专利名称：晶体药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧乙酰基)-氨基-3-羟基-5-(2-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷(也称为lopinavir(罗品那韦))的新晶形及其制备方法。本发明的新晶形可以用于纯化或分离罗品那韦或者用于制备给药罗品那韦的药物组合物。
背景技术：
若干年来，已经批准人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂用于治疗HIV感染。一种特别有效和最近批准的HIV蛋白酶抑制剂为(2S，3S，5S)-2-(-2，6-二甲基苯氧乙酰基)-氨基-3-羟基-5-(2-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷(也称为罗品那韦)。
罗品那韦已知罗品那韦能够用于抑制HIV蛋白酶和抑制HIV感染。当与利托那韦(ritonavir)共同给药时，罗品那韦能够特别有效地抑制HIV蛋白酶和抑制HIV感染。当与利托那韦组合时，罗品那韦还能够与一种或多种逆转录酶抑制剂和/或一种或多种其它HIV蛋白酶抑制剂组合在一起特别有效地用于抑制HIV感染。
在1999年6月22日授权的US 5,914,332中公开了罗品那韦及其制备方法，该文献在此引入作为参考。该专利还公开了制备非晶形罗品那韦的方法。
包含罗品那韦或其可药用盐的药物组合物还公开于下列文献中1999年6月22日授权的US 5,914,332；1997年11月7日提交的第08/966,495号美国专利申请；2000年1月19日提交的第60/177,020号美国临时专利申请和2000年1月19日提交的第09/487,739号美国专利申请，所有这些文献在此引入作为参考。
现在出人意外地发现可以把罗品那韦制备和分离成为多种晶形中的每一种。
发明内容
本发明发现(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧乙酰基)氨基-3-羟基-5-(2-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷(罗品那韦)具有新的晶形。
图1为罗品那韦的I型水合晶形的粉末X-射线衍射图，其中每分子罗品那韦包含约0.5分子水。
图2是罗品那韦的I型水合晶形的100MHz固态13C核磁共振光谱，其中每分子罗品那韦包含约0.5分子水。
图3是罗品那韦的I型水合晶形的固态FT近红外光谱，其中每分子罗品那韦包含约0.5分子水。
图4是罗品那韦的I型水合晶形的固态FT中红外光谱，其中每分子罗品那韦包含约0.5分子水。
图5是罗品那韦的I型高度水合晶形的粉末X-射线衍射图。
图6是罗品那韦的I型高度水合晶形的100MHz固态13C核磁共振光谱。
图7是罗品那韦的I型高度水合晶形的固态FT近红外光谱。
图8是罗品那韦的I型高度水合晶形的固态FT中红外光谱。
图9是罗品那韦的II型异丙醇半溶剂化物晶形的固态FT中红外光谱。
图10是罗品那韦的II型异丙醇溶剂化物晶形的固态FT中红外光谱，所述晶形经热重分析法测定包含约2％的溶剂。
图11是罗品那韦的II型乙酸乙酯半溶剂化物晶形的固态FT中红外光谱。
图12是罗品那韦的II型乙酸乙酯溶剂化物晶形的固态FT中红外光谱，其中经热重分析测定每2摩尔罗品那韦包含低于0.5摩尔的乙酸乙酯。
图13是罗品那韦的II型氯仿半溶剂化物晶形的固态FT中红外光谱。
图14是罗品那韦的II型异丙醇半溶剂化物晶形的固态FT近红外光谱。
图15是罗品那韦的II型异丙醇溶剂化物晶形的固态FT近红外光谱，其中经热重分析测定包含约2％的溶剂。
图16是罗品那韦的II型乙酸乙酯半溶剂化物晶形的固态FT近红外光谱。
图17是罗品那韦的II型乙酸乙酯溶剂化物晶形的固态FT近红外光谱，其中经重量分析发现每2摩尔罗品那韦包含0.5摩尔乙酸乙酯。
图18是罗品那韦的II型氯仿半溶剂化物晶形的固态FT近红外光谱。
图19是罗品那韦的III型乙酸乙酯溶剂化晶形的固态FT中红外光谱。
图20是罗品那韦的III型乙酸乙酯溶剂化晶形的固态FT近红外光谱。
图21是罗品那韦的III型去溶剂化晶形的固态FT中红外光谱。
图22是罗品那韦的III型去溶剂化晶形的固态FT近红外光谱。
图23是罗品那韦的III型去溶剂化晶形的粉末X-射线衍射图。
图24是罗品那韦的III型去溶剂化晶形的100MHz固态13C核磁共振光谱。
图25是罗品那韦的III型去溶剂化晶形的差示扫描量热法(DSC)的差示热分析图。
图26是罗品那韦的IV型非溶剂化晶形的固态FT中红外光谱。
图27罗品那韦的IV型非溶剂化晶形的固态FT近红外光谱。
图28是罗品那韦的IV型非溶剂化晶形的粉末X-射线衍射图。
图29是罗品那韦的IV型非溶剂化晶形的100MHz固态13C核磁共振光谱。
图30是罗品那韦的IV型非溶剂化晶形的差示扫描量热法(DSC)的差示热分析图。
图31是罗品那韦的III型溶剂(乙酸乙酯)化晶形的粉末X-射线衍射图。
具体实施例方式
本发明的一个实施方案包括罗品那韦的水合晶形。为了便于识别，把水合晶形称为I型。在罗品那韦的I型水合晶形中，每分子罗品那韦包含约0.5分子水-约2分子水。
在制备罗品那韦方法的最终步骤期间以及在制备用于给药罗品那韦的药物组合物过程中，罗品那韦的I型水合晶形可以用于纯化或分离罗品那韦。
每分子罗品那韦包含约0.5分子水的罗品那韦的I型水合晶形是吸湿性物质。因此，除非维持在约0％相对湿度的条件下，在罗品那韦的I型水合晶形中，每分子罗品那韦的含水量大于0.5分子。如果罗品那韦的I型水合晶形被脱水从而使每分子罗品那韦包含低于约0.5分子的水，则得到非晶形罗品那韦。
在罗品那韦的I型晶形中，每分子罗品那韦的含水量上限和下限分别为0.5分子和约2分子，根据该晶形所处环境的温度和含水量不同，所观察到的罗品那韦的I型水合晶形的溶剂化水量可以在上述范围内变化。术语“I型高度水合晶形”在此用来指这样的I型水合晶形其中每分子罗品那韦的含水量大于0.5分子，高达每分子罗品那韦包含约2分子水。优选地，在罗品那韦的I型高度水合晶形中，每分子罗品那韦包含约0.75分子水至约1.9分子水。更优选地，在罗品那韦的I型高度水合晶形中，每分子罗品那韦包含约1.0分子水至约1.8分子水。
在优选的实施方案中，罗品那韦的I型水合晶形相对于其它形式的罗品那韦来说基本上是纯的物质，其中所述其它形式的罗品那韦包括非晶形、溶剂化形式、非溶剂化形式和去溶剂形式。
业已发现固态FT中红外光谱是表征罗品那韦的I型水合晶形征，并使该水合晶形与罗品那韦的其它晶形区分开的一种手段。
罗品那韦的I型水合晶形(包括基本上纯的罗品那韦的I型水合晶形)具有如表1所示的特征性固态FT中-红外光谱带。表1显示了罗品那韦的I型水合晶形的17个特征性中-红外光谱带中的每一个在固态FT中-IR谱中的峰位置范围。这意味着任何罗品那韦的I型水合晶形将在表1所示的每一个峰的位置范围内(最小至最大)具有峰。
对于罗品那韦的I型水合晶形(包括基本上纯的罗品那韦的I型水合晶形)来说，最突出的特征是酰胺键羰基拉伸的固态中红外带位置。对于罗品那韦的I型水合晶形来说，这些谱带位于1652-1666cm-1和1606-1615cm-1的范围内，所有罗品那韦的I型水合晶形(包括基本上纯的罗品那韦的I型水合晶形)均在1652-1666cm-1范围内有一个峰和在1606-1615cm-1范围内有一个峰。
罗品那韦的I型水合晶形(包括基本上纯的罗品那韦的I型水合晶形)还有一个特征就是在位于778-783cm-1、765-769cm-1、755-759cm-1和738-742cm-1的各个范围内均有固态红外峰。
表1罗品那韦的I型水合晶形固态FT中红外光谱带的峰位置范围
*W＝弱；M＝中度；MS＝较强；S＝强；VS＝很强每分子罗品那韦包含约0.5分子水的罗品那韦的I型晶形的粉末X-射线衍射图如图1所示。每分子罗品那韦包含约0.5分子水的罗品那韦的I型晶形的固态13C核磁共振光谱、FT近红外光谱和FT中红外光谱分别如图2、3和4所示。由于晶形的吸湿性，当每分子罗品那韦包含约0.5分子水时，测定红外和核磁共振光谱的样品可能在每分子罗品那韦中包含大于0.5分子的水。
每分子罗品那韦包含约0.5分子水的罗品那韦的I型水合晶形(包括基本上纯的每分子罗品那韦包含约0.5分子水的罗品那韦的I型水合晶形)的粉末X-线衍射图特征峰的2θ角位置如图1所示，它们为7.25°±0.1°，8.53°±0.1°，10.46°±0.1°，11.05°±0.1°，11.71°±0.1°，14.76°±0.1°，15.30°±0.1°，16.67°±0.1°，17.32°±0.1°，19.10°±0.1°，19.57°±0.1°，21.24°±0.1°，21.84°±0.1°和22.46°±0.1°.
