专利名称：掩盖粉末的味道的制作方法
掩盖粉末的味道
本发明涉及用于吸入或口服的掩盖味道的新型粉末，生产该粉末的 简单方法及其用于施加生物活性物质的用途。
一般地，当吸入苦味活性成分时，在吸入期间或在此之后出现差的 味道，这对于使用者而言常常导致吸入的低接受性。因此，掩盖或调味 的可吸入粉末是合意的。在口服制剂情况下，消费者顺应性的增加是已 经得到确保和已经基本上成形的。
在现代吸入配方情况下，即使有效剂量非常高(>〉90%的活性成分 到达肺)，仍不能由此避免味道损害。人类味觉通常对极低水平的污染 作出反应。因此，与无味道掩盖的制剂相比，不影响优异活性水平的干 燥粉末吸入剂的掩盖是显著的市场优势。
在文献中描述的吸入物的味道掩盖只限于粉碎芳香剂，例如 WO2001/26630,WO93/17663,JPl 1-106339。相对大物体(例如片剂)的 包嚢在原则上是已知的。还已经认识到可以在流化床中(例如在所谓 Wurster包衣机中)包嚢尺寸大于200微米的微胶嚢。
專交小粒度可以通过浓缩包嚢(Kondensation-Verkapselung)包衣， 但是在这种情况下，要求可挥发的包衣材料。(参见Ebert，Dau, "Beschichten submikroner Partikeln durch heterogene Kondensation unter Expansion", DFG-Jahresbericht 2003)。
控释粉末包嚢记载在"Controlled dissolution from wax-coated aerosol particles in canine lungs", J. Appl. Physiol, 84(2), 1998, 717-725中。另夕卜， 在DE 19753794中，可吸入粉末包衣用于改善流动性，例如基于静电充 电壳体材料的粉末。
然而，常规方法不能用于掩盖粒度(d5o)为约5微米的粉末，因为 它们导致厚的包衣层。例如，在片剂包衣中，通常使用2-10毫克的包衣 材料/平方厘米，这相当于20-100孩i米的层厚。然而，用于待吸入粉末 的包嚢方法必须仅形成非常薄的包衣层，这是因为否则颗粒的空气动力 学直径将变化过大，使得经包嚢的粉末不再适于吸入。在这种情况下， 可以的空气动力学直径定义为规桔^化密度为1克/立方厘米的具有与该 颗粒本身相同的下落速度的球的直径。
然而同时，该薄包衣层必须获得紧密包封，其在15-30分钟时间后 才允许释放，因为否则不能确保所需的味道掩盖。
其它的最新开发的包嚢法例如共研磨或离心流化床要么显示出差 的味道掩盖，要么例如在具有聚集倾向的吸湿性材料(柠檬酸)的情况 下出现问题，导致经包嚢的粉末不再能被加工。
因此，需要一种用于通过包嚢生产掩盖味道的可吸入粉末的方法， 该方法导致薄且紧密的包衣层，并且可以简单和成本有利地实施。
现在意外地发现，本发明的目的可以通过如下方法实现将中值粒 径dso为l-40微米，优选2-10微米，特别优选大约4-6微米的粉状固体 分布在不溶解该粉状固体的溶剂中的疏水包衣剂溶液中，然后降低所得 混合物的温度到经包衣的固体沉淀析出，和视需要分离该经包衣的固 体。在这种情况下，包衣剂的含量可以变化。优选范围为50-99%重量 % (基于粉状固体和包衣剂的总和)，使得对于各粒度范围得到1-小于 20微米，优选l-5微米，特别优选l-3微米的包衣剂的层厚。
本发明的方法原则上合适于所有类型的粉状固体。优选地，这些固 体是活性成分，也就是选自用于治疗、减轻或预防人或动物病症的试剂 的物质，例如酸中毒治疗剂、回苏药/抗缺氧药(Antihypoxamaka)、 镇痛药/治疗风湿药剂、驱虫药、抗变应性剂、抗贫血药(Antianamika)、 抗心律失常药、抗生素/抗感染药、抗痴呆药(Antidementiva)、抗糖尿 病药、解毒剂、止吐药/抗眩暈药、镇癫痫剂、抗出血药、抗张力过高药 (Antihypertonika)、抗4氐血糖药、抗张力减退药(Antihypotonika)、 抗凝血剂、抑霉物质、杀寄生虫剂、抗原生动物药(Antiprotozoika)、 消炎药、镇咳药/祛痰药、动脉硬化药、Broncholytika/止喘药、利胆剂和 胆管药物、胆碱能药物、皮质激素、皮肤药物、利尿剂、血液循环刺激 剂、用于治疗上瘾性疾病的脱瘾剂，酶抑制剂、用于酶缺乏症和运输蛋 白质的制剂、溶纤维蛋白药、衰老治疗剂、抗痛风剂、妇科治疗剂、肝 药、安眠药/镇静剂、免疫调节剂、强心剂、冠状剂、通便剂、降脂药、 局部麻醉药/神经治疗剂、胃肠道治疗剂、偏头痛剂、肌肉松弛药、跟科
