一种抗过敏性鼻炎的鼻用即型凝胶剂的制作方法

专利名称：一种抗过敏性鼻炎的鼻用即型凝胶剂的制作方法
技术领域：
本发明属西药制剂领域，涉及一种含有糖皮质激素的新型鼻用即型凝胶制剂及其制备方法。
背景技术：
过敏性鼻炎是一种由多种致敏源所致的过敏性炎性疾病，春秋季节和寒冷气候下易发作，是常发生于鼻粘膜的变态反应，近年来发病率有增加的趋势。该病可发生于任何年龄的男女，以15-40岁多见。典型症状为鼻痒、鼻塞、打喷嚏、大量水样鼻涕、嗅觉减退等。过敏性鼻炎发作时病人十分痛苦，需要积极的治疗以缓解症状。针对过敏性鼻炎，首先要注意去除病因和诱因，如保暖御寒，避免接触花粉，防止尘螨叮咬等；其次给予针对性的药物对症治疗。过敏性鼻炎在临床上可分为常年性和季节性鼻炎两种类型。目前，治疗季节过敏性鼻炎的药物很多，临床上常用的药物主要有抗组胺剂、抗白三烯药物与糖皮质激素。
抗组胺药对鼻痒、喷嚏、流清涕有良好效果，但对鼻塞无效果。目前使用的抗组胺药以苯海拉敏、扑尔敏为代表，但作用时间相对较短且服药后有嗜睡副作用。
抗白三烯药物包括缩血管剂、抗胆碱药、肥大细胞膜稳定剂。缩血管剂常用的药物有麻黄素滴鼻剂和鼻眼净，一般仅用于滴鼻，不作口服用药。该类药物的缺点是停药后可产生反跳现象，久用可产生依赖性，且不良反应较多，故目前临床已较少使用，不作为过敏性鼻炎的常规用药。传统的抗胆碱药阿托品，对过敏性鼻炎并无明显效果；但异丙托溴铵鼻腔喷雾对流清涕、打喷嚏效果显著，将其与糖皮质激素联合应用，还可有效缓解鼻塞，作用迅速。抗胆碱药的主要副作用有鼻粘膜干涩和出血，需注意用量不可太大，喷鼻次数不可太频繁。肥大细胞膜稳定剂主要有色甘酸钠喷雾剂和酮体芬口服剂，这类药物用于过敏性鼻炎治疗的效果并不明显，一般仅作复发的预防。
相对而言，糖皮质激素鼻腔喷雾治疗的效果最好，常用制剂包括0.5％可的松、0.025％倍氯米松等喷雾剂。鼻用糖皮质激素对过敏性鼻炎的四大症状均有显著的改善，尤其是对鼻塞较抗组胺药有更好的效果，且可用作预防过敏性鼻炎的发作。由于使用方便、疗效确切，已于2001年被世界卫生组织推荐为过敏性鼻炎治疗的首选用药。
将糖皮质激素制备成鼻腔局部使用制剂可显著降低由于长期口服激素类药物所导致的全身不良反应，包括下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴抑制。但是，目前使用的糖皮质激素鼻腔喷雾剂仍有不同程度的鼻粘膜吸收，其全身性的副作用仍然不容忽视。糠酸莫米松(Mometasone Furoate)和布地奈德(Budesonide)是近年来有效治疗鼻炎的甾体激素类化合物，分别由先灵保雅(商品名Nasonex)和阿斯利康公司首先研制开发。它们的鼻粘膜吸收极其微量，因此，鼻腔喷雾剂的全身性副作用很低，是一种新型的、理想的过敏性鼻炎治疗药物制剂。相关专利有中国专利CN1059911，CN1030920，CN1139384，CN1156279；美国专利US6127353，US6180781和中国专利CN1222852。上述现有技术的应用大大减轻了患者的痛苦，但仍然存在某些不足。目前市售的糠酸莫米松和布地奈德均为混悬型鼻腔喷雾剂，由于人类鼻粘膜表面含有大量的鼻纤毛及鼻黏液，它们的运动导致药物在鼻粘膜局部的滞留时间很短，仅有15-30分钟(Adv.Drug.Del.Rev.1993.11329-347)，因此，药物往往尚未完全发挥治疗作用即被清除，致使临床疗效受到一定的影响。某些生物粘附制剂如鼻用凝胶剂虽能延长药物在鼻粘膜的滞留时间，但其粘稠度较高，制备困难，且在很大程度上影响给药剂量的准确性。鉴于此，研发临床疗效理想、安全性好的新型糠酸莫米松和布地奈德鼻用制剂具有很高的研究价值和应用前景。

