专利名称：：一种硝酸毛果芸香碱眼用即型凝胶的制作方法一种硝酸毛果芸香碱眼用即型凝胶
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种硝酸毛果芸香碱眼用即型凝胶。
背景技术：
：眼用即型凝胶也叫眼用在位凝胶或眼用原位凝胶，其制剂在常温放置时为液态，当滴入眼内后，由于温度、pH值以及离子强度的变化转化为凝胶状，能够在较长时间内滞留在眼内，从而达到延长治疗时间，增强治疗效果减少药物损失的作用。眼用即型凝胶目前而言还不是一种非常成熟的药物制剂，依赖温度、pH值以及离子强度等原理的眼用即型凝胶在商业化上还尚未成熟，这是因为该剂型除了需要精细的工艺，适当的辅料，还需要眼用即型凝胶中药物与工艺和辅料的恰当匹配，否则就不能达到常温放置为液态，滴入眼内后转化为凝胶状，这个领域工作仍然需要大量的基础研究，目前只有美国食品药品监督管理局批准了一种马来酸噻吗洛尔凝胶(TimololMalaeateOphthalmicGelformingSolution)上市，属于离子强度敏感型眼用即型凝胶，而其他眼科用药尚无眼内在位凝胶面世。专利文献CN1377706A公开了一种具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂，它融合利用不同型号泊洛沙姆的组合，制备了含有药物和水溶性高分子辅料的眼用原位凝胶制剂，制剂中含有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，还可加入浓度小于3%的水溶性高分子辅料，该原位凝胶具有适宜的相转变温度，能够在室温条件下以液体状态给药并在活体角膜表面形成凝胶。但是该专利使用泊洛沙姆407和188是非常昂贵的药用辅料，该发明的实施过程也比较复杂，因而还需要进一步研究开发新的眼用即型凝胶的工艺方法。毛果芸香碱是一种具有直接作用的拟胆碱药物，通过直接刺激位于瞳孔括约肌、睫状体及分泌腺上的毒蕈碱受体而起作用。毛果芸香碱通过收縮瞳孔括约肌，使周边虹膜离开房角前壁，开放房角，增加房水排出。同时本品还通过收縮睫状肌的纵行纤维，增加巩膜突的张力，使小梁网间隙开放，房水引流阻力减小，增加房水排出，降低眼压。硝酸毛果芸香碱滴眼液的角膜透性良好。动物实验显示，用2%本品对家兔单剂量滴眼，房水中的药物峰浓度出现在用药后的30分钟。用1%本品滴眼后，1030分钟开始縮瞳，降眼压作用达峰时间约为75分钟。縮瞳持续时间为48小时。维持降眼压作用时间(与药物浓度有关)为414小时。其主要适应症为急性闭角型青光眼，慢性闭角型青光眼，开角型青光眼，继发性青光眼等。本品可与其他縮瞳剂、e受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、拟交感神经药物或高渗脱水剂联合用于治疗青光眼。检眼镜检查后可用本品滴眼縮瞳以抵消睫状肌麻痹剂或扩瞳药的作用。硝酸毛果芸香碱滴眼液是一种常用的眼用制剂，但是临床上存在滴入眼内的眼药水损失大，滞留时间短，这些问题都限制了硝酸毛果芸香碱滴眼液的疗效和更加广泛使用。
发明内容本发明的目的在于提供一种硝酸毛果芸香碱眼用即型凝胶。本发明的另一目的在于提供硝酸毛果芸香碱眼用即型凝胶的制备方法。具体地说，本发明所述1000毫升硝酸毛果芸香碱眼用即型凝胶含有:硝酸毛果芸香碱1-10克，防腐剂0.05-l克，渗透压调节剂L0-7.5克，凝胶基质30-150克，'余量为酸碱缓冲剂和注射用水。上述1000毫升凝胶中含有:硝酸毛果芸香碱3-5克，防腐剂0.05-l克，渗透压调节剂1.0-5.5克，凝胶基质30-100克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。上述酸碱缓冲剂将所述硝酸毛果芸香碱眼用即型凝胶的pH值控制在4.06-8.70之间。上述防腐剂选自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸钠、羟苯甲酯和羟苯乙酯中的一种或多种；所述渗透压调节剂为氯化钠；所述酸碱缓冲剂选自盐酸、硫酸、硼酸、氢氧化钠、氢氧化钾、柠檬酸钠、柠檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2种或多种；所述凝胶基质选自聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸和聚丙烯酸钠中的一种或多种。上述酸碱缓冲剂选自盐酸和三乙醇胺，二者的摩尔比为1:0.5-2。上述酸碱缓冲剂选自盐酸和柠檬酸钠，二者的摩尔比为1:0.2-2。上述凝胶基质选自聚乙二醇和甲基纤维素，二者的重量比为1:50-5000。上述聚乙二醇选自PEG-400、PEG-600、PEG-IOOO、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-10000和PEG-20000中的一种或多种。上述聚乙二醇选自PEG-1500、PEG-4000和PEG-6000中的一种或多种。本发明的硝酸毛果芸香碱眼用即型凝胶的制备方法为将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC，加入硝酸毛果芸香碱，防腐剂溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入酸碱缓冲剂后搅拌，过微孔滤膜滤过，滤液再加热至40'C,趁热加入渗透压调节剂和凝胶基质，搅拌至室温，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。眼用即型凝胶分为三种温度敏感型、pH值敏感型以及离子强度敏感型，其中温度敏感型眼用即型凝胶相对易于工业化，本发明也是通过温度敏感型眼用即型凝胶实现的，但是经过发明人的实验摸索发现，温度敏感型凝胶的稳定性以及能否在人眼球的局部温度下即刻转化为凝胶状与即型凝胶的pH值是否稳定关系密切。发明人采用较大容量的酸碱缓冲剂确保眼用即型凝胶的pH值的稳定，从而保证了凝胶具有敏感和适宜的相转化温度。本发明通过辅料的优化和工艺的改进，丰富了硝酸毛果芸香碱的药物剂型，大大延长了药物在眼部滞留时间，改善了疗效，并且没有不良刺激反应。具体实施方式下面实施例和实验例进一步描述本发明，但所述实施例和实验例仅用于说明本发明而不是限制本发明。发明中甲基纤维素中甲氧基含量为27-32%。实施例1处方硝酸毛果芸香碱l克盐酸(0.05mol/L)400毫升柠檬酸钠9.6克甲基纤维素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化钠l.O克PEG-100020克PEG-4005克注射用水适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80。C，加入硝酸毛果芸香碱，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22ym)滤过，滤液再加热至4(TC，趁热加入氯化钠、甲基纤维素、PEG-1000和PEG-400，搅拌至室温(18_25°C)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。实施例2处方硝酸毛果芸香碱2.5克硫酸(0.05mol/L)200毫升柠檬酸钠8.8克甲基纤维素5.0克苯甲醇0.5克乙醇5毫升氯化钠2.0克PEG-100070克注射用水适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC，加入硝酸毛果芸香碱，苯甲醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硫酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22um)滤过，滤液再加热至4(TC，趁热加入氯化钠、甲基纤维素和PEG-IOOO，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。实施例3处方硝酸毛果芸香碱2.5克氢氧化钠(0.