药剂、骨质疏松剂/钓代谢调节剂、耳用制剂、精神病药物、鼻用试剂/ 窦炎剂、强壮剂/补养药、曱状腺治疗剂、性激素及其抑制剂、解痉药/ 抗胆碱能药、凝血细胞凝集抑制剂、肺结核药剂、天然免疫调制剂、泌 尿科药、静脉治疗剂、维生素、细胞生长抑制剂、其它抗胂瘤剂和保护剂。
在本文中可以提到的实例是波耳丁 (Boldin)、喹诺酮、环丙沙星、 非洛地平、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、大环内酯、尼卡地平、硝苯地 平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、诺氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、 紫杉醇、吡喹酮、氨石黄酰类和四环素类。
所述包衣材料是疏水性的斥水材料。在本发明范围内，疏水还意指 不溶性或者仅具有有限水溶性的材料。所述包衣材料必须在pH 6-7.5和 25。C温度于水中基本上不溶，或者溶解性至少低于1000mg/kg。这样的 疏水的材料可以是
-熔化范围为30-180。C的蜡，例如石蜡、天然蜡、蜂蜡、巴西棕 榈蜡、CnH2n+2形式的饱和烃，合成蜡、费托蜡、硬脂、聚乙二 醇硬脂酸酯和化学改性的蜡类型，乙烯基聚合物、褐煤酯蜡和褐 煤蜡脂肪酸。
國树脂石化来源的烃树脂、含和不含酚的不饱和芳族(V/CKr
烃的聚合物，含不饱和的脂族部分的脂族改性芳族(:9-/(:1()-烃，茚 -香豆酮树脂，碳来源的不饱和芳香族烃的聚合物，酚改性的茚-
香豆酮树脂、碳来源不饱和的CV/CKr烃与酚的共聚物， -聚甲基丙烯酸酯及其共聚物 -聚交酯和聚交酯乙交酯共聚物
-壳聚糖，来自含壳多糖的天然物质的天然产品及其化学改性 -水不溶性的聚醚化合物、聚醚聚砜
國化学改性纤维素衍生物，它们的具有如上所述水不溶性的乙 酸酯，琥珀酸酯、磺酸酯。
这样的疏水性包衣剂的实例是来自Baerlocher GmbH的巴西椋榈蜡 以及来自Sasol Wax GmbH的蜡，例如5203、 4110、 6202、 6805、 C80 和C100型，来自RtJTGERS Chemicals AG公司和Ashland -Siidchemie -KernfestGmbH的树脂和酚醛清漆，Eudragite,特别是E型E100，和来 自Degussa R6hm的EPO,来自Cognis公司的壳聚糖，来自Shin曙Etsu AQOAT公司的羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(AQCOAT)。适合实施 本发明方法的溶剂是例如在室温下呈液态的芳族或脂族烃，特别是线型 的或环状的链烷烃，其视需要可以是支化的。同样合适的是有机溶剂， 特别是选自下列的有机溶剂l-10个碳原子的短链醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇，短链二醇，例如乙二醇、1,2-丙二醇，3-10个碳原子的短链酮， 例如丙酮、2-丁酮，羧酸，例如醋酸，醚，例如乙醚、四氢吹喃或甲基 -仅丁基醚，酯，例如乙酸曱酯、乙酸乙酯或甲酸甲酯，杂环胺，例如吡 啶，甲酰胺，例如二曱基曱酰胺，或者n-曱基吡咯烷酮或二曱亚砜。特 别优选的溶剂是正庚烷和曱基环己烷。上述溶剂在所有情况下可以单独 或以混合物形式使用。
在制备粉状固体、溶剂和包衣剂的混合物之后，该经包衣的固体通 过降温形成(低温沉淀)。 一般地，所述混合物的制备在50。C温度进行， 优选40- 100 。C。
为了实施低温沉淀，在第二步骤中，通常冷却到20°C ,优选0 - 40°C 。 溶剂中包衣剂的浓度通常为约5-25%,取决于溶解度，还可以更高
或更低。应该使用饱和溶液处理。所述混合物的粉状固体的含量通常为
1 -90%，优选5-20%。
在经包衣固体形成后，其通过已知方法分离，例如通过喷雾干燥。 通过本发明方法制备的经包衣固体颗粒意外地仅具有非常薄的包
衣层，以便粒度和特别是空气动力学直径几乎不变。尽管如此，这些经
包衣的固体颗粒表现出成功的味道掩盖。因此，本发明方法生产的经包
衣的固体颗粒非常适合用于干燥粉末吸入剂和在咬或咀嚼时也要求有
效掩盖味道的口服剂型。
另外，口服剂型情况下，小粒度防止胶嚢在咀嚼时被咬破。这特别