发明内容
本发明的目的是提供一种具有适宜相转变特性的、能够显著延长药物制剂在鼻腔部位滞留时间的鼻腔局部给药制剂。具体涉及一种抗过敏性鼻炎的鼻用即型凝胶剂。
即型凝胶给药系统是一种对环境因素敏感的新型给药系统，本发明的技术关键是将糠酸莫米松或布地奈德以微粉形式均匀分散于去乙酰结冷胶、海藻酸钠、泊洛沙姆、卡波普等辅料制成的亲水凝胶基质中。该凝胶制剂以溶液形式制备和储存，并以溶液喷雾的形式给药，与鼻腔粘膜接触后因环境的离子强度、pH或温度的变化而瞬间发生相转变，形成凝胶。因此，制备方法简便，给药剂量准确，并可显著延长药物与鼻粘膜的接触时间，有利于提高药物对过敏性鼻炎的治疗效果。
本发明涉及的鼻腔给药制剂中，主药包括糠酸莫米松一水化合物、糠酸莫米松无水化合物或布地奈德。
本发明所述的鼻腔制剂含有药物糠酸莫米松或布地奈德以及亲水凝胶材料和其它药剂学上必要的辅料，如助悬剂、保湿剂、pH调节剂和/或防腐剂等，辅料的用量为药剂学上规定的常规用量。
本发明的鼻用即型凝胶剂，其中主药糠酸莫米松的浓度为0.01-1％(w/w)，优选浓度为0.02-0.5％，布地奈德的浓度为0.01-2％(w/w)，优选浓度为0.05-1％，主药分别以微粉(过200目筛)形式均匀分散在亲水凝胶基质中。
本发明选用的亲水凝胶聚合物分别为离子敏感型的鼻用即型凝胶、温度敏感型的鼻用即型凝胶或pH敏感型的鼻用即型凝胶。
所述的离子敏感型的鼻用即型凝胶，为在冷藏或室温条件下是自由流动的液体，而在鼻腔的离子环境下即可形成澄明的凝胶。由下述的一种或数种材料制成去乙酰化结冷胶、海藻酸钠、卡拉胶、文莱胶(welan)。其中去乙酰结冷胶的浓度为0.1-1％(w/w)，优选0.2-0.8％，海藻酸钠的浓度为0.2-7％，卡拉胶的浓度为0.3-8％，文莱胶的浓度为0.1-10％。
所述的温度敏感型的鼻用即型凝胶，为在冷藏或较低温度条件下是自由流动的液体，而在32-37℃体温时可逆地形成澄明的凝胶。由下述的一种或数种材料制成泊洛沙姆407(Pluronic F127)、泊洛沙姆188(Pluronic F68)、N-异丙基丙烯酰胺(NiPAAM)共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物(PEG/PLGA)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)。其中泊洛沙姆407的浓度为15-40％(w/w)，泊洛沙姆188的浓度为5-30％，NiPAAM共聚物的浓度为20-40％，PEG/PLGA的浓度为15-40％，EHEC的浓度为0.1-2％。
所述的pH敏感型的鼻用即型凝胶，为在pH值低于4时是自由流动的液体，而在鼻腔pH环境中可形成一定稠度的凝胶。由下述的一种或数种材料制成醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、丙烯酸聚合物卡波普(Carbopol)、聚乙烯缩醛二乙氨醋酸盐(AEA)。其中CAP的浓度为10-40％(w/w)，卡波普的浓度为0.02-2.0％，AEA的浓度为1-10％。卡波普的选择是卡波普934P、卡波普940、卡波普941或卡波普974P。
本发明所述的助悬剂是黄原胶、甲基纤维素(MC)、西黄芪胶、阿拉伯胶、果胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羧甲基纤维素钠(CMC-Na)中的一种或多种。其中黄原胶的浓度为0.1-6％，MC的浓度为1-5％，西黄芪胶的浓度为0.5-4％，阿拉伯胶的浓度为5-10％，果胶的浓度为1-7％，HPMC的浓度为0.1-10％，CMC-Na的浓度为0.5-10％，具体浓度可根据配制时需要进行选择。
