.C.albicsns66.766.7试验溶液6羟壹啉硫酸盐P.aeruginosaN.D.N.D.C.albicans5.10.1试-睑溶液7乙酸d-a-生育酚P.aeruginosaN.D.N.D.聚山梨酸酯80C.albicans58.717.3注)*3:N.D.表示未检测到菌。(2)使用A.niger的保存效力试—验1)试样配制试验溶液8将20mg次氯酸盐、5mg香叶醇及200mg磷酸氢钠溶解于精制水中，用稀盐酸或氢氧化钠将pH调至6.5,用精制水使总量为100mL，得到试验溶液8。试-验溶液9及10除分别使用50mg肌酸酐、2g甘露醇代替试验溶液8的5mg香叶醇以外，进行与试验溶液8相同的操作，得到试验溶液9及10。试-睑溶液11及12除将试验溶液8的20mg次氯酸盐分别改为50mg、7mg以外，进行与试验溶液8相同的操作，得到试验溶液l1及12。2)试验方法及结果使用试验溶液812,进行保存效力试验。以日本药典第十四版的保存效力试验法为基准进行保存效力试验，作为试验菌，使用黑曲霉(Aspergillusniger)(A.niger),测定7天后、14天后及28天后的存活菌数。以下给出以滴眼剂分类的类型IA的日本药典(JP)及美国药典(USP)的判定标准。JP的判定标准(真菌)14天后及28天后的存活菌数与接种菌数程度相同或在其以下USP的判定标准(真菌)7天后、14天后及28天后的存活菌数不多于接种菌数上述试验结果如表4所示。[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>(3)使用5个菌种的保存效力试验1)配制试样试验溶液13将7mg次氯酸盐、5mg香叶醇、400mg氯化钾、100mg氯化钠及lg硼酸溶解于精制水中，用稀盐酸或氢氧化钠将pH调至7.5,用精制水使总量为100mL,得到试验溶液13。试-睑i容液14除使用2g甘露醇代替试验溶液13的5mg香叶醇以外，进行与试验溶液13相同的操作，得到试-验溶液14。比较试验溶液2将400mg氯化钾、100mg氯化钠及lg硼酸溶解于精制水中，用稀盐酸或氢氧化钠将pH调至7.5,用精制水使总量为100mL，得到比较试验溶液2。2)试验方法及结果使用试验溶液13~14及比较试验溶液2，进行保存效力试验。以曰本药典第十四版的保存效力试验法为基准进行保存效力试验，作为试验菌，使用大肠杆菌(Escherichiacoli)(E.coli)、绿脓斥干菌(P.aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(S.aureus)、白色念珠菌(C.albicans)及黑曲霉(A.niger),测定14天后及28天后的存活菌数。根据下述计算式，算出菌的存活率(％)。存活率(％)=取样时的存活菌数/初期菌数xl00上述试验结果如表5所示。[表5]<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>(3)讨论从表3~5可知，含有由次氯酸盐和上述各稳定剂构成的眼科用防腐组合物的眼科用液体制剂对绿脓杆菌(革兰氏阴性菌)、念珠菌(真菌)、黑曲霉菌(真菌)等各种菌发挥优异的防腐效果。3.制剂例以下给出代表性的制剂例。处方例l(pH7)100ml中透明质酸钠100mg次氯酸钠7mg肌酸酐50mg氯化钠850mg磷酸二氢钠200mg氬氧化钠适量稀盐酸适量灭菌精制水适量处方例2(pH7)100ml中透明质酸钠100mg次氯酸钠7mg香叶醇5mg氯化钠900mg石寿酸二氩钠200mg氢氧化钠适量稀盐酸适量灭菌精制水适量处方例3(pH7)100ml中透明质酸钠100mg次氯酸钠7mg甘露醇磷酸二氢钠氢氧化钠稀盐酸灭菌精制水处方例4(pH7)100ml中氯化钾氯化钠次氯酸钠香叶醇硼酸氢氧化钠稀盐酸灭菌精制水2g200mg适量适量适量100mg400mg5mglg适量适量适量权利要求1、一种眼科用防腐组合物，由次氯酸盐和选自下述1)～7)中的至少一种稳定剂构成，1)肌酸酐、2)香叶醇、3)葡萄糖、4)生育酚乙酸酯、5)羟喹啉硫酸盐、6)糖醇、及7)聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯。2、如权利要求l所述的眼科用防腐组合物，其中，次氯酸盐为次氯酸钠。3、如权利要求l所述的眼科用防腐组合物，其中，糖醇为甘露醇、山梨醇或木糖醇。4、如权利要求l所述的眼科用防腐组合物，其中，聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯为聚山梨酸酯80。5、一种眼科用液体制剂，含有权利要求14中任一项所述的眼科用防腐组合物。6、一种眼科用液体制剂，含有0.00001~1%(W/V)的次氯酸盐和选自下述1)7)中的至少一种稳定剂，1)0.0001-5%(W/V)肌酸酐、2)0.00001—0.05%(W/V)香叶醇、3)0.0001~5%(W/V)葡萄糖、4)0.0001-1%(W/V)生育酚乙酸酯、5)0.00001~1%(W/V)羟会啉石克酸盐、6)0.001—10%(W/V)糖醇、及7)0.0001~10%(W/V)聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯。全文摘要本发明的课题在于抑制含有次氯酸盐的眼科用液体制剂中二氧化氯的生成。含有眼科用防腐组合物的眼科用液体制剂可以抑制二氧化氯的生成，因此安全性优异，可长期维持防腐效果，其中，所述眼科用防腐组合物由次氯酸盐和选自下述1)～7)中的至少一种稳定剂构成。1)肌酸酐、2)香叶醇、3)葡萄糖、4)生育酚乙酸酯、5)羟喹啉硫酸盐、6)糖醇、7)聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯。文档编号A61K47/04GK101222939SQ20068002542公开日2008年7月16日申请日期2006年7月13日优先权日2005年7月13日发明者木村章男,桶本美纪子,高田浩一申请人:参天制药株式会社