通过在0％相对湿度的条件下脱水，可以从每分子罗品那韦包含大于0.5分子水的罗品那韦的I型水合晶形制备得到每分子罗品那韦包含约0.5分子水的罗品那韦的I型水合晶形。如果继续脱水超过半水合物阶段，则得到非晶形罗品那韦。
可以从水溶液或水悬浮液或者从水与水混溶性有机溶剂的混合物的溶液制备得到罗品那韦的I型水合晶形。水混溶性有机溶剂的例子包括C1-C4醇类例如甲醇和乙醇等；以及乙腈等。在水和水混溶性有机溶剂的混合物中，含水量可以从约10体积％至约90体积％(优选从约40体积％至约60体积％)。在优选的方法中，罗品那韦的I型高度水合晶形能够通过下列步骤制备从水和乙醇的混合物的温热溶液中结晶水合罗品那韦，然后继续接触较高相对湿度的环境。
另外，可以在较高相对湿度下(例如在约20％或更高相对湿度下)，通过把罗品那韦的I型半水合晶形进行水化制备得到罗品那韦的I型高度水合晶形。
罗品那韦的I型高度水合晶形的粉末X-射线衍射图、固态13C核磁共振光谱、固态FT近红外光谱和固态FT中红外光谱分别如图5、6、7和8所示。
罗品那韦的I型高度水合晶形(包括基本上纯的罗品那韦的I型高度水合晶形)在粉末X-射线衍射图中的特征峰的2θ角位置如图5所示，它们为
3.89°±0.1°，6.55°±0.1°，7.76°±0.1°，8.55°±0.1°，9.70°±0.1°，10.56°±0.1°，14.76°±0.1°，15.57°±0.1°，18.30°±0.1°，18.95°±0.1°和22.74°±0.1°.
更优选地，罗品那韦的I型高度水合晶形(包括基本上纯的罗品那韦的I型高度水合晶形)的特征在于在粉末X-线衍射图中的峰具有的2θ角位置如图5所示，它们为3.89°±0.1°，6.55°±0.1°，7.76° ±0.1°，8.55°±0.1°，9.70°±0.1 °，10.56°±0.1 °，14.76°±0.1°，15.06°±0.1°，15.57°±0.1°，16.49°±0.1°，17.51°±0.1 °，18.30°±0.1°，18.95°±0.1°，21.73°±0.1°和22.74°±0.1°.
罗品那韦的I型高度水合晶形的单晶X-射线参数和实验详述如下罗品那韦的I型高度水合晶形的单晶X-射线参数和实验详述实验详述晶体数据晶系 单斜晶系晶胞参数 a＝46.922(2)b＝13.9945(4)c＝11.7231(4)β＝105.605(1)°V＝7414.2(4)3空间群 C2(#5)Z值 8D计算1.19g/cm3强度测定衍射仪 Bruker SMART辐射 MoKα(λ＝0.7107)温度 室温2θ最大46.6°
校正Lorentz-极化测定的反射数目 总共27795结构解析和精化观测的次数(1＞3.0σ(I)) 5368变量数目 932反射/参数比 5.76剩余误差R；Rw 0.107；0.128本发明的另外两个实施方案包括罗品那韦的溶剂化晶形。基于单晶X-射线结构测定，罗品那韦的溶剂化晶形的第一个实施方案涉及一种晶体结构，在该结构中，罗品那韦分子通过氢键作用堆积在一起，沿短结晶轴排成一直线。溶剂分子对氢键没有作用，但仅仅填充于罗品那韦分子堆积的间隙中。为了易于识别，该实施方案的溶剂化晶形称为II型。
基于单晶X-射线结构测定，罗品那韦的溶剂化晶形的第二个实施方案涉及一种晶体结构，在该结构中，罗品那韦分子通过氢键作用排成片状。氢键键合的罗品那韦分子片是有褶皱，从而形成被各种含量溶剂分子占据的通道。溶剂分子对罗品那韦溶剂化晶形的第二个实施方案的氢键没有作用。为了易于识别，该实施方案的溶剂化晶形称为III型。
II型在制备罗品那韦方法的最终步骤过程中，罗品那韦的II型溶剂化晶形可以用于纯化或分离罗品那韦。
在罗品那韦的制备过程中能够产生许多杂质，罗品那韦的II型溶剂化晶形特别能够用于获得不含杂质或者远远降低杂质量的晶体罗品那韦。
罗品那韦的II型溶剂化晶形通常为半溶剂化物。换句话说，对于各个非对称晶体单元，有两分子罗品那韦和一分子溶剂。更低含量的溶剂化也是可能的。罗品那韦的II型溶剂化晶形能够部分地通过加热真空干燥脱溶剂。然而，如果大于约75％最大允许量溶剂(最大允许量是半溶剂化量)被除去后，则获得非晶形罗品那韦。因此，在罗品那韦的II型溶剂化晶形中，每分子罗品那韦包含约0.125分子至约0.5分子溶剂。
罗品那韦的II型溶剂化晶形包含相对少的极性有机溶剂。这些相对少的极性有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、叔戊醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、丙二醇、甲基乙基酮和二甲亚砜等。
在特别优选的实施方案中，罗品那韦的II型溶剂化晶形相对于其它形式罗品那韦(包括非晶形、水合形式、其它溶剂化形式、非溶剂化形式和去溶剂形式)来说是基本上纯净的。
业已发现固态FT中红外光谱是表征罗品那韦的II型溶剂化晶形并使罗品那韦的II型溶剂化晶形与其它晶形区分开的手段。
罗品那韦的II型溶剂化晶形(包括基本上纯的罗品那韦的II型溶剂化晶形)具有如表2所示的特征性固态FT中-红外光谱带。表2显示了罗品那韦的II型溶剂化晶形的18个特征性中-红外光谱带中的每一个在固态FT中-IR谱中的峰位置范围。这意味着任何罗品那韦的II型溶剂化晶形将在表2所示每一个峰的位置范围内(最小至最大)具有峰。
对于罗品那韦的II型溶剂化晶形(包括基本上纯的罗品那韦的II型溶剂化晶形)来说，最突出的特征是酰胺键羰基拉伸的固态中红外光谱带位置。对于罗品那韦的II型溶剂化晶形来说，这些谱带位于1661-1673cm-1、1645-1653cm-1和1619-1629cm-1的范围内，所有罗品那韦的II型溶剂化晶形(包括基本上纯的罗品那韦的II型溶剂化晶形)均在1661-1673cm-1范围内有一个峰、在1645-1653cm-1范围内有一个峰和在1619-1629cm-1范围内有一个峰。