有利于作为咀嚼用片施用以及有利于用于动物和儿童的药物的情况。 在口服方面的另 一优点是改善口感，因为小颗粒不^皮感知为颗粒。 本发明将由以下实施例进行阐述，但是并非由此限制本发明。
实施例
实施例1 (具有Wax C80的吡全酮)
在70。C将颗粒尺寸小于IO微米的2.8g磨碎吡喹酮(在包嚢之后的 粒度分布d90-9.0微米；dlO-1.5微米，将固体分散再Myritol中，120" 超声，Malvern Master Sizer,透镜100mm )搅拌到22.2g Wax C80 (市 售可得的，来自Sasol Wax GmbH)在200g庚烷中的溶液中。随后，在使
温度以10K/h冷却速率冷却到20°C,并通过如下方式分离形成的月交嚢 4吏用进口空气温度为14(TC和出口空气温度为8(TC的直径0.5mm的气动喷嘴在Buechy-实验室喷雾干燥器中喷雾干燥，
经包嚢的吡喹酮的粒度为大约2-9微米(dl0和d90参见上文)。 尝味试验表明，在向舌施加所述制剂后，即使在IO分钟之后仍不能发 现苦味。即使咀嚼所述制剂达数分钟之久，仍不能导致味道释放。
实施例2a-d (含巴西棕榈蜡的环丙沙星)
这里，同样将磨碎的活性成分搅拌到蜡溶液中，并降低温度使得蜡 沉淀析出。再通过喷雾干燥进行分离。 活性成分含量为5-20%。
在6(TC将颗粒尺寸为0.5-9微米(d10和d90为Q3分布)的磨碎环 丙沙星以所述比例(基于包衣剂)搅拌入巴西棕榈蜡(市售可得的，来自 Baerlocher GmbH)溶液中。随后，在使用直径为60mm的转子于450 转/分恒定搅拌条件下以10K/h的冷却速率将所得混合物冷却到20°C, 然后通过类似于实施例1的方式通过在Buechy-实验室喷雾干燥器中喷 雾千燥分离形成的胶嚢。
2a:342 g的曱基环己烷、38g的巴西棕榈蜡、2g的环丙沙星 2b: 100g的曱基环己烷、28g的巴西棕榈蜡、7g的环丙沙星 2c: 303 g的庚烷、30g的巴西棕榈蜡、1.6g的环丙沙星 2d: 152g的庚烷、15g的巴西棕榈蜡、3.8g的环丙沙星
图1示出了在实施例2a中获得的胶嚢的REM图像。成功的味道 掩盖以如下方式得到证实将经包衣的材料置于舌头上和在大约10分 钟之后冲刷掉。未发现活性成分的强烈苦味。为了进行比较，还测试了 纯的活性成分很快出现苦味和不得不过早地终止尝味试验。
实施例3(非本发明的)
使用已知方法，制备和固化具有熟知的包嚢剂明胶和CMC的吡喹 酮团聚体。然而，这些比未包衣活性成分具有更快速的水中释放，因而 不能实现味道掩盖。
权利要求
1.一种经包衣的固体，包括颗粒直径为1-40微米，优选2-10微米和特别优选4-6微米的粉状固体和比例为50-99％重量(基于粉状固体和包衣剂的总和)的疏水性包衣材料的包衣。
2. 权利要求1的经包衣固体，其特征在于，所述包衣剂的层厚为1-小于20微米，优选l-5微米，特别优选l-3微米。
3. 权利要求1的经包衣固体，其特征在于，所述粉状固体是活性成分。
4. 一种用于制备权利要求l-3之一的经包衣固体的方法，包括将 中值粒径d50为1 -40微米的粉状固体分布在不溶解该粉状固体的溶剂中 的疏水性包衣剂的溶液中，然后降低所得混合物的温度到该经包衣的固 体沉淀析出，和^L需要分离该经包衣的固体。
5. 权利要求2的方法，其特征在于，所述粉状固体是活性成分。
6. 权利要求4或5的方法，其特征在于，所述疏水性包衣剂是熔点 为30 - 100°C 、优选50 -70°C的蜡。
7. 权利要求4-6之一的方法，其特征在于，所述溶剂是庚烷或甲 基环己烷。
8. 前述权利要求2-8之一的方法，其特征在于，所述混合物的制备 在大约60。C进行，和所述混合物随后被冷却到大约20°C。
9. 前述权利要求2-9之一的方法，其特征在于，所述经包衣固体的 分离通过喷雾干燥进行。
10. 权利要求l-3之一的经包衣固体作为粉末吸入剂或者作为口服 剂型的用途。
全文摘要
本发明涉及用于吸入或口服的掩盖味道的新型粉末，生产该粉末的简单方法及其用于施加生物活性物质的用途。
文档编号A61K9/52GK101346133SQ200680049055
公开日2009年1月14日 申请日期2006年12月20日 优先权日2005年12月24日
发明者D·鲁德哈德特, F·里德, J·詹克, M·斯泰因贝克, M·韦斯, O·贝伦德, R·贝林豪森, U·范斯蒂普豪特 申请人:拜尔技术服务有限责任公司