专利名称：治疗月经周期相关症状的组合物和方法
治疗月经周期相关症状的组合物和方法 相关申请的交叉参考本申请要求于2005年6月28日提交的美国临时申请60/695，077的权益， 该申请引入本文作为参考。发明领域一方面，本发明涉及通过将至少 一种孕酮(progestin)和至少 一种雌激 素施用于女性受治疗者来治疗月经周期相关症状(cycle-related symptoms) 的方法。发明背景术语"月经周期相关症状"指在月经周期的黄体期中出现的与妇女月 经周期有关的身体和心理学症状。已经报道大部分妇女报告经历了月经 周期相关症状。这些症状通常在月经开始之后不久消失，在卵泡期的其余 时间患者的症状显著减轻或者没有症状。这些症状的周期性出现是月经周 期相关症状的关键特征。月经周期相关症状在约95%的具有其月经周期的妇女中出现。约三分 之一的那些妇女经历中度至重度月经周期相关症状。在出现在月经前的这 些月经周期相关症状的数目、类型、严重性和方式方面，妇女们是不同的。 对所有类型的月经周期相关症状都常见的一件事情是，在月经后直至排卵 期的两周内这些症状可减少或消除。使用延长的口服避孕药达延长的周期(即长于连续21天的活性药物)以 减轻月经周期相关症状和具有可耐受的不规则出血已经表明获得了不同的 成功。已经使用不同的口服避孕制剂在小群体中研究了延长活性药丸的使 用以产生从42至84天不等的月经周期，并在月经周期控制方面获得了不同 的成功。Tonkelaar和Oddens， 0 /^mc印,/tf"， 59: 357-362， 1999;美国专利申请2003/0139381 。将口服避孕药的周期性使用从21天延长至42天减少了 出血和对卫生产品的需要。Miller和Hughes， Gj71ec0/.， 101: 653-661，2003。在本领域中，需要改进将口服避孕药施用于妇女以緩解月经周期相 关症状的方法。发明概述一方面，本发明提供了治疗具有月经周期相关症状的女性受治疗者的 方法。本发明的某些方法包括将有效量的至少一种孕酮和至少一种雌激素 施用于所述的女性受治疗者，其中每天施用所述的有效量达至少约100天。 女性受治疗者可以具有月经周期相关症状，且所述的有效量可以有效地治 疗月经周期相关症状。女性受治疗者可以具有月经周期相关症状、例如痛 经或者中度至重度月经周期相关症状，且所述的有效量可以有效地治疗痛 经的月经周期相关症状或者其它身体和心理学的月经周期相关症状。在这 类方法中优选包括将有效量的至少 一种孕酮和至少 一种雌激素施用于女性 受治疗者的那些方法。有效剂量指在日剂量单位中的类固醇的合并量，同 时考虑给定类固醇的效能。给定类固醇的有效剂量可以由本领域技术人员 来确定。在某些实施方案中，施用至少约4照的所述至少一种孕酮(优选约 60至约120jig左炔诺孕酮(LNG)，或更优选约90fig)和/或至少约lfig的所述 至少一种雌激素(或者优选约15至约25ng炔雌醇(EE)，或更优选约20照)。还提供了治疗具有月经周期相关症状的女性受治疗者的方法，所述方 法包括将至少 一种孕酮和至少 一种雌激素每天施用于女性受治疗者达至少 约100天。在这类方法中优选包括每天施用达至少约4个月、至少约6个月、 更优选至少约9个月或甚至更优选至少约12个月的那些方法。在某些方法 中，女性受治疗者具有月经周期相关症状，且至少一种孕酮和至少一种雌 激素以有效治疗其的量来施用。在另外的方法中，至少一种孕酮和至少一 种雌激素以有效避孕的量来施用。本发明还提供了治疗具有月经周期相关症状的女性受治疗者的药盒， 所述药盒包含至少约100个单独包含至少一种孕酮和至少一种雌激素的剂 量形式。在优选的药盒中，剂量形式包含约卯ng左炔诺孕酮(LNG)或等同效能的至少一种孕酮和/或约20^ig炔雌醇(EE)或等同效能的至少一种雌激 素。药盒可以采用例如泡罩包装或其它适宜的剂量形式排列的形式，并且 可以包括至少约100个这类剂量形式、至少约185个这类剂量形式、优选至 少约275个这类剂量形式或更优选至少约365个这类剂量形式。附图简述
