专利名称：：抗焦虑或/和抗抑郁的药物组合物及用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种a2肾上腺素受体激动剂与5-HT^受体激动剂的用途，本发明还涉及一种抗焦虑或/和抗抑郁的药物组合物。属药物领域。
背景技术：
：现有抗焦虑或/和抗抑郁的药物按对神经递质系统影响，可分为四大类(1)阻断去甲肾上腺素、五羟色胺和多巴胺再摄取的药物(如三环类抗抑郁剂[TCAS]如氯米帕明；选择性五羟色胺再摄取抑制剂[SSRIs]如氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀等；以及选择性去甲肾上腺素和五羟色胺再摄取抑制剂[SNRIs]如文拉法辛、度洛西汀等；(2)不可逆或可逆地抑制代谢单胺类神经递质的单胺氧化酶(MAO)活性的药物(单胺氧化酶抑制剂[MAOIs]如异唑肼、苯乙肼等；可逆性单胺氧化酶抑制剂[RIMAs]如吗氯贝胺)；(3)^肾上腺素受体拮抗剂(去甲肾上腺素能和特异性五羟色胺能抗抑郁剂[NaSSA]如米氮平)；(4)5-HT,A受体激动剂，如坦度螺酮和丁螺环酮。肾上腺素能受体学说最早由Ahlquist于1948年提出，将位于交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上能与肾上腺素和去甲肾上腺素结合的受体，称为肾上腺素能受体。肾上腺素受体又可分为a和p肾上腺素能受体。1974年Langer根据解剖部位和生理功能，将a肾上腺素受体分为od和(X22个亚型。(X2受体存在于突触前和突触后，它被激动后主要抑制去甲肾上腺素的释放和神经元的兴奋。盐酸替扎尼定通过激动突触前膜a2受体，抑制了去甲肾上腺素的释放，可导致镇静及焦虑缓解；5-HT,A受体主要集中在海马、中隔、脚间核、杏仁核等大脑边缘系统以及缝腺核中。它在精神活动中占有非常重要的地位，是最重要的介导焦虑的受体。坦度螺酮属螺酮类药物，为5-HT受体激动剂，它高度选择性激动突触后膜的5-HT^受体，抑制亢进的5-羟色胺能神经活动，使5-HT与突触后膜的5-HT^和5-HT2A受体的结合恢复平衡状态，当5-羟色胺活性过剩时，可抑制其活性而发挥抗焦虑作用；但当5-羟色胺活性降低时，又可提高其活性而发挥抗抑郁作用。无肌肉松弛、麻醉增强、抗惊厥及自发运动抑制等中枢抑制的副作用，无苯二氮卓类药物具有的依赖性和停药反应。《神经疾病与精神卫生》2006年第6巻第1期，"抗抑郁药的临床应用进展"，第73页公开了一类抗抑郁药SNRI，其能同时阻滞5-HT和NE的再摄取，例如文拉法辛，可抑制突触前膜对5-HT及NE的再摄取，增强中枢5-HT和NE神经递质的功能。同时"文拉法辛既是一种有效的抗抑郁药，也是一种有效的抗焦虑药(包括惊恐障碍的治疗)"。选择性去甲肾上腺素和五羟色胺再摄取抑制剂[SNRIs]如文拉法辛、度洛西汀等。其主要药理机制为抑制突触前膜对5-HT和NE的再摄取，从而使突触间隙的5-HT和NE的浓度增加，达到增强中枢5-HT和NE神经递质的功能，发挥抗焦虑和抑郁作用。申请号99811132.5，发明名称治疗帕金森氏病、ADHD和微腺瘤的药物试剂，治疗ADHA(注意短缺活动过强症)的方法，及治疗ADHD的药物组合物，该组合物包括a、ct2肾上腺素能受体配体(受体激动剂或拮抗剂)b、D2受体激动剂或其药学上可接受的盐；c、5-HTiA受体激动剂，或它们在药学上可接受的盐；和d药学上可接受的载体。该药物组合物是含有上述三种活性试剂的组合物，针对的是治疗ADHA(注意短缺活动过强症)。目前尚无将a2肾上腺素受体激动剂与5-HT^受体激动剂配伍联合使用用于抗焦虑或/和抗抑郁，也没有将a2肾上腺素受体激动剂与5-HT^受体激动剂配伍用于抗焦虑或/和抗抑郁的药物的报道。