罗品那韦的II型溶剂化晶形(包括基本上纯的罗品那韦的II型溶剂化晶形)还有一个特征就是在位于776-781cm-1、767-771cm-1、747-758cm-1和742-746cm-1的各个范围内均有固态红外峰。
表2罗品那韦的II型溶剂化晶形固态FT中红外光谱带的峰位置范围
*W＝弱；M＝中度；MS＝较强；S＝强；VS＝很强罗品那韦的II型溶剂化晶形(异丙醇型、乙酸乙酯型和氯仿型)的固态FT中红外光谱如图9、10、11、12和13所示。罗品那韦的II型溶剂化晶形(异丙醇型、乙酸乙酯型和氯仿型)的固态FT近红外光谱如图14、15、16、17和18所示。
罗品那韦的II型溶剂化晶形可制备如下把过量固体罗品那韦悬浮于溶剂中，使该悬浮液平衡一段时间，然后经过滤分离罗品那韦的II型溶剂化晶形。
罗品那韦的II型溶剂化晶形还可以这样制备在加入或不加入种晶的条件下，使罗品那韦在溶剂中的超饱和溶液冷却，然后经过滤分离罗品那韦的II型溶剂化晶形。
罗品那韦的II型溶剂化晶形还可以这样制备把罗品那韦溶液中的溶剂缓慢蒸发，然后过滤分离罗品那韦的II型溶剂化晶形。
罗品那韦的II型溶剂化晶形还可以这样制备往罗品那韦的溶剂热溶液中缓缓加入抗溶剂(antisolvent)，从而诱导结晶，然后过滤分离罗品那韦的II型溶剂化晶形。
罗品那韦的II型乙酸乙酯半溶剂化晶形和罗品那韦的II型氯仿半溶剂化晶形的单晶X-射线参数和实验详述如下罗品那韦的II型乙酸乙酯半溶剂化晶形的单晶X-射线参数和实验详述实验详述晶体数据晶系 单斜晶系晶胞参数 a＝11.3455(1)b＝33.9490(2)c＝9.8641(2)β＝89.930(1)°V＝3799.37(7)3空间群P21(#4)Z值 4D计算1.18g/cm3强度测定衍射仪Bruker SMART辐射 Mo Kα(λ＝0.7107)温度 室温2θ最大46.7°校正 Lorentz-极化测定的反射数目总共14824单次5211
结构解析和精化观测的次数(1＞3.0σ(I)) 4411变量数目 882反射/参数比 5.0剩余误差R；Rw 0.104；0.099罗品那韦的II型氯仿半溶剂化晶形的单晶X-射线参数和实验详述实验详述晶体数据晶系 正交晶系晶胞参数 a＝9.7703(51)b＝33.410(2)c＝11.4874(6)V＝3749.8(3)3空间群 P212121(#18)Z值4D计算1.22g/cm3强度测定衍射仪 Bruker SMART辐射 Mo Kα(λ＝0.7107)温度 室温2θ最大46.6°校正 Lorentz-极化测定的反射数目 总共14920单次4359结构解析和精化观测的次数(1＞3.0σ(I))4234变量数目 438反射/参数比9.67剩余误差R；Rw0.094；0.104
III型在制备罗品那韦方法的最终步骤过程中，罗品那韦的III型溶剂化晶形可以用于纯化或分离罗品那韦。
在罗品那韦的制备过程中能够产生许多杂质，罗品那韦的III型溶剂化晶形特别用于能够获得不含杂质或者含远远降低杂质量的晶体罗品那韦。
罗品那韦的III型溶剂化晶形是从溶剂中分离的热力学稳定晶形，其中所述溶剂通常包含疏水性有机溶剂或者由于分子太大而不能填充至罗品那韦的II型晶格中的溶剂。罗品那韦的III型溶剂化晶形包含的溶剂包括正己醇、正辛醇、3-乙基-3-戊醇、丙二醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甘油三乙酸酯、丙酮、甲基异丁基酮、2，4-二甲基戊酮、α-四氢萘酮、甲基叔丁基醚、2，2，4，4-四甲基四氢呋喃、异山梨醇二甲基醚、甲苯、四氢萘、硝基苯、对二甲苯、环丁砜、己烷、庚烷、十氢萘和油酸等。
在优选的实施方案中，罗品那韦的III型溶剂化晶形相对于其它形式的罗品那韦(包括非晶形、水合形式、其它溶剂化形式、非溶剂化形式和去溶剂形式)来说是基本上纯净的。
业已发现固态FT中红外光谱是表征罗品那韦的III型溶剂化晶形，并使该溶剂化晶形与罗品那韦的其它晶形区分开的一种手段。
罗品那韦的III型溶剂化晶形(包括基本上纯的罗品那韦的III型溶剂化晶形)具有显示于表3中特征性固态FT中-红外光谱带。表3显示了罗品那韦的III型溶剂化晶形的16个中红外光谱带在固态FT中-IR谱中的峰位置范围。这意味着所有罗品那韦的III型溶剂化晶形在表3所示的峰范围内(最小至最大)具有峰。
对于罗品那韦的III型溶剂化晶形(包括基本上纯的罗品那韦的III型溶剂化晶形)来说，最突出的特征是酰胺键羰基拉伸的固态FT中红外光谱带位置。对于罗品那韦的III型溶剂化晶形来说，一个谱带位于1655-1662cm-1的范围内。通常来说，对于罗品那韦的III型溶剂化晶形来说，通常还有第二个谱带位于1636-1647cm-1的范围内。然而，在一些情况下，第二个谱带(1636-1647cm-1)显示为第一个谱带的肩峰，不足以从第一个谱带分辩开，从而不能显示为第二个谱带。所有罗品那韦的III型溶剂化晶形(包括基本上纯的罗品那韦的III型溶剂化晶形)均在1655-1662cm-1每个范围内有一个峰，可能还在1636-1647cm-1范围内有一个峰。
罗品那韦的III型溶剂化晶形(包括基本上纯的罗品那韦的III型溶剂化晶形)还有一个特征就是在772-776cm-1、766-770cm-1和743-747cm-1每个范围内的位置均有固态红外峰。
罗品那韦的III型溶剂化(乙酸乙酯)晶形(包括基本上纯的罗品那韦的III型(乙酸乙酯)溶剂化晶形)在粉末X-射线衍射图中的特征峰的2θ角位置如图31所示，它们为4.85°±0.1°，6.52°±0.1°，7.32°±0.1°，12.82°±0.1°，12.96°±0.1 °，16.49°±0.1°和19.31°±0.1°.