图1显示了月经周期相关症状研究(CRSS)的中度至重度月经周期相关 症状亚组的17项Penn每日症状报告(Daily Symptom Report, DSR)和月经前总评分。图2显示了月经周期相关症状研究(CRSS)的中度至重度月经周期相关 症状亚组的17项Penn每日症状报告(DSR)月经后亚标度(subscale)评分。图3显示了月经周期相关症状子研究的中度至重度月经周期相关症状 亚组的Endicott工作生产率标度(Endicott Work Productivity Scale, EWPS)总评分。说明性实施方案详述本发明的某些方法包括治疗女性受治疗者的与月经周期有关的月经周 期相关症状。如本文所用的术语"治疗"指成功改善损伤、病理或病症的 任意指示，包括任意客观或主观的参数，例如减轻；抑制；緩和；减少症 状或者使损伤、病理或病症对患者而言更加可耐受；延緩退化或衰退的速 率；使退化的终点不那么虚弱；或者改善受治疗者的身体或精神健康。症 状的治疗或改善可以基于客观参数或主观参数，例如症状评分和生活质量 评价；包括体格检查、神经系统检查和/或精神病学评价的结果。本文公开 的任意病症的治疗包括在可能易患病症但是还没有经历或显示出病症的症 状的受治疗者中防止症状的发作(预防性治疗)或者抑制病症的症状(延緩或 阻止其发展)。因此，术语"治疗"包括将化合物或物质施用于受治疗者以 防止或延迟、减轻或者阻止或抑制与该病症有关的症状或病症的发展。熟 练的医师将知道如何使用标准方法来确定患者是否具有月经周期相关症状 以及所具有的程度。这类确定可以在施用有效量的孕酮和雌激素之前和/或在施用之后进行。术语"月经周期相关症状"指与妇女月经周期有关的心理学症状(例如 情绪变化、易怒、焦虑、注意力缺乏或性欲降低)和身体症状(例如痛经、 乳房触痛、肿胀、疲劳或嗜食)。月经周期相关症状在排印后、但在月经前 出现，并且通常在月经期开始时或其后不久结束。月经周期相关症状包括 但不限于痛经以及其它身体和心理学的月经周期相关症状。术语"痛经，，指具有月经的疼痛性子宫痉挛。患有痛经的妇女可能经 历恶心、呕吐、腹泻、头痛、虚弱和/或晕厥。症状的严重度在各周期之间 可能不同，但是通常持续整个生育期。痛经可以是导致丧失能力的问题， 每月显著^5皮坏妇女的生活。可以通过施用不同量的孕酮和雌激素、进行月经周期相关症状研究效治疗。、"床研^可P以在报告如下"状:受治疗者的亚;且中评价月经周期相关症状l)痛经；或2)其它身体和心理学的月经周期相关症状。可以使 用多种测定标度来定量妇女中的月经周期相关症状。例如，可以通过包括 17项的Penn每日症状报告(DSR)的因素来确定妇女中月经周期相关症状的 测定。例如参见Freeman等人，i^j;c7^afo;/^wfln^ 65: 97-106， 1996,该 文献整体引入本文作为参考。这些因素可以被进一步分析并被细分为四项 因素亚标度l)情绪(即焦虑、易怒、抑郁、神经紧张、情绪不稳和情感失 控)；2)行为症状(即协调性差、失眠、精神错乱、头痛、哭喊和疲劳)；3) 疼痛(即痛、痉挛和乳房触痛)；和4)身体的(即嗜食、肿胀)。作为另外的实 例，月经周期相关症状对工作生产率的影响的测定可以通过Endicott工作 生产率才示度来确定。 <列i口参见Endicott和Nes,尸53;c/^/7/mr附tt(^/tfgy ^w//d>! 33: 13-16， 1997，该文献整体引入本文作为参考。治疗或减少月经周期相关症状的优选方法包括将有效量的至少一种孕 酮和至少一种雌激素施用于女性受治疗者。如本文所用的术语"孕酮"指 任意具有促孕活性的化合物，即，与任意黄体酮受体结合并激活其的任意 化合物。代表性的孕酮包括黄体酮(progesterone)合成衍生物，例如17-羟基 黄体酮酯、19-去甲-17-羟基黄体酮酯、17a-乙炔基睾酮及其衍生物、17a-乙炔基-19-去曱-睾酮及其衍生物、炔诺酮、醋酸炔诺酮、双醋炔诺醇、地 屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、异炔诺酮、烯丙雌醇、利奈孕酮、fuingestanol acetate (醋酸佛恩孕醇)、美屈孕酮、诺孕烯酮、dimethiderome(二甲德姆)、炔孕 酮、醋酸环丙孕酮、左炔诺孕酮、dl-炔诺孕酮、d-17a-乙酰氧基-l邓-乙基 -17a-a-乙炔基-gon-4-en-3-酮肟、孕二烯酮、去氧孕烯、依托孕烯 (etonorgestrel)、诺孕酯和norelgestromin (诺孕曲敏)。