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纤维素5.0克苯甲酸钠0.5克乙醇5毫升氯化钠5.0克PEG-4000100克注射用水适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC，加入硝酸毛果芸香碱，并加入拧檬酸钠、氢氧化钠和苯甲酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硼酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22Pm)滤过，滤液再加热至40°C，趁热加入PEG-4000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。实施例4处方硝酸毛果芸香碱l克氢氧化钾(0.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纤维素5.0克羟苯甲酯0.5克乙醇5毫升氯化钠7.5.0克PEG-6000100克注射用水适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80。C，加入硝酸毛果芸香碱，羟苯甲酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入硼酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22um)滤过，滤液再加热至40°C，趁热加入PEG-6000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。实施例5处方硝酸毛果芸香碱l克氢氧化钾(0.lmol/L)200毫升柠檬酸14.0克甲基纤维素5.0克羟苯乙酯0.5克乙醇5毫升氯化钠2.5克PEG-600050克PEG-200005克注射用水适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC，加入硝酸毛果芸香碱，羟苯乙酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(O.22wm)滤过，滤液再加热至40°C，趁热加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。实施例6处方硝酸毛果芸香碱5.0克盐酸(0.05mol/L)250毫升三乙醇胺10克甲基纤维素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化钠1.5克PEG-150035克PEG-4005克注射用水适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC，加入硝酸毛果芸香碱，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入三乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22um)滤过，滤液再加热至4(TC，趁热加入PEG-400、PEG-1500和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。实施例7处方硝酸毛果芸香碱5.0克盐酸(0.05mol/L)400毫升二乙醇胺12克甲基纤维素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化钠6.0克PEG-100020克PE'G-4005克注射用水适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC，加入硝酸毛果芸香碱，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入二乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22nm)滤过，滤液再加热至40。C，趁热加入PEG-400、PEG-1500和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。实施例8处方硝酸毛果芸香碱5.0克盐酸(0.05mol/L)400毫升乙醇胺12克甲基纤维素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化钠5.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC，加入硝酸毛果芸香碱，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22ym)滤过，滤液再加热至40。C，趁热加入PEG-400、PEG-1000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。实施例9处方硝酸毛果芸香碱10克盐酸(0.05mol/L)400毫升拧檬酸钠8.8克甲基纤维素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化钠5.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC，加入硝酸毛果芸香碱，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22um)滤过，滤液再加热至4(TC，趁热加入氯化钠、甲基纤维素、PEG-1000和PEG-400，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。实施例10处方硝酸毛果芸香碱10克硫酸(0.05mol/L)200毫升柠檬酸钠8.8克甲基纤维素5.0克苯甲醇0.5克乙醇5毫升氯化钠5.5克PEG-100070克注射用水适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80。C，加入硝酸毛果芸香碱，苯甲醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硫酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22um)滤过，滤液再加热至40。C，趁热加入氯化钠、甲基纤维素和PEG-1000，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。实施例11处方硝酸毛果芸香碱10克氢氧化钠(O.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纤维素5.0克苯甲醇0.5克乙醇5毫升氯化钠2.5克PEG-4000100克注射用水适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC，加入硝酸毛果芸香碱，苯甲醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠、氢氧化钠和苯甲酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硼酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22Um)滤过，滤液再加热至40°C，趁热加入PEG-4000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。实施例12处方硝酸毛果芸香碱9.0克氢氧化钾(O.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纤维素5.0克羟苯甲酯0.5克乙醇5毫升氯化钠5.5克PEG-6000100克注射用水适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC，加入硝酸毛果芸香碱，羟苯甲酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入硼酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22um)滤过，滤液再加热至40。C，趁热加入PEG-6000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。