表3罗品那韦的III型溶剂化和去溶剂化晶形的固态FT中红外光谱带的峰位置范围
*W＝弱；M＝中度；MS＝较强；S＝强；VS＝很强罗品那韦的III型乙酸乙酯溶剂化晶形的固态FT中红外光谱如图19所示。罗品那韦的III型乙酸乙酯溶剂化晶形的固态FT近红外光谱如图20所示。
罗品那韦的III型溶剂化晶形可制备如下把过量固体罗品那韦悬浮于溶剂中，使该悬浮液平衡一段时间，然后经过滤分离得到罗品那韦的III型溶剂化晶形。
罗品那韦的III型溶剂化晶形还可以这样制备在加入或不加入种晶的条件下，使罗品那韦在溶剂中的超饱和溶液冷却，然后经过滤分离罗品那韦的III型溶剂化晶形。
罗品那韦的III型溶剂化晶形还可以这样制备把罗品那韦溶液中的溶剂缓慢蒸发，然后过滤分离罗品那韦的III型溶剂化晶形。
罗品那韦的III型溶剂化晶形还可以这样制备往罗品那韦的溶剂热溶液中缓缓加入抗溶剂(antisolvent)，从而诱导结晶，然后过滤分离罗品那韦的III型溶剂化晶形。
罗品那韦的III型乙酸乙酯溶剂化晶形的单晶X-射线参数和实验详述实验详述晶体数据晶系 正交晶系晶胞参数 a＝23.961(9)b＝27.58(1)c＝11.967(4)V＝7907(5)3空间群 C2221(#20)Z值 8强度测定衍射仪 Rigaku AFC5R辐射 Cu Kα(λ＝1.54178)温度 室温2θ最大120.2°校正 Lorentz-极化吸收(trans.Factor0.87-1.00)测定的反射数目 总共6520单次6520结构解析和精化观测的次数(1＞3.0σ(I)) 2154变量数目 443反射/参数比 4.86剩余误差R；Rw 0.096；0.093
罗品那韦的III型去溶剂化晶形的一个实例已经从乙腈中制备得到。完全去溶剂化的罗品那韦的III型晶形尚不可能从所有其它溶剂中制备。
罗品那韦的III型去溶剂化晶形能够用于纯化或分离罗品那韦，并且能够用于制备给药罗品那韦的药物组合物。
业已发现固态FT中红外光谱是表征罗品那韦的III型去溶剂化晶形，并使该去溶剂化晶形与其它晶形但不包括III型溶剂化晶形区分开的手段。
罗品那韦的III型溶剂化晶形(包括基本上纯的罗品那韦的III型溶剂化晶形)具有如表3所示的特征性固态FT中-红外光谱带。表3显示了罗品那韦的III型溶剂化晶形的16个特征性中-红外光谱带中的每一个在固态FT中-IR谱中的位置。这意味着任何罗品那韦的III型溶剂化晶形将在表3所示每一个峰的位置范围内(最小至最大)具有峰。
对于罗品那韦的III型去溶剂化晶形(包括基本上纯的罗品那韦的III型去溶剂化晶形)来说，最突出的特征是酰胺键羰基拉伸的固态FT中红外光谱带的位置。对于罗品那韦的III型去溶剂化晶形来说，一个谱带位于1655-1662cm-1范围内。通常来说，对于罗品那韦的III型溶剂化晶形来说，第二个谱带(1636-1647cm-1)显示为第一个谱带的肩峰，不足以从第一个谱带分开，从而不能分辨为第二个谱带。任何罗品那韦的III型去溶剂化晶形(包括基本上纯的罗品那韦的III型去溶剂化晶形)均在1655-1662cm-1范围内有一个峰，可能还在1636-1647cm-1范围内有一个峰，该峰作为1655-1662cm-1位置峰的一个肩峰。
罗品那韦的III型去溶剂化晶形的固态FT中红外光谱如图21所示。罗品那韦的III型去溶剂化晶形的固态FT近红外光谱如图22所示。罗品那韦的III型去溶剂化晶形的粉末X-射线衍射图如图23所示。罗品那韦的III型去溶剂化晶形的100MHz固态13C核磁共振光谱如图24所示。罗品那韦的III型去溶剂化晶形的DSC差示热分析图如图25所示。
对于以1℃/分钟的速度加热至150℃起始重量失去0.0％的样品，当以1℃/分钟直至到达150℃的扫描速率进行差示扫描量热时，罗品那韦的III型去溶剂化晶形的DSC热分析图表示出在95℃起始、在98℃达到峰值的熔化吸热线(ΔH＝18J/g)。
罗品那韦的III型去溶剂化晶形(包括基本上纯的罗品那韦的III型去溶剂化晶形)在粉末X-射线衍射图中特征峰的2θ角位置如图23所示，它们为4.85°±0.1°，6.39°±0.1°，7.32°±0.1°，8.81°±0.1°，12.20°±0.1°，12.81°±0.1°，14.77°±0.1°，16.45°±0.1°和17.70°±0.1 °.
更优选地，罗品那韦的III型去溶剂化晶形(包括基本上纯的罗品那韦的III型去溶剂化晶形)的特征在于在粉末X-射线衍射图中的峰具有的2θ角位置如图23所示4.85°±0.1°，6.39°±0.1°，7.32°±0.1 °，8.81°±0.1°，12.20°±0.1°，12.81°±0.1°，14.77°±0.1°，16.45°±0.1°，17.70°±0.1°，18.70°±0.1°，20.68°±0.1°，20.92°±0.1°，22.06°±0.1°和22.76°±0.1 °.
罗品那韦的III型去溶剂化晶形的单晶X-射线参数和实验详述实验详述晶体数据晶系正交晶系晶格参数a＝24.0465(10)b＝27.5018(11)c＝11.9744(3)V＝7918.9(8)空间群 C2221(#20)Z值 8D计算1.055g/cm3强度测定衍射仪 Nonius KappaCCD辐射Mo Kα(λ＝0.71073)温度室温
2θ最大61°测定的反射数目 总共28494单次5148结构解析和精化观测次数(1＞2.0σ(I))4069变量数目 442反射/参数比 9.21剩余误差R；Rw0.056；0.116本发明另一实施方案是罗品那韦的非溶剂化晶形。为了区别，将该实施方案的罗品那韦的非溶剂化晶形称为IV型。
罗品那韦的IV型非溶剂化晶形可用于纯化或分离罗品那韦以及制备施用罗品那韦的药物组合物。
在优选的实施方案中，罗品那韦的IV型非溶剂化晶形相对于罗品那韦的其它形式是基本上纯的，所述其它形式包括非晶形、水合形式、溶剂化形式、其它非溶剂化形式和去溶剂化形式。
已经发现，固态FT中红外光谱是表征罗品那韦的IV型非溶剂化晶形以及区分该IV型非溶剂化晶形与罗品那韦的其它晶形的手段。