在口服避孕药中所 用的具有促孕活性的其它化合物包括氯地孕酮、地诺孕素和屈螺酮。 一种 优选的孕酮是左炔诺孕酮。如本文所用的术语"雌激素"指合成或天然雌激素、包括类固醇和非 类固醇雌激素的集合。天然雌激素可来自哺乳动物或植物。在人中，雌激 素在卵巢、可能在肾上腺皮质、睾丸和胎儿胎盘单位中形成，并且在两种 性别中具有多种功能。雌激素被包括在排卵抑制剂类别中以防止在排卵周 期过程中突破性(周期正中性)出血。雌激素的环系统是雌烷，它是一种18-碳四环烃核，其为雌激素类固醇的母体结构。雌激素通常具有带有酚性 3-OH基团的芳香A环和在C17上的氧官能团。雌激素被定义为与任意雌激 素受体结合并激活其的任意化合物。合成雌激素可以例如是炔雌醇、双醋 炔诺醇、美雌醇和quinestranol(奎雌醇或炔雌醚)。特别感兴趣的是17a-炔 雌醇及其酯和醚。 一种优选的雌激素是17a-炔雌醇。天然雌激素可以包括 例如马结合雌激素(conjugated equine estrogens)、酯化雌激素、17p-雌二醇、 戊酸雌二醇、雌酮、硫酸哌溱雌酮、雌三醇、琥珀雌三醇和聚砩酸雌酮(polyestrol phosphate)。其它可用的雌激素包括雌二醇、雌酮和炔雌醇的酯 如乙酸酯、硫酸酯、戊酸酯或苯甲酸酯，马结合雌激素，激动剂雌激素， 和选择性雌激素受体调节剂。治疗或减少月经周期相关症状的优选方法包括以连续和不间断的方 案、即连续使用而将有效量的至少一种孕酮和至少一种雌激素施用于女性 受治疗者以及有效地减轻通常与月经有关的月经周期相关症状。例如，在 一组患有痛经的妇女中，至少一种孕酮和至少一种雌激素的连续使用方案 经过3个月治疗期高度有效地显著减轻了痛经。例如，在一组具有中度至重 度月经周期相关症状的妇女中，至少一种孕酮和至少一种雌激素的连续使用方案经过3个月治疗期有效地显著降低了所评价的所有17项中度至重度 月经周期相关症状。本发明的孕酮和雌激素可以以有效治疗月经周期相关症状和/或实现 避孕的任意量来施用。在优选的实施方案中，施用至少约4照的至少一种孕 酮如左炔诺孕酮(优选约4至约120ng，更优选约60至约110ng，或更优选约 90ng)和至少约lng的至少一种雌激素如炔雌醇(优选约l至约25ng,更优选 约15至约25ng,或更优选约20jig)。优选孕酮剂量不高于120ng/日(当使用 左炔诺孕酮时)，并且优选雌激素剂量不高于20ng/日(当使用炔雌醇时)。还 优选孕酮和雌激素以恒定的或至少相对恒定的日剂量施用。虽然优选施用约20jig/日剂量的炔雌醇和约卯昭/日剂量的左炔诺孕 酮，但是可以使用至少约lng的炔雌醇(优选约l至约25ng，更优选约15至约 25照，或更优选约20ng)和至少约4ng的左炔诺孕酮(优选约4至约120ng，更 优选约60至约110ng,或更优选约90jig)。其它雌激素和孕酮在效能方面分 别与炔雌醇和左炔诺孕酮不同。对于其它雌激素单独或与炔雌醇组合使用 的程度，优选所用雌激素的量相应于规定量炔雌醇的等同药理学效能。类 似地，对于其它孕酮单独或与左炔诺孕酮组合使用的程度，优选所用孕酮 的量相应于规定量左炔诺孕酮的等同药理学效能。不同雌激素和孕酮之间 的效能关系通常是本领域技术人员已知的，例如参见欧洲专利申请0 253 607、美国申请2003/0139381，其各自整体引入本文作为参考并用于所有目的。、了。.'i, p 、，、、、、、、、， ， 5 ,、达至少约100天。在某些实施方案中，每天施用达至少约4个月，每天施用 达至少约6个月，每天施用达至少约9个月和/或每天施用达至少约12个月。 本发明的某些方法包括施用雌激素和孕酮、优选以统一的剂量施用雌激素 和孕酮达连续28天。将28天治疗周期继续进行多个周期，以提供恒定剂量 的雌激素和孕酮直到6个月、直到12个月、直到18个月、直到24个月或更长 时间。在优选的实施方案中，在月经周期的第1天至第28天给妇女每天施用 含有卯ftg左炔诺孕酮和20ng炔雌醇的口服避孕药。