发明内容本发明提供了一种a2肾上腺素受体激动剂与5-HT^受体激动剂配伍使用的新用途，本发明还涉及一种抗焦虑或/和抗抑郁的药物组合物。本发明提供了有效量的a2肾上腺素受体激动剂在制备用于与有效量的5-HT,A受体激动剂一起给药的用于抗焦虑或湖抗抑郁的药剂中的用途。其中，所述的a2肾上腺素受体激动剂与5-HT1A受体激动剂的重量配比为:a2肾上腺素受体激动剂0.2-125份、5-HTiA受体激动剂516份。其中，所述的a2肾上腺素受体激动剂为替扎尼定或其衍生物、甲基多巴、胍那苄、可乐定、右旋美托咪定、米伐西醇、氮卓克唑，利美尼定；所述的5-HTiA受体激动剂为坦度螺酮或其衍生物、丁螺环酮。进一步优选地，所述的替扎尼定衍生物为盐酸替扎尼定；所述的坦度螺酮衍生物为枸橼酸坦度螺酮，其重量配比为盐酸替扎尼定14份、枸橼酸坦度螺酮540份。进一步优选地，其重量配比为盐酸替扎尼定14份、枸橼酸坦度螺酮10份。更进一步优选地，所述的盐酸替扎尼定与枸橼酸坦度螺酮的重量配比为2:10。在本发明所述的原料重量中，盐酸替扎尼定均以替扎尼定计。本发明还提供了一种抗焦虑或/和抗抑郁的药物组合物，它是由有效量的a2肾上腺素受体激动剂与有效量的5-HT1A受体激动剂为原料制备而成的药剂，其中，。2肾上腺素受体激动剂与5-HT^受体激动剂的重量配比为a2肾上腺素受体激动剂0.2-125份、5-HTiA受体激动剂516份。其中，所述的ci2肾上腺素受体激动剂为替扎尼定或其衍生物、甲基多巴、胍那苄、可乐定、右旋美托咪定、米伐西醇、氮卓克唑，利美尼定；所述的5-HT,A受体激动剂为坦度螺酮或其衍生物、丁螺环酮。其中，所述的替扎尼定衍生物为盐酸替扎尼定；所述的坦度螺酮衍生物为枸橼酸坦度螺酮，其重量配比为盐酸替扎尼定14份、枸橼酸坦度螺酮540份。进一步优选地，其重量配比为盐酸替扎尼定14份、枸橼酸坦度螺酮10份。更进一步优选地，所述的盐酸替扎尼定与枸橼酸坦度螺酮的重量配比为2:10。其中，所述的药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、分装制剂、胃滞留剂。其中，所述药物制剂是胃滞留剂，该胃滞留剂是由下述重量配比的原料及辅料制备而成原料药及辅料的配比范围为560:40500，其中辅料为淀粉、糊精、硬脂酸镁、微晶纤维素、多糖chitosan、羟丙基甲基纤维素HPMC、羟丙基纤维素HPC、羟乙基纤维素HEC、甲基纤维素MC、乙基纤维素EC、羧甲基淀粉钠CMC-Na、卡波姆carb叩ol、聚羧乙烯polycarboxyvinyl等的一种或几种的混合物，其中所述的原料药为盐酸替扎尼定与枸橼酸坦度螺酮的重量配比为2:10。其中，所述的胃滞留剂是由下述重量配比的原料及辅料制备而成原料药及辅料的配比范围为12:188。本发明中的a2肾上腺素受体激动剂通过激动突触前膜Cl2受体，抑制了去甲肾上腺素的释放，从而使突触间隙的NE的浓度降低，导致镇静及焦虑缓解;5-HT^受体激动剂高度选择性激动突触后膜的5-HT,a受体，抑制亢进的5-羟色胺能神经活动，使5-HT与突触后膜的5-HTiA和5-HT2A受体的结合恢复平衡状态，当5-羟色胺活性过剩时，可抑制其活性而发挥抗焦虑作用；但当5-羟色胺活性降低时，又可提高其活性而发挥抗抑郁作用。与文献"神经疾病与精神卫生，2006年第6巻第1期，抗抑郁药的临床应用进展，第73页"中公开的技术相比，药物配伍作用机理完全不同。由于5-HT^受体激动剂起效较慢，ci2肾上腺素受体激动剂起效较快,但有一定的副作用，如镇静、降压作用,不适合单独用药。本发明将两类药物配伍使用，尤其是优选盐酸替扎尼定与枸橼酸坦度螺酮，达到了协同增效的作用，且副作用低，起效平稳，解决了目前难以克服的问题，为临床提供了一种新的选择。