本发明所述的保湿剂是甘油、丙二醇和/或聚山梨醇酯类(Tween)。其中甘油的浓度为3-30％，丙二醇的浓度为5-30％，聚山梨醇酯的浓度为0.1-8％。聚山梨醇酯类选自Tween-20、Tween-40、Tween-60、Tween-65、Tween-80和/或Tween-85。
本发明所述的pH调节剂是三乙醇胺、氢氧化钠或氢氧化钾，调节离子敏感型和温度敏感型鼻用即型凝胶制剂的pH至5.0-8.0之间。pH敏感型鼻用即型凝胶制剂的pH采用0.1mol/L盐酸调节至4.0。
本发明所述的防腐剂是羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎氯胺或硫柳汞及季铵化合物类阳离子表面活性剂。要求防腐剂不影响制剂的理化性质，在抑菌浓度范围内不产生或仅产生较小的、临床可以接受的鼻粘膜刺激性和纤毛毒性。
本发明所述的鼻用即型凝胶剂可以喷雾或滴鼻形式通过鼻腔给药。


图1.各制剂粘度随剪切力变化的趋势图。
图2.药效学结果1。
图3.药效学结果2*与溶液剂组比较P＜0.05。
图4.糠酸莫米松鼻用即型凝胶剂的纤毛毒性考察-光学显微镜照片，其中，(a)生理盐水组，(b)制剂组，(c)1％去氧胆酸钠组。
图5.鼻腔粘膜组织病理学光学显微镜照片，其中，(a)正常组，(b)制剂组，(c)模型组。
图6.pH对糠酸莫米松鼻用即型凝胶剂粘度的影响。
具体实施例方式
本发明通过以下描述和实施例进行说明，以下描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。
实施例11.离子敏感型鼻用即型凝胶剂的处方筛选以制剂的粘度和混悬沉降比为指标，采用单因素考察的方法，筛选并确定离子敏感型鼻用即型凝胶剂的处方如表1。
表1离子敏感型鼻用即型凝胶剂的处方(w/w％)

续表1

2.离子敏感型鼻用即型凝胶剂的制备工艺主药微粉化将糠酸莫米松或布地奈德置于Fritsch行星式研磨机中，以300r/min研磨10min，间隔2min后再研磨1次，过200目筛备用。
制剂制备于混合器中加入处方量的主药，分批适量加入润湿剂使其均匀分散并混匀。另取适当容器加入适量蒸馏水，先后加入防腐剂和即型凝胶基质搅拌溶解，再加入经分散均一的主药，最后加入处方量的助悬剂，搅拌至均一混悬液，即可。
分装将上述混悬液边搅拌边定量分装至10ml的玻璃瓶中，加盖定量鼻腔喷雾阀。
3.离子强度和剪切力对离子敏感型鼻用即型凝胶剂粘度的影响人工鼻液的配制根据鼻液的电解质组成配制人工鼻液，其每1000ml中含的组成成分氯化钠7.91g、碳酸氢钠2.56g、氯化钾3.68g和氯化钙0.51g。
离子强度对即型凝胶剂粘度的影响将表1处方1、3、4在不同的条件下以1∶1(V/V)与人工鼻液反应，采用粘度法测定反应前后制剂的粘度变化，并考察体系粘度随剪切力的变化趋势。结果见图1。
上述结果表明即型凝胶制剂的粘度随剪切速率增大呈明显下降趋势，表现出假塑性流体的特征，并且体系初始浓度越大，粘度越大且下降幅度越明显。当以1∶1(V/V)与人工鼻液反应形成凝胶后，高浓度体系在剪切力作用下粘度下降趋势大。随着剪切力作用的增加，体系的粘度越来越小，但当体系粘度降低到一定值后，粘度的变化趋于平稳。