罗品那韦的IV型非溶剂化晶形(包括基本上纯的罗品那韦的IV型非溶剂化晶形)具有如表4所示的特征性固态FT-中红外谱带。表4显示了罗品那韦的IV型非溶剂化晶形的19个特征性中-红外谱带中的每一个在固态中-IR光谱中的峰位置范围。这意味着任何罗品那韦的IV型非溶剂化晶形在表4中所示每一个峰的位置范围内(最小到最大)具有峰。当以4cm-1的分辨率获得固态中IR光谱时，还可以观察到位置在一个或多个下列另外的特征谱带中的峰1668-1674cm-1(强)，1656-1662cm-1(强)，1642-1648cm-1(强)。在较高的分辨率，或者在付里叶去卷积后，这些另外的峰是可区别得出来的。
罗品那韦的IV型非溶剂化晶形(包括基本上纯的罗品那韦的IV型非溶剂化晶形)的主要特征是关于酰胺键羰基拉伸的固态FT-中红外谱带的位置。对于罗品那韦的IV型非溶剂化晶形，这些谱带位于1680-1685cm-1和1625-1630cm-1范围内。此外，尤其是在较高分辨率，谱带位于1668-1674cm-1，1656-1662cm-1和1642-1648cm-1范围内。任何罗品那韦的IV型非溶剂化晶形(包括基本上纯的罗品那韦的IV型非溶剂化晶形)都将具有位于1680-1685cm-1范围内的峰和位于1625-1630cm-1范围内峰，并且还可以具有位于1668-1674cm-1范围内的峰、1656-1662cm-1范围内的峰和1642-1648cm-1范围内的峰。
罗品那韦的IV型非溶剂化晶形(包括基本上纯的罗品那韦的IV型非溶剂化晶形)的特征还有分别在780-784cm-1，764-768cm-1和745-749cm-1范围内的固态红外峰。
表4罗品那韦的IV型非溶剂化晶形的固态FT-中红外谱带的峰位置范围
*W＝弱；M＝中等；MS＝较强；S＝强；VS＝很强罗品那韦的IV型非溶剂化晶形具有分别在附图26、27、28、29和30中显示的固态FF中红外光谱、固态FT近红外光谱、粉末X-射线衍射图、固态13C核磁共振光谱和差示扫描量热法(DSC)差示热分析图。
在如附图28所示的罗品那韦的IV型非溶剂化晶形(包括基本上纯的罗品那韦的IV型非溶剂化晶形)的粉末X-射线衍射图中的特征峰的2θ角位置是6.85°±0.1°，9.14°±0.1°，12.88°±0.1°，15.09°±0.1°，17.74°±0.1°，18.01°±0.1°和18.53°±0.1°。
更优选地，罗品那韦的IV型非溶剂化晶形(包括基本上纯的罗品那韦的IV型非溶剂化晶形)的特征是，在如附图2 8所示的X-射线衍射图中，具有2θ角位置如下的峰6.85°±0.1°，9.14°±0.1°，10.80°±0.1°，12.04°±0.1°，12.88°±0.1°，15.09°±0.1°，17.74 °±0.1°，18.01°±0.1°，18.26°±0.1°，18.53°±0.1°，20.47°±0.1°和25.35°±0.1°。
当以1℃/分钟的扫描速度进行差示扫描量热法时(至150℃)，罗品那韦的IV型非溶剂化晶形的DSC差示热分析图表现出在117℃起始、在122℃达到峰值的熔化吸热线(ΔH＝47J/g)。
罗品那韦的IV型非溶剂化晶形的单晶X射线参数和实验详述如下所述。
罗品那韦的IV型非溶剂化晶形的单晶X射线参数和实验详述实验详述结晶数据晶系 正交晶系晶格参数 a＝15.065(8)b＝25.27(1)c＝9.732(3)V＝3704(3)3空间群 P212121(#20)Z值 4D计算1.13g/cm3强度测定衍射仪 Rigaku AFC5R
辐射 Cu Kα(λ＝1.54178)温度 室温2θ最大120.2 °校正 Lorentz-极化吸收(trans.Factors0.8362-0.9496)测定的反射数目 总共3145结构解析和精化观测的次数(1＞2.0σ(I))1434变量数目 415反射/参数比3.46剩余误差R；Rw0.081；0.085罗品那韦的IV型非溶剂化晶形可以通过缓慢冷却并将饱和的溶液缓慢蒸发从乙腈中制备，或者通过将非晶形的罗品那韦暴露在乙腈氛围中来制备。此外，可将罗品那韦的乙腈溶液用罗品那韦的IV型非溶剂化晶体接种来产生更多的罗品那韦的IV型非溶剂化晶形。
用以下实施例进一步说明本发明的新的罗品那韦晶形的制备。
实施例1罗品那韦的I型高度水合的晶形的制备于室温下在20mL乙醇40mL水的混合物中制备罗品那韦的饱和溶液。将饱和的溶液室温搅拌并用注射器泵以0.15mL/分钟的速度缓慢地加入水(54mL)。搅拌过夜后，抽滤出形成的沉淀(晶体)。
实施例2罗品那韦的I型高度水合的晶形的制备向NMR管中加入1.75mL水。然后在水的顶部非常小心地放置0.5mL罗品那韦的乙醇溶液(99.482mg罗品那韦/mL乙醇)。将试管盖上盖子以防止蒸发，然后将其静置。约30天后得到罗品那韦的I型水合晶形的结晶，每分子罗品那韦含有大于0.5分子的水。
实施例3罗品那韦的I型高度水合的晶形的制备通过在约60℃温热并温和地搅拌将罗品那韦(30g)溶于360mL去离子蒸馏水和418mL 190验证的乙醇的混合物。将热的溶液重力过滤除去不溶物。将滤液在轻柔的搅拌下缓慢冷却至室温，然后用约50mg实施例1的产物接种。将混合物在室温下中速搅拌3天。将形成的混合物真空过滤。将滤出的固体转移到滤纸上并用刮铲轻柔地将大块弄碎。然后将固体转移到玻璃结晶皿中并置于饱和氯化钠溶液之上放置在干燥器中，保持恒定的75％相对湿度。在室温(24±1℃)和75％相对湿度下干燥12天后，得到约20.5g所需的罗品那韦的水合晶形。粉末X射线衍射图(图5)。100MHz固态13C核磁共振光谱(附图6)。固态FT近IR(附图7)。固态FT中IR(附图8)。热重分析证实产物含有4.3％的挥发性物质。
实施例4每分子罗品那韦含有大约0.5分子水的罗品那韦的I型水合晶形的制备将实施例3的产物(约100mg)负载到装配有可控气氛样品室和热载物台的粉末X-射线衍射仪的样本架上。在干燥的氮气氛下将样本以1℃/分钟的速度温热至30℃，并在该温度保持。60-90分钟后完全转化成半水合物。粉末X-射线衍射图(图1)。
实施例5每分子罗品那韦含有大约0.5分子水的罗品那韦的I型水合晶形的制备将实施例3的产物(1g)作为薄层铺在聚丙烯称量舟皿中，并在真空烘箱中于约-65kPa和室温干燥过夜。将所得吸湿性产物(罗品那韦的半水合物)转移到玻璃瓶中，并在约-65kPa于室温再干燥6小时。然后用聚丙烯盖子将玻璃瓶迅速盖上，并与无水硫酸钙在干燥器中贮存。100MHz固态13C核磁共振光谱(附图2)。固态FT近IR(附图3)。固态FT中IR(附图4)。热重分析证实产物含有2％的挥发性物质。