具体实施例方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。实施例1本发明药物的制备替扎尼定lg(IOOO粒胶囊或IOOO片)枸橼酸坦度螺酮5g淀粉200g硬脂酸镁2g将替扎尼定、枸橼酸坦度螺酮与辅料通过等量递增法混匀后，制粒，压片或直接压片，即得片剂；或装胶囊，即得胶囊剂。实施例2本发明药物的制备替扎尼定2g(1000粒胶囊或1000片)枸橼酸坦度螺酮10g淀粉186g硬脂酸镁2g将替扎尼定、枸橼酸坦度螺酮与辅料通过等量递增法混匀后，制粒，压片或直接压片，即得片剂；或装胶囊，即得胶囊剂。实施例3本发明药物的制备替扎尼定lg(1000袋颗粒)枸橼酸坦度螺酮10g淀粉400g糊精400g矫味剂2g将替扎尼定、枸橼酸坦度螺酮与辅料通过等量递增法混匀后，制粒，即得颗粒剂。实施例4本发明药物的制备替扎尼定枸橼酸坦度螺酮羟丙基甲基纤维素淀粉2g(1000片胃滞留片)10g80g103g替扎尼定原料药与羟丙基甲基纤维素、甲于5(TC左右烘干，20目筛整粒，加入硬制备工艺将枸櫞酸坦度螺酮、基纤维素混合均匀，过筛，制颗粒，脂酸镁，混合均匀后压片，即得。实施例5本发明药物的制备替扎尼定lg(1000片胃滞留片)枸橼酸坦度螺酮5g乙基纤维素EC100g淀粉20g多糖60g将替扎尼定与乙基纤维素EC通过等量递增法混匀，再与枸橼酸坦度螺酮及其他辅料混匀，压片即得。实施例6本发明药物的制备甲基多巴125g(1000粒胶囊或1000片)枸橼酸坦度螺酮10g淀粉200g硬脂酸镁2g将枸橼酸坦度螺酮、甲基多巴与辅料通过等量递增法混匀后，制粒，压片或直接压片，即得片剂；或装胶囊，即得胶囊剂。实施例7本发明药物的制备利美尼定lg(1000粒胶囊或1000片)枸橼酸坦度螺酮10g淀粉200g硬脂酸镁2g将枸橼酸坦度螺酮、利美尼定与辅料通过等量递增法混匀后，制粒，压片或直接压片，即得片剂；或装胶囊，即得胶囊剂。实施例8本发明药物的制备右美托咪定lg(1000粒胶囊或1000片)丁螺环酮10g淀粉200g硬脂酸镁2g将丁螺环酮、右美托咪定与辅料通过等量递增法混匀后，制粒，压片或直接压片，即得片剂；或装胶囊，即得胶囊剂。实施例9本发明药物的制备可乐定2g(1000粒丸剂)枸橼酸坦度螺酮10g矫味剂3g淀粉80g糊精80g将可乐定与淀粉通过等量递增法混匀后，再与枸橼酸坦度螺酮、糊精、矫味剂混匀，乏丸，干燥即得。实施例10本发明药物的制备按实施例5的方法和辅料的选择及用量制备，其中替扎尼定lg，枸橼酸坦度螺酮40g。实施例11本发明药物的制备按实施例5的方法和辅料的选择及用量制备，其中替扎尼定4g，枸橼酸坦度螺酮5g。实施例12本发明药物的制备按实施例9的方法和辅料的选择及用量制备，其中可乐定2g、坦度螺酮歸g。实施例13本发明药物的制备按实施例9的方法和辅料的选择及用量制备，其中可乐定16g、坦度螺酮5g。实施例14本发明药物的制备按实施例8的方法和辅料的选择及用量制备，其中右美托咪定4g，丁螺环酮10g。以下通过药效学试验证明本发明的有益效果。为探索有效量的a2肾上腺素受体激动剂与有效量的5-HTiA受体激动剂在制备抗焦虑或/和抗抑郁及镇静催眠的联合药剂中的用途，以及该联合用药的最佳组合和最佳配比，分别进行了该联合用药相互作用的试验研究和配伍研究，获得了大量有效可靠的试验数据，结论如下通过对多种药物的配伍研究发现，两类药物联用后在镇静、抗抑郁或抗焦虑的作用上均有明显的增强，配伍优选实验研究结果显示两类药物中的最佳配伍药物为盐酸替扎尼定和枸橼酸坦度螺酮配伍，其配伍质量比例在1:10到4:10均有效，其最佳配伍比例为2:10。