因此，通过使用28天治 疗周期，每年有约13个治疗周期，这样可消除一年中的所有月经周期。可以将治疗方案继续进行延长的施用期，例如一年或更长时间或者两年或更 长时间。对于时间的量没有限制，只要妇女可能潜在地具有月经周期。本发明的制剂可以以各种适宜的剂型经口服、胃肠道外、舌下、皮下、 透皮、局部、阴道内、鼻内或口腔来施用。施用方法取决于所用雌激素和 孕酮的种类以及每单位剂量的量。含有本发明的制剂和适宜载体的药物制 剂可以是如本发明所教导的那样包含有效量的雌激素和孕酮的固体剂型，包括片剂、锭剂、胶嚢剂、扁嚢剂、小丸剂、丸剂、粉末或颗粒剂；局部 剂型，包括溶液剂、粉末、液体乳剂、液体混悬剂、半固体、软膏剂、糊 剂、乳膏剂、凝胶剂或胶冻剂、泡沫剂和控释贮库制剂实体；透皮制剂、 阴道环、口腔制剂；以及胃肠道外剂型，包括溶液剂、混悬剂、乳剂或干 粉。"贮库制剂"或"药物贮库制剂"指被植入或以某种方式与患者连接 的、包含组合物的贮器，以便组合物被递送给患者。l&库制剂可以调节或 不调节化合物的施用。具体方法来确定。因此，有很多种适于施用激素避孕产品的药物组合物的 制剂。在本领域已知的是，除了可药用的稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合 剂、润滑剂、表面活性剂、疏水性载体、水溶性载体、乳化剂、緩沖剂、 湿润剂、增湿剂、增溶剂、防腐剂等，活性成分也可以被包含在这类制剂 中。施用的方式和方法是本领域已知的，技术人员可以参考各种药理学参 考文献以获得指导。例如参见"Remington's药物科学"(及e附,'"gtow's /VmmwiceMric"/ 5We"ce力，马克(Mack)出版公司，伊士顿，PA，第18版， 19卯；"现代药学"(Mo&r"尸/^f micew^^)， Banker & Rhodes,马塞尔.德 克尔(Marcel Dekker)公司，1979;或"Goodman & Gilman，s治疗药学基础" (GV oflf附fl"在(7"附"《 77re尸Aflr附flcewft.ai/ J5as/51 77reffl尸eMdc51)，第6版， 麦克米兰(MacMillan)出版公司，纽约，1980,其各自整体引入本文作为参 考并用于所有目的。药物组合物通常被配制为无菌的、基本上等张的，并 且完全符合美国食品与药品管理局的所有药品生产质量管理规范(GMP)规 定。一般而言，按照常规已知的方法，根据施用方法来制备制剂。因此，按照已知方法，以可药用的形式制备活性成分以供施用。将所需量的这些 成分与适当的药物载体如添加剂、溶媒和/或味道改善物质组合。这些物质可以被称为稀释剂、粘合剂和润滑剂。树胶、淀粉和糖也是常用的术语。 这些类型的物质或赋形剂一般是药用级的甘露醇、乳糖淀粉、硬脂酸镁、 糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。活性成分可以占总制剂重量的约0.01%重量至约99.99%重量，余量包含可药用载体。活性成 分的百分比可以才艮据递送系统或施用方法而改变，并且按照本领域已知的 常规方法来选择。大多数雌激素和孕酮口服具有活性，因此优选该施用途径(优选以片剂 或胶嚢剂形式施用)。口服使用的药物剂型可以通过如下方法得到将本发 明的化合物与固体赋形剂合并，任选将所得混合物研磨，在酌情加入适宜 的另外的化合物后将颗粒的混合物进行加工，得到片剂或片芯。片剂形式 可以包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、磷酸钩、玉米淀粉、马铃薯淀粉、 微晶纤维素、明胶、胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸中的一种 或多种以及其它赋形剂、着色剂、填充剂、粘合剂、稀释剂、緩冲剂、湿 润剂、防腐剂、矫味剂、染料、崩解剂和药物上可配伍的载体。透皮施用 的方法、包括有关的制备方法是本领域众所周知的。在本文中，可以参考 美国专利4，752，478、 4,685,911、 4，438，139和4，291，014，其各自整体引入本 文作为参考并用于所有目的。