实施例6制备罗品那韦的II型异丙醇半溶剂化物晶形通过在磁搅拌下在加热板上将混合物加热至沸点来将罗品那韦(16g)溶解在50mL异丙醇中。然后将该溶液冷却至室温，形成了沉淀。将所得混合物在室温搅拌24小时，同时进行适当搅拌以使沉淀刚好悬浮。通过抽滤收集沉淀，风干，获得了9.9g罗品那韦的II型异丙醇半溶剂化物晶形。产物的热重分析表明存在挥发性物质，相当于每2摩尔罗品那韦存在1摩尔异丙醇。粉末X-射线衍射分析证实了产物是晶体，红外光谱证实了产物是罗品那韦的II型溶剂化晶形。固态FT中IR(附图9)。固态FT近IR(附图14)。
实施例7制备罗品那韦的II型异丙醇溶剂化物晶形(热重分析证实了含有1.6％重量的异丙醇)在含有四个直径为4mm的玻璃珠以促进混合的玻璃瓶内将罗品那韦(1g)悬浮在2.5mL异丙醇中。盖上玻璃瓶，在室温将该悬浮液于室温上下滚动4个月。然后将悬浮液转移到Petri皿上，并让溶剂缓慢地蒸发。然后将Petri皿置于真空烘箱中，将该真空烘箱温热至50℃，并将样本在-65kPa于50℃干燥25天以获得本标题化合物。热重分析证实了产物含有1.6％挥发性物质。
实施例8制备罗品那韦的II型异丙醇溶剂化物晶形(热重分析证实了含有2％重量的异丙醇)将实施例6产物的样本用庚烷洗涤，然后在旋转蒸发仪中干燥2天。将残余物转移到Petri皿上，并在真空烘箱中干燥，将该真空烘箱温热至50℃，并将样本在-65kPa于50℃干燥3天以获得本标题化合物。热重分析证实了产物含有2％挥发性物质。固态FT中IR(附图10)。固态FT近IR(图15)。
实施例9制备罗品那韦的II型乙酸乙酯半溶剂化物晶形实施例9A制备罗品那韦粗产物将依据U.S.专利5,914,332(实施例38)由(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷(S)-焦谷氨酸盐制得的罗品那韦粗产物(约85g，根据溶剂含量作了校正)溶解在318.5克乙酸乙酯中，并将该溶液真空浓缩至油状物。将残余物溶解在225克乙酸乙酯中，然后真空浓缩至油状物两次。在65℃将残余物溶解在乙酸乙酯(约300mL)中，过滤以除去任何微量未溶解的固体，并真空浓缩至泡沫状物。将该泡沫状物溶解在338克乙酸乙酯中，并将该溶液分成4等份。
实施例9B制备罗品那韦的II型乙酸乙酯半溶剂化物晶形将一份在实施例9A中制得的罗品那韦溶液真空浓缩至油状物，然后溶解在50mL无水乙醇中。真空除去溶剂。在加热条件(约55-60℃)将残余物在真空下保持30分钟。将所得泡沫状物在室温溶解在乙酸乙酯(87mL)中。在混合不到5分钟的时间内，出现了明显的固体。将所得浆液混合16小时，然后用87mL庚烷稀释。3小时后，通过过滤收集固体，用36mL EtOAc/庚烷(1∶1v/v)洗涤，并在60℃真空干燥72小时，获得了19.4克罗品那韦的II型乙酸乙酯半溶剂化物。固态FT中IR(附图11)。固态FT近IR(附图16)。通过热重分析测得产物含有4.4％挥发性物质。
实施例9C另一种方法制备罗品那韦的II型乙酸乙酯半溶剂化物晶形将依据U.S.专利5,914,332(实施例38)由(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羟基-5-[2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷(S)-焦谷氨酸盐制得的罗品那韦粗产物(约20g，根据溶剂含量作了校正)溶解在118克乙酸乙酯中，然后并将该溶液真空浓缩至油状物。在46℃将残余物溶解在95.7克乙酸乙酯中，然后真空浓缩至油状物。在64℃将残余物溶解在95.8克乙酸乙酯中。通过KF测定水分表明水分含量小于0.05％。将产物溶液冷却至41℃，并用0.20克实施例9B的产物接种。将该溶液冷却至35℃，并在该温度混合1.25小时。然后用10分钟将所得浆液冷却至15℃，并在15-18℃混合1.5小时。通过过滤收集固体，用13.3克乙酸乙酯洗涤，在56-58℃真空干燥16小时，获得了12.3克罗品那韦的II型乙酸乙酯半溶剂化物。
实施例10A制备罗品那韦的II型乙酸乙酯溶剂化物晶形(热重分析证实了每2摩尔罗品那韦含有小于0.5摩尔的乙酸乙酯)将一份在实施例9A中制得的罗品那韦溶液真空浓缩至油状物，然后溶解在50mL无水乙醇中。真空除去溶剂。在加热(约55-60℃)条件下将残余物在真空下保持30分钟。将实施例9B产物的晶种加到所得泡沫状物中。然后在室温将该泡沫状残余物溶解在乙酸乙酯(87mL)中。在混合不到5分钟的时间内，出现了明显的固体。将所得浆液混合16小时，然后用87mL庚烷稀释。3小时后，通过过滤收集固体，用36mL EtOAc/庚烷(1∶1v/v)洗涤，并在60℃真空干燥72小时，获得了19.37克罗品那韦的II型乙酸乙酯溶剂化物。固态FT中IR(附图12)。固态FT近IR(附图17)。通过热重分析测得产物含有1.7％挥发性物质。
实施例10B另一种方法制备罗品那韦的II型乙酸乙酯溶剂化物晶形(热重分析证实了每2摩尔罗品那韦含有小于0.5摩尔的乙酸乙酯)将依据U.S.专利5,914,332(实施例2；经由EDAC/HOBT偶联将17.0g(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-氨基-1，6-二苯基己烷与8.0g 2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸偶联)制得的罗品那韦粗产物在乙酸异丙酯中的溶液(约250mL)真空浓缩至油状物。将残余物溶解在250mL乙酸乙酯中，并真空浓缩，获得了泡沫状物。将该泡沫状物溶解在120mL温热的乙酸乙酯中。将该溶液分成3份，每份重44.9克。将该溶液冷却至室温，之后迅速地发生了结晶。将其中一份在室温搅拌过夜。通过过滤收集固体，用8ml乙酸乙酯洗涤，然后在22℃真空干燥40小时，之后在70℃真空干燥44小时，获得了6.23克罗品那韦的II型乙酸乙酯溶剂化物。