试验例1a2肾上腺素受体激动剂与5-HT1A受体激动剂联合使用的实验本专利涉及的两类药物分别为a2肾上腺素受体激动剂和5-HT,A受体激动剂，为探究两类药物联合运用在抗焦虑或/和抗抑郁及镇静催眠方面的效果，以替扎尼定、甲基多巴作为02肾上腺素受体激动剂的代表药物，以枸橼酸坦度螺酮、丁螺环酮作为5-HT^受体激动剂的代表药物，通过镇静、抗抑郁和抗焦虑动物模型实验进行评价。研究方法上运用了药对研究法对两类药物进行组方研究，运用改良Btirgi氏公式，设A、B两药单独作用的效应分别为EA、EB，q=E(A/2+B/2)/(EA+EB)/2，若q〉1.15为增强，q〉0.85为拮抗，介于0.85U5之间为相加。结果表明两类药物的代表药物(02肾上腺素受体激动剂甲基多巴和盐酸替扎尼定，5-HTiA受体激动剂丁螺环酮和枸橼酸坦度螺酮)联用后在镇静、抗抑郁的作用上均有明显的增强。1、对小鼠自发活动的影响(镇静实验)选用80只昆明种小鼠，雌雄各半，鼠龄8周，体重2022g,按性别和体重随机分为8组，每组10只，雌雄各半，试验前禁食不禁水12小时，试验安排于夜间进行，实验室温度控制在2426°C。给药后0.5h,测定小鼠自发活动。测定方法将小鼠放入ZL-1计算机控制小动物成套行为活动测定仪中适应lmin后，测定其3min内的活动次数，结果用T检验统计，见表1。表1显示，甲基多巴组、盐酸替扎尼定组以及联合用药组分别能明显或显著减少小鼠自发活动(P0.05或PO.Ol)，具有镇静的作用。计算以甲基多巴和丁螺环酮为药对的q值为1.24，以盐酸替扎尼定和枸橼酸坦度螺酮药对的q值为1.42,大于1.15，表明甲基多巴和丁螺环酮联合使用具有明显的协同增强作用，且作用强度均明显强于两者单独使用。相比之下，盐酸替扎尼定和枸橼酸坦度螺酮药对优于甲基多巴和丁螺环酮药对。表l对小鼠自发活动的影响(x士SD)组另lj鼠数(只)活动次数(次/3min)蒸馏水组10151.5±20.2舒乐安定组(lmg)1038.0士20.2***甲基多巴组(250mg)10122.0±24.6*丁螺环酮组(10mg)10154,3±37.8盐酸替扎尼定(2mg)10115.0±31.6*枸橼酸坦度螺酮组(10mg)10149.3±31.8甲基多巴/2(125mg)+丁螺环酮/2(5mg)10111.3±37.8**替扎尼定/2(118)+枸橼酸坦度螺酮/2(5mg)1093.3±34,1**2、小鼠悬尾法获得性绝望抑郁模型试验选取80只昆明种小鼠，皆为雄性，鼠龄910周龄，体重2224g，按体重随机分为8组，按表2所列药物灌胃给药一次。各组动物给药后30min，将小鼠尾部距尖lcm处用胶布粘贴于直径lcm的PVC管上，勿使小鼠尾部扭曲折叠，然后架空PVC管，使小鼠呈倒悬状，头部距台面5cm，每两只小鼠间用隔板隔开，使其互不干扰，观察每只动物6min内的累计不动的时间(不动指标为动物除呼吸外所有肢体均不动)，结果用T检验统计，结果见表2。表2显示，单用盐酸替扎尼定、枸橡酸坦度螺酮和丁螺环酮均能明显縮短小鼠悬尾6min内的累计不动的时间(P<0.05)，(甲基多巴/2+丁螺环酮/2)组以及(盐酸替扎尼定/2+枸橼酸坦度螺酮/2)均能显著縮短小鼠悬尾6min内的累计不动的时间(PO.Ol)，其作用强度与氟西汀相当。计算以甲基多巴和丁螺环酮为药对的q值为1.43，以盐酸替扎尼定和枸橼酸坦度螺酮药对的q值为1.69，均大于1.15，表明盐酸替扎尼定和坦度螺酮联合使用具有明显的协同增强作用，且作用强度均明显强于两者单独使用。相比之下，盐酸替扎尼定和枸橼酸坦度螺酮药对优于甲基多巴和丁螺环酮药对。