本发明的剂量形式可以被置于适宜的包装中并标明治疗。这类包装(不 论是泡罩包装、片剂分配器还是诸如此类的形式)在本文中被称为药盒，通 常包括被安排以供恰当地依次施用的日剂量。优选的药盒含有同步的、固 定顺序的多个剂量形式，其中其顺序或安排相应于每日施用的阶段。例如， 剂量形式可以以药盒形式提供，所述的药盒形式含有约18至约28片片剂以 用于28天方案，优选约21至约28片片剂。这些片剂用于每天连续摄入。例 如，剂量形式可以以药盒形式提供，所述的药盒形式含有约28至约59片片 剂以用于三个或更多个28天方案，优选约51至约59片片剂。这些片剂用于 每天连续^l入。对于更长期的方案，剂量形式可以以药盒形式提供，所述 的药盒形式含有至少约60片片剂，优选至少约81至89片、最多110片片剂，这些片剂用于每天连续摄入。优选每天施用达至少100天。还可以进行每天 施用达至少168天、至少336天或者一年或更长时间。对于药盒中的多个剂 量形式的施用而言，所提供的标记通常将包括例如关于各剂量形式的施用 量、施用频率和施用方法的说明。优选的药盒是包括至少100个剂量形式的 那些，所述剂量形式单独地包括至少一种孕酮和至少一种雌激素。在某些 实施方案中，这类药盒可以包括至少约185个剂量形式、至少约275个剂量 形式和/或至少约365个剂量形式。虽然我们不希望被任何特定的理论或作用机制所限制，但是可以相信 本发明的实施方案的治疗方案可抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，但不引起血雌 激素过少，因为本发明的实施方案的外源性雌激素组分代替了被抑制的内 源性雌激素。可以相信恒定剂量的雌激素和孕酮的组合可抑制内源性激 素波动以及卵巢活性和雌激素、黄体酮、黄体生成素与促卵泡激素产生中 的周期性变化。可以采用例如心理测验标度来评价本发明的方法对月经周期相关症状 的作用，所述的心理测验标度包括预期性每日症状图表或日志，例如用于 评价身体和心理学症状的17项Penn每日症状报告(DSR)。计算身体和心理 学症状的总评分。使用17项Peim DSR测定了CRSS受治疗者中的月经周期 相关症状，这些CRSS受治疗者符合痛经亚组、中度至重度月经周期相关症 状亚组以及轻度至中度月经周期相关症状亚组的预先定义的标准。实施例 实施例l月经周期相关症状研究方法月经周期相关症状研究(CRSS)是评价孕酮和雌激素的连续使用方案 对月经周期相关症状的作用的3个月研究。在具有如下症状的女性受治疗者 亚组中评价了月经周期相关症状l)痛经；或2)两组月经周期相关症状， 包括中度至重度月经周期相关症状亚组和轻度至中度月经周期相关症状亚 组。受治疗者应具有痛经或者中度至重度月经周期相关症状的症状的经历， 并且在筛选月经周期的过程中必须已经符合月经周期相关症状的研究定义，具有根据验证的月经周期相关症状调查表、即17项Penn每日症状报告 (DSR)所预期收集的数据，17项Penn DSR包括由受治疗者用来评定症状严 重性的5-分Likert标度。如下按照5-分Likert标度评定了各症状0=无；1 =最低；2=中度(不影响日常活动)；3=许多(连续的或干扰活动)；和4 = 重度(极大破坏和/或阻碍日常活动)。17项Penn DSR测定了与妇女月经周期 有关的月经周期相关症状，包括但不限于心理学症状(例如情绪变化、易怒、 焦虑、注意力缺乏或性欲降低)和身体症状(例如痛经、乳房触痛、肿胀、 疲劳或嗜食)。符合标准的CRSS受治疗者被期望在基线周期过程中和在药丸包(pill pack) 1、 2和3 (28个日剂量/药丸包)过程中每天完成17项Penn DSR。Endicott工作生产率标度(EWPS)是用于所有受治疗者的调查表，这些且收到了工作报酬或做了志愿工作。受治疗者在基线筛选周期的第7、 14、 21和28天以及在药丸包l、 2和3 (28个日剂量/药丸包)过程中完成EWPS。CRSS结果表明，对女性受治疗者的孕酮和雌激素连续使用方案减轻了 月经周期相关症状。在对女性受治疗者的连续使用方案中，孕酮(左炔诺孕 酮，LNG:卯ng)和雌激素(炔雌醇，EE: 20fig)的剂量有效地迅速减轻了与 月经有关的月经周期相关症状。