4.抗过敏性鼻炎的药效学试验建立大鼠过敏性鼻炎模型初始致敏第1天在麻醉的大鼠左右前肢和后肢跖部分别注射0.1ml和0.2ml的抗原佐剂混悬液，每毫升含卵白蛋白1mg，百日咳杆菌105个及氢氧化铅2mg，进行初始致敏；强化致敏初次致敏5天后，将0.5mg卵白蛋白溶解于1ml生理盐水中，分10处注入大鼠背部，进行强化致敏；局部抗原刺激初始致敏后第7天开始，每天一次用卵白蛋白1g/L滴鼻，每次10μl，并于滴鼻后的30min内观察纪录大鼠打喷嚏的次数；抗过敏性鼻炎的药效学于实验的第14天开始在局部抗原刺激前的一小时采用滴鼻给药的方式分别给予按处方1配制的糠酸莫米松即型凝胶剂、糠酸莫米松普通混悬剂和阴性对照生理盐水，比较三组大鼠打喷嚏的次数；此外，于实验的第15、21、27天给药后的1、3、5、7、24h分别观察三者的抗鼻炎疗效，结果见图2、3。
上述实验结果表明，按本发明方法制得的糠酸莫米松鼻腔喷雾即型凝胶剂对大鼠过敏性鼻炎有明显的抑制作用；与普通混悬剂相比，作用时间延长，疗效更持久，可减少该药的用药剂量或使用频率。
此外，糠酸莫米松鼻腔喷雾即型凝胶剂对于过敏性鼻炎的治疗作用存在一定的剂量依赖性，糠酸莫米松的剂量越高，疗效越好；在本发明的剂量范围内，均呈现不同程度的治疗效果。
实施例21.温度敏感型鼻用即型凝胶剂的处方筛选以制剂的粘度，混悬沉降比为指标，采用单因素考察的方法，筛选并确定温度敏感型鼻用即型凝胶剂的处方如表2。
表2温度敏感型鼻用即型凝胶剂的处方(w/w％)

续表2


2.温度敏感型鼻用即型凝胶剂的制备工艺由于非离子表面活性剂泊洛沙姆的水溶液具有受热反向胶凝的性质，处方14、15制得的凝胶在低温(4℃)时为浅黄色混悬液，体温下由于胶束间的缠绕和堆砌作用加剧而发生胶凝，溶液-凝胶转化温度受聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)比例、聚合物浓度和溶液中电解质的影响。其余各处方均制得浅黄色混悬型凝胶，质地均匀细腻，室温避光贮存数月未见变化。
3.温度对温度敏感型鼻用即型凝胶剂粘度的影响参照2005版《中华人民共和国药典》二部附录VIG项下粘度测定第二法，使用旋转粘度计在室温条件下测定上述制剂的粘度，结果显示各制剂的粘度随着剪切力的增加呈现不同程度的下降趋势。
将上述处方与人工鼻液以1∶1(V/V)在不同温度条件下反应，采用粘度法测定反应前后制剂的粘度变化，结果显示，各制剂在32-37℃体温范围内粘度可发生显著变化，并且存在明显的相转变过程。处方14-17中单独使用PluronicF127的相转变温度较低，随着加入Pluronic F68量的增加相转变温度可提高，且两者按表2比例组合能使即型凝胶的相转变温度介于32-37℃之间，结果见表3。
表3温度敏感型即型凝胶的相转变温度

4.温度敏感型鼻用即型凝胶剂对鼻腔粘膜的刺激性评价鼻纤毛毒性评价采用离体蟾蜍上颚模型评价上述制剂的鼻纤毛毒性。通常认为试验组的蟾蜍上颚粘膜纤毛持续运动时间为生理盐水对照组的70％以上，则试验制剂的纤毛毒性较小。经试验证实上述制剂的纤毛毒性均为生理盐水对照组的85％以上。给药4h后显微镜观察发现蟾蜍上颚黏膜面完整，纤毛数量较多(图4)，大多数运动活跃，少数纤毛静止，表明上述制剂的纤毛毒性非常微弱，可用于临床。
鼻腔粘膜组织病理学观察大鼠鼻腔连续给予处方14、16、19七天后，取下鼻中隔粘膜，放置于10％福尔马林(pH＝6)液中固定，常规脱水石蜡包埋，切3-5片(5um)用于实验，样本经HE染色后用光学显微镜观察鼻腔粘膜组织病理学变化。结果显示，正常组大鼠鼻黏膜结构完好，黏膜下层未见水肿和血管充血，也未见炎症细胞浸润；各试验处方组鼻黏膜结构完好，黏膜下层未见水肿和血管充血，未见炎症细胞浸润；模型组大鼠鼻黏膜水肿明显，组织结构疏松，血管扩张，重度充血，且有嗜酸性粒细胞浸润，上皮细胞结构紊乱，黏膜下层存在大量嗜酸性粒细胞为主的炎症细胞浸润(图5)。