表2对小鼠悬尾试验的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注各给药组与蒸馏水组比较*P<0.05试验例2a2肾上腺素受体激动剂与5-HTiA受体激动剂联合用药的药对优选实验为了探究a2肾上腺素受体激动剂(替扎尼定或其衍生物、甲基多巴、可乐定、右旋美托咪定、米伐西醇、利美尼定等)与5-HTlA受体激动剂(坦度螺酮或其衍生物、丁螺环酮)联合使用的最佳药物组合，通过小鼠强迫游泳法获得性绝望抑郁模型试验进行研究，研究结果表明，盐酸替扎尼定和枸橼酸坦度螺酮配伍使用为最佳配伍药对，方法及结果如下选取140只昆明种小鼠,皆为雄性，鼠龄910周龄，体重2224g,按体重随机分为14组，按表3所列药物分别灌胃给药一次。各组动物给药后30min,将小鼠单只放入2500ml大烧杯中，水温25"C，水深10cm，烧杯壁高20cm，直径14cm，观察每只动物6min内的后4min内的累计不动的时间(不动指标为动物除呼吸外所有肢体均不动)，并计算各组药物的抑制百分率。结果用T检验统计，结果见表3。模型组均值-給药组均值抑制百分率=-xioo%模型组均值结果显示，各给药组均能极显著、显著或明显减少强迫游泳抑郁模型小鼠的累计不动时间(PO.001、PO.01或P0.05)，表明两类药物合用均具有明显的对抗作用。其中以盐酸替扎尼定+枸橼酸坦度螺酮组的效果最好，抑制百分率达到76.09，远高于其他配伍药对，且有明显差异(P<0.05)。表3对小鼠强迫游泳试验的影响鼠数4min内的累计不动的时抑制百分率(只)间(sec,x土SD)_(o/o)蒸馏水组1023.00±11.68-氟西汀组(10mg)106,40±8,54***72.17替扎尼定/2(111^)+枸橼酸坦度螺酮/2(5mg)105.50±6.08***76.09替扎尼定/2(lmg)+丁螺环酮/2(5mg)1010.40±4.55*54.34甲基多巴(125mg)枸橼酸坦度螺酮(5mg)组1011.56±6.47*49.74甲基多巴/2(125mg)+丁螺环酮/2(5mg)1010.50±8.51*54.35可乐定(0.211^)+枸橼酸坦度螺酮(5mg)组1012.30±8.56**46.52可乐定(0.2mg)+丁螺环酮(5mg)组1010.34±9.47*55.04右旋美托咪定(0.211^)+枸橼酸坦度螺酮(5mg)组1012.14±6.37*47.22右旋美托咪定(0.2mg)+丁螺环酮(5mg)组1013.20±9.97*42.61米伐西醇(0.511^)+枸橼酸坦度螺酮(5mg)组1010.35±7.13*55.00米伐西醇(0.5mg)+丁螺环酮(5mg)组1011.88±8.24*48.35利美尼定(1111§)+枸橼酸坦度螺酮(5mg)组1013,85±5.15*39.78利美尼定(lmg)+丁螺环酮(5mg)组1012.43±7.57*45.96注各给药组与蒸馏水组比较*P<0.05**P<0.01***P<0.001试验例3本发明药物中盐酸替扎尼定与枸橼酸坦度螺酮配比试验为寻找盐酸替扎尼定与枸橼酸坦度螺酮配伍使用的最佳配伍比例，进行了如下试验，根据两个药物的临床使用剂量、安全范围及相关文献，通过药效试验确定了盐酸替扎尼定与枸橼酸坦度螺酮配比研究分组为1:20组、1:10组、2:10组、4:10组和8:10组等5个配比组。研究结果表明5个配比组中2:IO组效果最显著，故2:IO为最佳配伍方案。结果如下1、利血平致运动不能实验选取80只昆明种小鼠，皆为雄性，鼠龄89周龄，体重1822g，按体重随机分为8组，按表4所列药物和剂量每日灌胃给药一次，连续5日。各组动物于末次给药后60min，腹腔注射利血平注射剂2.5mg/kg。注射后60min将小鼠放于直径7.5cm的圆形滤纸中央，观察30sec内各组动物中仍然呆在滤纸中的个数。结果用Fisher精确检验统计，结果见表4。结果显示2:10组、4:10组和1:10组对小鼠利血平致运动不能分别具有显著或明显的对抗作用(PO.01或PO.05)，其中2:IO组效果最显著。