对痛经亚組(11=259)中妇女的治疗表明， LNG 90ng/EE 20ng连续使用方案在治疗的第二个和笫三个月过程中高度 有效地减轻了痉挛(在第一个月中未期望有显著作用)，并且在整个治疗期 过程中继续有效。对中度至重度月经周期相关症状亚组(11=78)中妇女的治 疗表明，宽范围的月经周期相关症状、包括中度至重度月经周期相关症状 减轻50%以上，所述减轻在治疗的第一个月过程中开始并在整个治疗期过 程中持续。对轻度至中度月经周期相关症状亚组(11=36)中妇女的治疗表明， LNG 90ng/EE 20pg连续使用方案在具有较不严重的月经周期相关症状的 妇女中有效地减轻了大部分月经周期相关症状。痛经亚组总共有259名受治疗者符合方案针对痛经所定义的标准，并被包括在该亚组分析中。在这些受治疗者中，233名具有对药丸包1而言的完整数据， 总共224名具有对药丸包2而言的完整数据，199名具有对药丸包3而言的完 整数据(28个日剂量/药丸包)。在药丸包2和药丸包3过程中痉挛的平均评分由基线下降，表明在该亚 组中LNG卯ng/EE 20ng连续使用方案高度有效地减轻了痉挛。因为受治疗 者在月经的第一天开始药丸包l，所以在药丸包l过程中没有期望治疗对痛 经有显著作用。对各药丸包而言根据基线周期的前五天过程中所报告的平均最高痉挛 评分，痛经的严重性(如以平均最高痉挛评分所反映)被各药丸包降低。在 药丸包2和药丸包3过程中由基线的降低是最大的。因为受治疗者在月经的 第一天开始药丸包l,所以在药丸包l过程中没有期望治疗对痛经严重性有 显著作用。中度至重度月经周期相关症状亚组总共有78名受治疗者符合方案针对中度至重度月经周期相关症状所定 义的标准。中度至重度月经周期相关症状亚组包括具有一种或多种中度至 重度月经周期相关症状的受治疗者。在那些受治疗者中，70名具有对药丸 包l而言的完整数据，总共有64名具有对药丸包2而言的完整数据，56名具 有对药丸包3而言的完整数据。报告了月经前六天(即第23至28天)和月经后 六天(即第6至11天)的中度至重度月经周期相关症状的评分，将其单独概括 为症状的平均评分，然后共同概括为平均总评分。在药丸包l、药丸包2和药丸包3过程中对月经前期症状(第23至28天)所 报告的平均总评分由基线下降。17项单独的月经前期症状各自的平均评分 也由基线下降。根据基线时的17项PeimDSR，方案将中度至重度月经周期 相关症状定义为月经前总评分> 80和月经后总评分< 50。虽然在药丸包l过程中月经后症状的平均总评分略有增加，但是在药丸 包2和3中，平均月经前总评分基本上等于平均月经后评分(图l)。此外，在 中度至重度月经周期相关症状亚组中以与情绪、行为、疼痛有关的症状或 其它身体症状进行的亚标度评分在药丸包1的过程中降低，并且在药丸包2和3的过程中进一 步降低(图2).轻度至中度月经周期相关症状亚组在轻度至中度月经周期相关症状亚组中所包括的受治疗者所具有的症 状的严重性比中度至重度月经周期相关症状亚组中的受治疗者所要求的症 状的严重性低，但是仍然具有方案所定义的月经周期相关症状(即根据17 项PennDSR，月经前评分> 50但< 79,并且月经后评分<50)。 36名受治疗 者符合方案定义的标准。在这些受治疗者中，31名具有对药丸包1而言的完 整数据，总共29名具有对药丸包2而言的完整数据，26名具有对药丸包3而 言的完整数据。报告了月经前六天(即第23至28天)和月经后六天(即第6至11天)的月经 周期相关症状的平均总评分和平均单项评分。对月经前(即第23至28天)症 状所报告的平均总评分在药丸包l、药丸包2和药丸包3过程中由基线下降。对于单项，在所有三个药丸包过程中，对于被定义为疲劳、疼痛、易 怒、情绪不稳、肿胀、嗜食、乳房触痛和痉挛的症状而言，月经前评分由 基线下降。在药丸包l过程中，仅有被定义为协调性差、失控和神经紧张的 症状的单项由基线显著降低。焦虑和失眠在药丸包1和2的过程中由基线下 降，但在药丸包3过程中没有降低。被定义为头痛和精神错乱的症状在药丸 包l中没有显著降低，但是在药丸包2和/或3中显著降低。抑郁和哭喊对于 任意药丸包而言均没有由基线显著降低。