实施例31.pH敏感型鼻用即型凝胶剂的处方筛选以制剂的粘度，混悬沉降比为指标，采用单因素考察的方法，筛选并确定pH敏感型鼻用即型凝胶剂的处方如表4。
表4pH敏感型鼻用即型凝胶制剂处方(w/w％)


2.制备pH敏感型鼻用即型凝胶剂将pH敏感的亲水材料分散于一定量的水中，充分搅拌使之溶胀成空白基质，加入主药与其它附加剂的溶液，充分混合成含药即型凝胶。处方24的制备方法是先将卡波普用甘油研匀，加入溶有防腐剂的蒸馏水中搅拌约24h，使之充分溶胀。另将药物及其它附加剂用水溶解后，缓慢滴入到卡波普溶液中，加碱中和成即型凝胶。
由于CAP水分散体的缓冲容量非常低，喷到鼻黏膜表面后，因聚合物链上的酸性基团被中和，数秒内即可发生胶凝，所形成的高粘度含药微储库不易被鼻液消除，可延长药物在鼻腔局部的滞留时间。丙烯酸聚合物具有良好的生物黏附及流变学性质，适用于鼻用凝胶的辅料，但由于卡波普酸性较强，较易刺激鼻部组织，所以不适于单独用作即型凝胶基质。而HPMC与卡波普配伍使用时，不仅可以大大降低卡波普的浓度，而且保持了原有凝胶的流变学性质。
3.pH对pH敏感型鼻用即型凝胶剂粘度的影响将上述处方与人工鼻液以1∶1(V/V)在不同的pH值条件下反应，采用粘度法测定反应前后制剂的粘度变化，并进行曲线拟合，结果显示各制剂以pH＝4为临界值，粘度可发生显著变化，存在明显的相转变过程。结果见图6。
4.pH敏感型鼻用即型凝胶剂的抗过敏效果采用染料伊文思兰渗出法，测定按处方29所制得的制剂对组胺处理的大鼠鼻腔毛细管渗透性的影响，结果见表5表5处方29对组胺处理的大鼠鼻腔毛细管渗透性的影响(X±SD/ml n＝8)

*与生理盐水组和空白凝胶基质组比较P＜0.01上述实验结果表明，按本发明所提供的方法制得的pH敏感型鼻用即型凝胶剂对大鼠由组胺所致鼻腔毛细管渗透性的增加，具有明显的拮抗作用。
权利要求
1.一种抗过敏性鼻炎的鼻用即型凝胶剂，其特征在于由药物糠酸莫米松或布地奈德以及亲水凝胶材料和其它药剂学上必要的辅料组成，其中所述的糠酸莫米松的浓度为0.01-1％w/w，布地奈德的浓度为0.01-2％w/w，所述的亲水凝胶材料为离子敏感、温度敏感或pH敏感特性型；所述的辅料为助悬剂、保湿剂、pH调节剂和/或防腐剂。
2.按权利要求1所述的抗过敏性鼻炎的鼻用即型凝胶剂，其特征在于所述的糠酸莫米松包括糠酸莫米松一水化合物，糠酸莫米松无水化合物。
3.按权利要求1所述的抗过敏性鼻炎的鼻用即型凝胶剂，其特征在于所述的糠酸莫米松的浓度为0.02-0.5％w/w，布地奈德的浓度为0.05-1％w/w。
4.按权利要求1所述的鼻用即型凝胶剂，其特征在于所述的亲水凝胶是离子敏感型的即型凝胶，基质辅料选自去乙酰化结冷胶、海藻酸钠、卡拉胶、文莱胶中的一种或数种，其中，去乙酰化结冷胶的浓度为0.1-1％，与糠酸莫米松的浓度比为0.1～100，与布地奈德的浓度比为0.05～100；海藻酸钠的浓度为0.2-7％；卡拉胶的浓度为0.3-8％；文莱胶的浓度为0.1-10％。
5.按权利要求1所述的鼻用即型凝胶剂，其特征在于所述的亲水凝胶是温度敏感型的即型凝胶，基质辅料选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物或乙基羟乙基纤维素中的一种或数种，其中，泊洛沙姆407的浓度为15-40％，与糠酸莫米松的浓度比为15～4000，与布地奈德的浓度比为7.5～4000；泊洛沙姆188的浓度为5-30％；N-异丙基丙烯酰胺共聚物的浓度为20-40％；聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物的浓度为15-40％；乙基羟乙基纤维素的浓度为0.1-2％。