实施例11制备罗品那韦的II型氯仿半溶剂化物晶形将罗品那韦(10g)溶解在30mL氯仿中。然后在磁搅拌下在加热板中将该溶液加热至沸。溶液的体积减至初始体积的约1/2后，滴加约10mL正庚烷直至溶液开始变混浊。然后加入约30mL氯仿，并继续煮沸直至体积又减至初始体积的约1/2。加入约20mL氯仿，继续煮沸直至体积又减至初始体积的约1/2。然后将该混合物缓慢地冷却至室温，让其部分蒸发。缓慢地蒸发后，剩余具有糖蜜稠度的玻璃状残余物。将该残余物与约20mL氯仿混合，并在加热板上温热。滴加正庚烷直至开始形成沉淀。通过将该混合物再温热来溶解沉淀。将该温热的溶液转移至烧杯，将其置于含有约20mL庚烷的广口瓶中，并让其冷却。约1小时后，形成了浓厚的固体沉淀。通过向烧杯的内容物中加入约20mL氯仿将大部分沉淀再溶解。将该混合物静置约1小时后，形成了少许针状晶体。向包含烧杯的广口瓶中再加入庚烷(约40mL)，将广口瓶盖上并静置。一天后，烧杯含有大量晶体。通过真空过滤收集晶体。使用刮铲将晶体块轻柔地弄碎，并用广口瓶中生长晶体的烧杯外面的氯仿/庚烷混合物洗涤晶体。产物的热重分析表明存在挥发性物质，相当于每2摩尔罗品那韦包含1摩尔氯仿。粉末X-射线衍射分析证实了产物是晶体，红外光谱证实了产物是罗品那韦的II型溶剂化晶形。固态FT中IR(附图13)。固态FT近IR(附图18)。
实施例12制备罗品那韦的III型乙酸乙酯溶剂化物晶形在71℃将罗品那韦(7.03g)溶解在乙酸乙酯(33.11g)中。用45分钟将该溶液冷却至42℃，此时有明显的固体。用30分钟将该浆液冷却至35℃，然后混合1小时。用13分钟将该浆液冷却至15℃，然后混合1小时。用13分钟滴加混合的庚烷(25.1g)。将所得浆液混合30分钟。通过过滤收集所得固体，用乙酸乙酯/混合的庚烷(1∶1v/v，20mL)洗涤，并在62℃真空干燥20小时，获得了6.4g本标题化合物。粉末X-射线衍射分析证实了该产物是晶体，红外光谱证实了该产物是罗品那韦的III型溶剂化晶形。固态FT中IR(附图19)。固态FT近IR(附图20)。热重分析证实了产物含有2.3％挥发性物质。
实施例13制备罗品那韦的III型乙酸乙酯溶剂化晶形将大约100mg罗品那韦溶解在约3mL乙酸乙酯中。向该溶液中缓慢且小心地加入约3mL庚烷。静置后，通过液体扩散结晶作用来生长罗品那韦的III型溶剂化晶形。
实施例14制备罗品那韦的III型乙酸乙酯溶剂化晶形将一份在实施例9A中制得的罗品那韦溶液用14.8克乙酸乙酯稀释，加热至70-75℃，然后用75克庚烷稀释，同时保持大于70℃的内温。将所得溶液在75℃加热15分钟，然后逐渐冷却至室温。在室温混合过夜后，通过过滤收集固体，用36mL乙酸乙酯/庚烷(1∶1v/v)洗涤，并在60℃真空干燥72小时，获得了21.5克本标题化合物。
实施例15制备罗品那韦的III型去溶剂化的晶形将罗品那韦(5g)置于100mL烧杯中。加入适当量的乙腈以刚好溶解约95％罗品那韦。有一些针状晶体保持未溶解。将烧杯置于包含一层厚约1cm的无水硫酸钙(DRIERITE)的广口瓶内。将广口瓶盖上，使其中的物质在室温保持静置。静置过夜后，沉淀出大量白色结晶物质。从烧杯中倾出上清液(约6mL)。向沉淀中加入新鲜的乙腈(3-4mL)，然后用刮铲轻柔地弄碎。通过抽滤收集固体，用约1mL乙腈洗涤。将固体转移到Petri皿，并在室温真空干燥，获得了罗品那韦的III型去溶剂化晶形。粉末X-射线衍射分析证实了该产物是晶体，红外光谱证实了产物是罗品那韦的III型晶形。热重分析测定证实了产物含有低于0.05％的挥发性物质。固态FT中IR(附图21)。固态FT近IR(附图22)。粉末X-射线衍射图(附图23)。100MHz固态13C核磁共振光谱(附图24)。DSC热分析图(附图25)。
实施例16制备罗品那韦的IV型非溶剂化晶形将罗品那韦(非晶形，1g)置于结晶皿(A)中。将该结晶皿置于含有约10mL乙腈并放置在加热板上的更大的结晶皿(B)中。将中间大小尺寸的结晶皿(C)倒转并放置在结晶皿A上，但是仍然在结晶皿B内。将大的结晶皿(D)倒转并放置在结晶皿A、B和C上。将加热板温热至约35℃，然后关掉加热板。将整个装配集合在室温放置10天。10天后，所有乙腈都已经蒸发。
将一部分所得结晶产物(0.1g)与乙腈(0.6mL)混合，并搅拌1小时。将该混合物过滤，并让该固体风干，获得了罗品那韦的IV型非溶剂化晶形。
实施例17制备罗品那韦的IV型非溶剂化晶形在40-42℃将罗品那韦(259g)溶解在500g乙腈中。将该浑浊溶液经由0.45μ尼龙膜过滤到2L圆底烧瓶中，并少量实施例16的晶体产物接种。使用旋转蒸发仪装置将烧瓶在不加热或真空的条件下以10-20rpm旋转过夜。形成了浓厚的针状晶体的浆液。将该浆液在冰浴中冷却1小时，然后在用氮气覆盖并用塑料膜掩盖的台式Neutsche滤器中过滤。将滤饼用乙腈洗涤，并在氮气氛下吸干约30分钟。将滤饼转移到结晶皿中，并在60-65℃、20-21″Hg压力于氮气流下干燥一个周末，获得了194.3g罗品那韦的IV型非溶剂化晶形。通过粉末X-射线衍射证实了产物是晶体，并通过固态FT中IR将其归为罗品那韦的IV型非溶剂化晶形。固态FT中IR(附图26)。固态FT近IR(附图27)。粉末X-射线衍射图案(附图28)。100MHz固态13C核磁共振光谱(附图29)。DSC热分析图(附图30)。通过热重分析证实了产物含有低于0.1％挥发性物质。
当给药以治疗HI V感染时，罗品那韦优选与利托那韦以4∶1(罗品那韦∶利托那韦)的比例联合施用。包含4∶1比例的罗品那韦∶利托那韦的施用罗品那韦的优选药物组合物具有包封在软弹性明胶胶囊中的下列组成。
罗品那韦133.3mg利托那韦33.3mg油酸，NF598.6mg丙二醇，USP 64.1mg聚烃氧基35蓖麻油，NF21.4mg(Cremephor EL)纯化水，USP(蒸馏的) 4.3mg如果在组合物中使用罗品那韦的水合或溶剂化晶形，则根据晶形中存在的水或其它溶剂的量来调节罗品那韦的水合或溶剂化晶形的量。
优选的组合物可依据下述方法制得。
采用下列方案来制备1000粒软明胶胶囊规格(mg/胶囊) 名称 量(g)Q.S. 氮，N.F. Q.S.