_表4对小鼠利血平致运动不能的影响_^al鼠数30sec内各组动物中仍然呆在滤纸中的个数组别(只)(只)注各给药组与蒸馏水组比较*P<0.05**P<0.012、慢性应激性大鼠抑郁模型的行为学试验造模动物全部每笼一只孤养，接受21天各种不同的应激，包括冰水游泳(4°C，5min)、夹尾(3min)、禁水(40h)、禁食(40h)、配对词养及潮湿、束缚和通宵照明刺激，平均每种刺激23次。正常组大鼠每笼5只饲养，不予任何刺激。各给药组于造模同时按表5所示药物灌胃给药，连续21天。采用Open-field法观察行为。本实验所用敞箱为立方形，高40cm，长宽80cm，周壁、底面由面积相等的25块组成，用白线划分。以动物穿越底面块数为水平活动(crossing)得分，以直立次数为垂直活动(rearing)得分。第22天进行观察，每只动物测定1次，每次测定时间为3min，计数水平活动得分和垂直活动得分。结果用T检验统计，结果见表5。结果显示，慢性应激性抑郁模型大鼠的水平运动和垂直运动均显著减少(PO.Ol)，1:10组、4:10组和2:10组分别能明显或显著对抗水平运动减少(P〈0.05和PO.Ol)，明显或显著对抗垂直运动减少(P0.05和P<0.01),其中以2:10组效果最显著。5^ooooooo§m组组组组组水汀w22SS蒸氟Lh24表5对慢性应激性抑郁模型大鼠Open-field法行为的影响鼠数(只)水平运动(次/3min,x土SD)垂直运动(次/3min,x±SD)正常对照组模型对照组盐酸氯丙咪嗪组1:20组1:10组2:10组4:10组8:10组注①模型组对照组与正常对照组比较"P<0.01②各给药组与正常对照组比较*P<0.05**P<0.013、高架十字迷宫实验(抗焦虑试验)将80只健康小鼠随机分成8组，每组10只，各给药组按表5所示药物连续灌胃给药5d，l次/d，末次给药60min后，将小鼠置于高架十字迷宫中央开阔部，头朝闭臂(高架十字迷宫包括两个开臂(长30cm，宽6cm)与两个闭臂(长30cm，宽6cm，高10cm)，闭臂上部敞开，中央有一5X5cm的开阔部，迷宫距地面高50cm)。通过DigBehv动物行为分析系统2.0自动记录5min内动物进入开臂与闭臂的次数及在开臂与闭臂内及迷宫中央区内的运动时间及运动距离。以进入开臂次数与总入臂次数的百分比及在开臂内运动时间与开臂闭臂内的总时间的百分比代表抗焦虑作用指标。结果显示，地西泮组可明显或显著增加小鼠进入开臂的次数、开臂滞留时间及其百分比(p<o.05或PO.01)，2:10组和4:10组分别可显著或明显增加小鼠进入开臂的次数、小鼠在开臂滞留时间及其百分比(PO.01或PO.05)，而又以2:10组效果最显著，具有显著的抗焦虑作用。4、对小鼠爬梯(thestaircasetest)行为的影响(抗焦虑试验)当小鼠被引入一个新环境时会出现焦虑反应，如警觉性行为增加。爬梯行为评价探究行为或活动性的指标，直立则作为焦虑状态的参数，抗焦虑剂在不减少爬梯数的剂量下使站立数减少。小鼠70只，雌雄各半，按体质量、性别均衡随机分为7组，按表6所示药物灌胃给药，给药后30min将小鼠置于箱的底部，背朝楼梯，用数码摄像机拍摄小鼠行为，实验者离开以减少干扰。记录3min内小鼠爬梯数(以四肢都爬上楼梯为准)和站立数。每天18:0021:00点红灯下进行实验，每只动物实验结束后迅速清洁实验箱，以排除嗅觉暗示对下一只动物的干扰。结果显示，各给药组爬梯数虽然减少但无显著差异，而l:10、2:IO组和4:IO组分别可明显、显著和明显减少站立数(P<0.05、P<0.Ol和PO.05)，而又以2:IO组效果最显著，提示具有显著的抗焦虑作用。