6.按权利要求1所述的鼻用即型凝胶剂，其特征在于所述的亲水凝胶是pH敏感的即型凝胶，基质辅料选自醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸聚合物卡波普或聚乙烯缩醛二乙氨醋酸盐，其中醋酸纤维素酞酸酯的浓度为10-40％，与糠酸莫米松的浓度比为10～4000，与布地奈德的浓度比为5～100；丙烯酸聚合物卡波普的浓度为0.02-2％；聚乙烯缩醛二乙氨醋酸盐的浓度为1-10％。
7.按权利要求1所述的鼻用即型凝胶剂，其特征在于所述的助悬剂选自黄原胶、甲基纤维素、西黄芪胶、阿拉伯胶、果胶、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠中的一种或多种；其中黄原胶的浓度为0.1-6％，甲基纤维素的浓度为1-5％，西黄芪胶的浓度为0.5-4％，阿拉伯胶的浓度为5-10％，果胶的浓度为1-7％，羟丙墓甲基纤维素的浓度为0.1-10％，羧甲基纤维素钠的浓度为0.5-10％。
8.按权利要求1所述的鼻用即型凝胶剂，其特征在于所述的保湿剂选自甘油、丙二醇或聚山梨醇酯类，其中甘油的浓度为5-30％，丙二醇的浓度为10-30％，聚山梨醇酯的浓度为0.1-8％。
9.按权利要求8所述的鼻用即型凝胶剂，其特征在于所述的聚山梨醇酯类选自吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65、吐温-80或吐温-85。
10.按权利要求1所述的鼻用即型凝胶剂，其特征在于所述的pH调节剂是三乙醇胺、氢氧化钠或氢氧化钾。
11.按权利要求1所述的鼻用即型凝胶剂，其特征在于所述的防腐剂选自羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎氯胺、硫柳汞或季铵化合物类阳离子表面活性剂。
12.按权利要求1所述的鼻用即型凝胶剂，其特征在于所述的pH调节剂是三乙醇胺、氢氧化钠或氢氧化钾。
13.按权利要求4或5所述的鼻用即型凝胶剂，其特征在于所述的离子敏感型或温度敏感型鼻用即型凝胶制剂采用三乙醇胺、氢氧化钠或氢氧化钾调节pH至5.0-8.0。
14.按权利要求6所述的鼻用即型凝胶剂，其特征在于所述的pH敏感型鼻用即型凝胶制剂用0.1mol/L盐酸调节至pH4.0。
15.按权利要求1所述的鼻用即型凝胶剂，其特征在于所述的凝胶制剂以喷雾或滴鼻形式通过鼻腔给药。
全文摘要
本发明属西药制剂领域，涉及一种具有适宜相转变特性的、能够显著延长药物制剂在鼻腔部位滞留时间的鼻腔局部给药制剂及其制备方法。本发明将糠酸莫米松或布地奈德以微粉形式均匀分散于去乙酰结冷胶、海藻酸钠等辅料制成的亲水凝胶基质中。该凝胶制剂以溶液形式制备和储存，并以溶液喷雾的形式给药，与鼻腔粘膜接触后因环境的离子强度、pH或温度的变化而瞬间发生相转变，形成凝胶。本发明制备方法简便，给药剂量准确，并可显著延长药物与鼻粘膜的接触时间，有利于提高药物对过敏性鼻炎的治疗效果。
文档编号A61K9/00GK101015559SQ200710037179
公开日2007年8月15日 申请日期2007年2月6日 优先权日2007年2月6日
发明者蒋新国, 曹师磊, 任晓维, 陈念祖, 陈恩, 徐丰 申请人:复旦大学