578.6 油酸，NF 578.633.3 利托那韦 33.364.1 丙二醇，USP 64.14.3纯化水，USP(蒸馏水) 4.3133.3 罗品那韦 133.310.0 油酸，NF 10.021.4 聚烃氧基35蓖麻油，21.4NF10.0 油酸，NF 10.0将混合罐和合适的容器用氮气吹扫。然后将578.6g油酸加到混合罐中。将混合罐加热至28℃(不超过31℃)，并开始混合。然后在混合条件下将33.3g利托那韦加到油酸中。将丙二醇和水加到混合罐中，并继续混合直至溶液变澄清。然后将133.3g罗品那韦加到混合罐中，并继续混合。将10g油酸加到罐中，并混合直至溶液澄清。将21.4g聚烃氧基35蓖麻油，NF加到该混合罐中并继续混合，然后加入10g油酸。将该溶液在2-8℃贮存直至装胶囊。将0.855g该溶液填充到每粒软明胶胶囊中，然后将软明胶胶囊干燥，并在2-8℃贮存。
当描述罗品那韦的晶形时，本文所用的术语“基本上纯”是指该罗品那韦的晶形的纯度大于约90％。这意味着该罗品那韦的晶形不含有约10％以上的任何其它化合物，特别是不含有约10％以上的任何其它形式的罗品那韦，例如非晶形、溶剂化物形式、非溶剂化物形式和去溶剂化物形式。更优选地，术语“基本上纯”是指纯度大于约95％的罗品那韦的晶形。这意味着该罗品那韦的晶形不含有约5％以上的任何其它化合物，特别是不含有约5％以上的任何其它形式的罗品那韦，例如非晶形、溶剂化物形式、非溶剂化物形式和去溶剂化物形式。甚至更优选地，术语“基本上纯”是指纯度大于约97％的罗品那韦的晶形。这意味着该罗品那韦的晶形不含有约3％以上的任何其它化合物，特别是不含有约3％以上的任何其它形式的罗品那韦，例如非晶形、溶剂化物形式、非溶剂化物形式和去溶剂化物形式。
还甚至更优选地，术语“基本上纯”是指纯度大于约98％的罗品那韦的晶形。这意味着该罗品那韦的晶形不含有约2％以上的任何其它化合物，特别是不含有约2％以上的任何其它形式的罗品那韦，例如非晶形、溶剂化物形式、非溶剂化物形式和去溶剂化物形式。
最优选地，术语“基本上纯”是指纯度大于约99％的罗品那韦的晶形。这意味着该罗品那韦的晶形不含有约1％以上的任何其它化合物，特别是不含有约1％以上的任何其它形式的罗品那韦，例如非晶形、溶剂化物形式、非溶剂化物形式和去溶剂化物形式。
样本的粉末X-射线衍射分析是按照下述方式进行的。进行X-射线衍射分析的样本是通过将样本粉末(用研钵和研杵或者用玻璃显微镜载玻片将限定量的样本研磨成细粉末)以薄层的形式涂布在样本架上，并用显微镜载玻片轻轻地弄平。样本在下列3个配置当中的一个配制中运转环状散装架、石英零本底板或热载物台固定器(与零本底板类似的固定)。X-射线粉末衍射是用XDS 2000θ/θ衍射仪(Scintag；具有液氮或Peltier冷却的锗固态检测器的2kW标准聚焦X-射线管；45kV和30-40ma；X-射线源Cu-Kα1；范围2.00-40.00°2θ；扫描速度0.5或2°/分钟)，XRD-6000衍射仪(Shimadzu；具有NaI闪烁检测器的精细聚焦X-射线管；45kV和30-40ma；X-射线源Cu-Kα1；范围2.00-40.00°2θ；扫描速度2°/分钟)或I-2X-射线衍射仪(Nicolet；闪烁检测器；50kV和30ma；X-射线源Cu-Kα1；范围2.00-40.00°2θ；扫描速度2°/分钟)。在热载物台固定器中的样本的相对湿度可用相对湿度发生器(model RH200，VTI Corp.)控制。
多晶型物的特征粉末X-射线衍射图峰的位置是按照角位置(2θ)报告的，允许的波动为±0.1°。该允许的波动是由美国药典第1843-1844页(1995)规定的。±0.1°的波动是在当比较两个粉末X-射线衍射图时使用的。实际上，如果一个图案的衍射图的峰被赋于是测定的峰位置±0.1°的角位置(2θ)范围，另一图案的衍射图的峰被赋于是测定的峰位置±0.1°的角位置(2θ)范围，并且如果这些峰位置的范围重叠时，则认为两个峰具有相同的角位置(2θ)。例如，如果测定的一个图案的衍射图的峰具有5.20°的峰位置，则为了比较，允许的波动容许该峰被赋予5.10°-5.30°的位置。如果测定的另一衍射图的比较峰具有5.35°的峰位置，则为了比较，允许的波动容许该峰被赋予5.25°-5.45°的峰位置。因为在这两个峰位置的范围之间有重叠(即5.10°-5.30°和5.25°-5.45°)，则认为进行比较的这两个峰具有相同的角位置(2θ)。
样本的固态核磁共振分析是按照下述方式进行的。使用具有下列参量的Bruker AMX-400仪器CP-MAS(交叉偏振幻角自旋)；13C的分光计频率为100.6MHz；脉冲序列为VA-CP2LEV；接触时间为2.5毫秒；自旋速度为7000Hz；再循环延迟时间为5.0秒；3000次扫描)。
样本的FT近红外分析是按照下述方式进行的。样本作为包含在干净的1英钱小瓶中的纯的未稀释粉末进行分析。使用具有下述参量的具有Nicolet SabIR近红外漫反射纤维光学探针附件的NicoletMagna System 750 FT-IR分光计检测器是PbS；光束分解器是CaF2；样本扫描的次数是16；分辨率是8cm-1。
样本的FT中红外分析是按照下述方式进行的。样本是作为纯的未稀释粉末分析的。使用具有Nicolet NIC-PLAN显微镜和MCT-A液氮冷却的检测器的Nicolet Magna System 750 FT-IR分光计。将样本放置在13mm×1mm BaF2圆盘样本架上。以4cm-1分辨率收集64次扫描。
样本的差示扫描量热法是按照下述方式进行的。具有TAInstruments DSC室和用于数据分析的Thermal Solutions版本2.3软件的T.A.Instruments Model 2920差示扫描量热器。分析参数为样本量4-10mg，放置在铝盘中，密封，然后在盖子中戳一个针孔；加热速度在干燥的氮气吹扫下(40-50mL/分钟)1℃/分钟。
热重分析是通过以1℃或5℃/分钟的速度将样本从室温加热至200℃来进行的。
上文仅是为了举例说明本发明，并不是将本发明限制到所公开的实施方案。对于本领域技术人员来说是显而易见的变型和改变在由权利要求书所限定的本发明范围和性质内。
权利要求
1.一种制备非溶剂化的罗品那韦晶形的方法，其中所述晶形具有(1)在固态红外光谱中其位置位于1680-1685cm-1范围内的一个峰和在固态红外光谱中其位置位于1625-1630cm-1范围内的一个峰；和/或(2)在粉末X-射线衍射图案中在下列2θ角值的特征峰6.85°±0.1°、9.14°±0.1°、12.88°±0.1°、15.09°±0.1°、17.74°±0.1°、18.01°±0.1°和18.53°±0.1°；所述方法包括(a)缓慢冷却并蒸发罗品那韦的乙腈饱和溶液，并任选地(b)用步骤(a)中得到的非溶剂化的罗品那韦晶形接种罗品那韦的第二乙腈溶液。
2.一种罗品那韦晶形，它是用权利要求1的方法得到的。
3.权利要求2的罗品那韦晶形，其纯度大于90％。
4.一种非溶剂化的罗品那韦晶形，其中所述晶形具有(1)在固态红外光谱中其位置位于1680-1685cm-1范围内的一个峰和在固态红外光谱中其位置位于1625-1630cm-1范围内的一个峰；和/或(2)在粉末X-射线衍射图案中在下列2θ角值的特征峰6.85°±0.1°、9.14°±0.1°、12.88°±0.1°、15.09°±0.1°、17.74°±0.1°、18.01°±0.1°和18.53°±0.1°。
5.权利要求4的罗品那韦晶形，其中所述晶形具有在固态红外光谱中其位置位于1680-1685cm-1范围内的一个峰、在固态红外光谱中其位置位于1668-1674cm-1范围内的一个峰、在固态红外光谱中其位置位于1656-1662cm-1范围内的一个峰、在固态红外光谱中其位置位于1642-1648cm-1范围内的一个峰、和在固态红外光谱中其位置位于1625-1630cm-1范围内的一个峰。
6.权利要求4的罗品那韦晶形，其中所述晶形具有在粉末X-射线衍射图案中在下列2θ角值的特征峰6.85°±0.1°、9.14°±0.1°、10.80°±0.1°、12.04°±0.1°、12.88°±0.1°、15.09°±0.1°、17.74°±0.1°、18.01°±0.1°、18.26°±0.1°、18.53°±0.1°、20.47°±0.1°和25.35°±0.1°。
7.权利要求4-6中任一项的罗品那韦晶形，其纯度大于90％。
8.一种药物组合物，其包含权利要求2-7中任一项的罗品那韦晶形。
9.权利要求2-7中任一项的罗品那韦晶形在制备用于治疗HIV感染的药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了罗品那韦的新晶形。
文档编号A61K31/513GK101066952SQ200710112398
公开日2007年11月7日 申请日期2001年3月21日 优先权日2000年3月30日
发明者D·A·迪克曼, S·切姆伯卡, J·J·福尔特, R·F·亨赖, D·勒楚加－巴勒斯特罗斯, Y·牛, W·波特 申请人:艾博特公司