_表7对小鼠爬梯行为的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注:各给药组与正常对照组比较*P<0.05**P<0.01综上，本发明将两类药物配伍使用，尤其是优选盐酸替扎尼定与枸橼酸坦度螺酮，在l:10到4:IO均能达到协同增效的作用，且以2:IO重量配比时效果最佳，且副作用低，起效平稳，解决了目前难以克服的问题，为临床提供了一种新的选择。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>权利要求1、有效量的α2肾上腺素受体激动剂在制备用于与有效量的5-HT1A受体激动剂一起给药的用于抗焦虑或/和抗抑郁的药剂中的用途。2、根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的ct2肾上腺素受体激动剂与5-HT,A受体激动剂的重量配比为a2肾上腺素受体激动剂0.2-125份、5-HTiA受体激动剂516份。3、根据权利要求2所述的用途，其特征在于所述的ct2肾上腺素受体激动剂为替扎尼定或其衍生物、甲基多巴、胍那苄、可乐定、右旋美托咪定、米伐西醇、氮卓克唑，利美尼定；所述的5-HT^受体激动剂为坦度螺酮或其衍生物、丁螺环酮。4、根据权利要求3所述的用途，其特征在于所述的替扎尼定衍生物为盐酸替扎尼定；所述的坦度螺酮衍生物为枸橼酸坦度螺酮，其重量配比为盐酸替扎尼定14份、枸橼酸坦度螺酮540份。5、根据权利要求4所述的用途，其特征在于所述的盐酸替扎尼定与枸橼酸坦度螺酮的重量配比为2:10。6、一种抗焦虑或/和抗抑郁的药物组合物，它是由有效量的(12肾上腺素受体激动剂与有效量的5-HT,A受体激动剂为原料制备而成的药剂，其中，(12肾上腺素受体激动剂与5-HT,A受体激动剂的重量配比为a2肾上腺素受体激动剂0.2-125份、5-HT!a受体激动剂516份。7、根据权利要求6所述的抗焦虑或/和抗抑郁的药物组合物，其特征在于所述的a2肾上腺素受体激动剂为替扎尼定或其衍生物、甲基多巴、胍那苄、可乐定、右旋美托咪定、米伐西醇、氮卓克唑，利美尼定；所述的5-HTiA受体激动剂为坦度螺酮或其衍生物、丁螺环酮。8、根据权利要求7所述的抗焦虑或/和抗抑郁的药物组合物，其特征在于:所述的替扎尼定衍生物为盐酸替扎尼定；所述的坦度螺酮衍生物为枸橼酸坦度螺酮，其重量配比为盐酸替扎尼定14份、枸橼酸坦度螺酮540份。9、根据权利要求8所述的抗焦虑或/和抗抑郁的药物组合物，其特征在于:所述的盐酸替扎尼定与枸橼酸坦度螺酮的重量配比为2:10。10、根据权利要求9所述的抗焦虑或/和抗抑郁的药物组合物，其特征在于:所述的药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、分装制剂、胃滞留剂。全文摘要本发明提供了有效量的α<sub>2</sub>肾上腺素受体激动剂在制备用于与有效量的5-HT<sub>1A</sub>受体激动剂一起给药的用于抗焦虑或/和抗抑郁的药剂中的用途。本发明还提供了一种抗焦虑或/和抗抑郁的药物组合物，它是由有效量的α<sub>2</sub>肾上腺素受体激动剂与有效量的5-HT<sub>1A</sub>受体激动剂为原料制备而成的药剂，其中，α<sub>2</sub>肾上腺素受体激动剂与5-HT<sub>1A</sub>受体激动剂的重量配比为α<sub>2</sub>肾上腺素受体激动剂0.2-125份、5-HT<sub>1A</sub>受体激动剂5～16份。本发明将两类药物配伍使用，尤其是优选盐酸替扎尼定与枸橼酸坦度螺酮配伍，达到了协同增效的作用，且副作用低，起效平稳，解决了目前难以克服的问题，为临床提供了一种新的选择。文档编号A61P25/22GK101318020SQ200710074830公开日2008年12月10日申请日期2007年6月6日优先权日2007年6月6日发明者刚陈申请人:四川科瑞德制药有限公司