平均月经后评分由基线增加至药 丸包l，在药丸包2和3中没有进一步增加。在各药丸包中观察到对一些单独 症状而言的月经后评分显著增加。Endicott工作生产率标度在基线和在各药丸包的评价第l周评价了痛经亚组中受治疗者的 Endicott工作生产率标度(EWPS)总评分。基线的平均总EWPS评分被药丸 包1降低。从基线至各随后的药丸包的第l周观察到类似的降低。在基线和在各药丸包的评价第4周评价了中度至重度月经周期相关症 状亚组中受治疗者的EWPS总评分(图3)。对该亚组而言，在评价第4周的平均总评分从基线至药丸包l降低，并且在药丸包2和3中进一步降低。在各药 丸包的评价第4周的平均总EWPS评分均由基线下降。对于痛经亚组，在中度至重度月经周期相关症状亚组和轻度至中度月 经周期相关症状亚组中，EWPS评分在药丸包l后从基线经过适当的评价周 被药丸包3降低，分别为基线评分的53%和37%，这表明工作生产率改善。 这些结果表示工作生产率迅速提高，这种提高在早至药丸包l时就已经明 显，并且通过药丸包3继续提高。LNG 90jig/EE 20ng连续使用方案有效地迅速减轻了通常与月经有关 的月经周期相关症状。来自痛经亚组(11=259)的结果表明通过药丸包2(第 二个28天药丸包)，LNG 90照/EE 20ftg连续使用方案高度有效地减轻了痉 挛，该益处通过药丸包3(第三个28天药丸包)持续。来自中度至重度月经周 期相关症状亚组(11=78)的结果表明在药丸包l (第一个28天药丸包)结束 时，在宽范围的中度至重度月经周期相关症状中，下降50。/。以上，并且在 药丸包3 (第三个28天药丸包)过程中下降80%。来自轻度至中度月经周期相 关症状亚组(n-36)的结果表明，LNG 90pg/EE 20jig连续使用方案有效地减 轻了大部分月经周期相关症状。使用LNG卯jig/EE 20ng连续使用方案所观察到的月经周期相关症状 的减轻与工作和/或志愿进行的CRSS受治疗者中的改善的工作生产率相一 致(仅痛经亚组和中度至重度月经周期相关症状亚组)。在所评价的受治疗 者中，EWPS评分在第一个药丸包(第一个28天药丸包)后由基线显著下降。 这些结果表示工作生产率的迅速提高，其在药丸包3 (第三个28天药丸包) 中继续提高。
权利要求
1.治疗具有月经周期相关症状的女性受治疗者的方法，该方法包括将有效量的至少一种孕酮和至少一种雌激素施用于所述的女性受治疗者，其中所述的有效量每天施用达至少约100天。
2. 权利要求l的方法，其中所述的女性受治疗者具有一种或多种心理 学或身体的月经周期相关症状，并且所述的有效量可有效地治疗所述的一 种或多种心理学或身体症状。
3. 权利要求2的方法，其中所述的女性受治疗者患有痛经，并且所述 的有效量可有效地治疗痛经。
4. 权利要求1至3任一项的方法，其中所述的女性受治疗者具有中度至 重度月经周期相关症状，并且所述的有效量可有效地治疗中度至重度月经 周期相关症状。
5. 权利要求1至3任一项的方法，其中所述的女性受治疗者具有轻度至 中度月经周期相关症状，并且所述的有效量可有效地治疗轻度至中度月经 周期相关症状。
6. 权利要求1至5任一项的方法，其中所述的至少一种孕酮选自醋酸氯 地孕酮、醋酸炔诺酮、醋酸环丙孕酮、去氧孕烯、孕二烯酮、屈螺酮、依 托孕烯(etonorgestrel)、诺孕酯、norelgestromin (诺孕曲敏)或左炔诺孕酮。
7. 权利要求1至6任一项的方法，其中所述的至少一种雌激素选自炔雌 醇、美雌醇、雌二醇、雌三醇、雌酮或雌烷。
8. 权利要求1至7任一项的方法，其中施用至少约4fig左炔诺孕酮或相 应效能的孕酮剂量。
9. 权利要求8的方法，其中施用约60ng至约110ng左炔诺孕酮或相应效 能的孕酮剂量。
10. 权利要求6至9任一项的方法，其中所述的至少一种孕酮是以不高 于卯ftg/日的剂量施用的左炔诺孕酮，或者施用相应效能的孕酮剂量。
11. 权利要求1至10任一项的方法，其中施用至少约lng炔雌醇或相应 效能的雌激素剂量。
12. 权利要求ll的方法，其中施用约15ng至约25ng炔雌醇或相应效能 的雌激素剂量。
13. 权利要求7至12任一项的方法，其中所述的至少一种雌激素是以高 大于20ng/日的剂量施用的炔雌醇，或者施用相应效能的雌激素剂量。
14. 权利要求1的方法，其中所述的至少一种雌激素是以约20照/日的剂 量施用的炔雌醇，并且所述的至少一种孕酮是以约90jig/日的剂量施用的左 炔诺孕酮，或者施用相应效能的雌激素剂量和相应效能的孕酮剂量。
15. 权利要求1至14任一项的方法，其中所述的有效量经口服、透皮或 通过贮库制剂施用于受治疗者。
16. 权利要求1至15任一项的方法，其中所述的有效量每天施用达至少 约4个月。
17. 权利要求1至15任一项的方法，其中所述的有效量每天施用达至少 约6个月。
18. 权利要求1至15任一项的方法，其中所述的有效量每天施用达至少 约9个月。
19. 权利要求1至15任一项的方法，其中所述的有效量每天施用达至少 约12个月。
20. 权利要求1至19任一项的方法，其中所述的有效量以剂量形式施用。
21. 权利要求20的方法，其中所述的剂量形式是片剂或胶嚢剂。
22. 权利要求20的方法，其中所述的剂量形式经口服、透皮或通过贮 库制剂施用于受治疗者。
23. 权利要求1至22任一项的方法，还包括确定所述的女性受治疗者具 有月经周期相关症状的程度。
24. 权利要求23的方法，还包括确定所述的女性受治疗者患有痛经的 程度。
25. 权利要求23或24的方法，还包括确定所述的女性受治疗者具有中 度至重度月经周期相关症状的程度。
26. 权利要求23或24的方法，还包括确定所述的女性受治疗者具有轻度至中度月经周期相关症状的程度。
27. 权利要求23至26任一项的方法，其中所述的确定在所述的施用步 骤之前进行。
28. 权利要求23至26任一项的方法，其中所述的确定在所述的施用步 骤之后进行。
29. 治疗具有月经周期相关症状的女性受治疗者的药盒，该药盒包含 至少约100个单独包含至少一种孕酮和至少一种雌激素的剂量形式。
30. 权利要求29的药盒，其中所述的至少一种孕酮选自黄体酮、醋酸 氯地孕酮、醋酸炔诺酮、醋酸环丙孕酮、去氧孕烯、屈螺酮、依托孕烯 (etonorgestrel)、 i若孕酉旨、nordgestromin (H若孕曲敏)或左块"i若孕西同。
31. 权利要求29或30的药盒，其中所述的至少一种雌激素选自炔雌醇、 美雌醇、雌二醇、雌三醇、雌酮或雌烷。
32. 权利要求29至31任一项的药盒，其中所述的剂量形式各自包含至 少约4ng左炔诺孕酮或相应效能的孕酮剂量形式。
33. 权利要求32的药盒，其中所述的剂量形式各自包含约60ng至约 110fig左炔诺孕酮或相应效能的孕酮剂量形式。
34. 权利要求29至33任一项的药盒，其中所述的剂量形式各自包含不 高于卯Hg量的左炔诺孕酮或相应效能的孕酮剂量形式。
35. 权利要求29至34任一项的药盒，其中所述的剂量形式各自包含至 少约1 jig炔雌醇或相应效能的雌激素剂量形式。
36. 权利要求35的药盒，其中所述的剂量形式各自包含约15照至约 25pg炔雌醇或相应效能的雌激素剂量形式。
37. 权利要求29至36任一项的药盒，其中所述的剂量形式各自包含不 高于20ftg量的炔雌醇或相应效能的雌激素剂量形式。
38. 权利要求29的药盒，其中所述的剂量形式各自包含约20ng炔雌醇 和约卯jig左炔诺孕酮或者相应效能的雌激素剂量形式和孕酮剂量形式。
39，权利要求29至38任一项的药盒，该药盒包含至少约185个所述的剂 量形式。
40.权利要求29至38任一项的药盒，该药盒包含至少约275个所述的剂量形式。
41. 权利要求29至38任一项的药盒，该药盒包含至少约365个所述的剂 量形式。
42. 权利要求29至41任一项的药盒，其中所述的剂量形式是片剂、胶 嚢剂或其组合。
全文摘要
提供了治疗具有月经周期相关症状的女性受治疗者的方法，该方法包括将有效量的至少一种孕酮和至少一种雌激素施用于所述的女性受治疗者，其中所述的有效量每天施用达至少约100天。
文档编号A61P15/18GK101252937SQ200680031637
公开日2008年8月27日 申请日期2006年6月27日 优先权日2005年6月28日
发明者G·D·康斯坦丁, G·S·格鲁布 申请人:惠氏公司