实施例13处方硝酸毛果芸香碱9.0克氢氧化钾(0.lmol/L)200毫升柠檬酸14.0克甲基纤维素5.0克羟苯乙酯0.5克乙醇5毫升氯化钠5.2克PEG-600050克PEG-200005克注射用水适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC，加入硝酸毛果芸香碱，羟苯乙酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(O.22um)滤过，滤液再加热至40°C，趁热加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。实施例14处方硝酸毛果芸香碱7.0克盐酸(0.05mol/L)250毫升三乙醇胺30克甲基纤维素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化钠2.5克PEG-150035克PEG-4005克注射用水适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80'C，加入硝酸毛果芸香碱，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入三乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22um)滤过，滤液再加热至40。C，趁热加入PEG-400、PEG-1500和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。实施例15处方硝酸毛果芸香碱7.0克盐酸(0.05mol/L)400毫升二乙醇胺12克甲基纤维素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化钠2.8克PEG-100020克PEG-4005克注射用水适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC，加入硝酸毛果芸香碱，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入二乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22nra)滤过，滤液再加热至40。C，趁热加入PEG-400、PEG-1500和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。实施例16处方硝酸毛果芸香碱7.5克盐酸(0.05mol/L)400毫升乙醇胺13克甲基纤维素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化钠2.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC，加入硝酸毛果芸香碱，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22um)滤过，滤液再加热至4(TC,趁热加入PEG-400、PEG-1000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。实施例17处方硝酸毛果芸香碱10克盐酸(0.05mol/L)400毫升柠檬酸钠8.8克甲基纤维素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化钠2.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水适量法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC，加入硝酸毛果芸香碱，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22um)滤过，滤液再加热至40。C，趁热加入氯化钠、甲基纤维素、PEG-1000和PEG-400，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。实施例18处方硝酸毛果芸香碱7.5克硫酸(0.05mol/L)200毫升柠檬酸钠8.8克甲基纤维素5.0克苯甲醇0.5克乙醇5毫升氯化钠5.5克PEG-100070克注射用水适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC，加入硝酸毛果芸香碱，苯甲醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硫酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22ixm)滤过，滤液再加热至4(TC，趁热加入氯化钠、甲基纤维素和PEG-1000，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。实施例19处方硝酸毛果芸香碱5.0克氢氧化钠(0.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纤维素5.0克苯甲酸钠0.5克乙醇5毫升氯化钠5.5克PEG-4000100克注射用水适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC，加入硝酸毛果芸香碱，并加入柠檬酸钠、氢氧化钠和苯甲酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硼酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22lim)滤过，滤液再加热至40°C,趁热加入PEG-4000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。实施例20处方硝酸毛果芸香碱5.0克氢氧化钾(0.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纤维素5.0克羟苯甲酯0.5克乙醇5毫升氯化钠5.5克PEG-6000100克注射用水适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC，加入硝酸毛果芸香碱，羟苯甲酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入硼酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(0.22um)滤过，滤液再加热至40。C，趁热加入PEG-6000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。实施例21处方硝酸毛果芸香碱2.5克氢氧化钾(0.lmol/L)200毫升柠檬酸14.0克甲基纤维素5.0克羟苯乙酯0.5克乙醇5毫升氯化钠5.5克PEG-600050克PEG-200005克注射用水适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC，加入硝酸毛果芸香碱，羟苯乙酯溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸和氢氧化钾，搅拌30分钟以上，过微孔滤膜(O.22um)滤过，滤液再加热至4CTC，趁热加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。实施例22处方硝酸毛果芸香碱7.0克盐酸(0.05mol/L)250毫升三乙醇胺15克甲基纤维素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化钠1.5克PEG-150035克'PEG-4005克注射用水适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至8CTC，加入硝酸毛果芸香碱，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入三乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22um)滤过，滤液再加热至4(TC，趁热加入PEG-400、PEG-1500和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。实施例23处方硝酸毛果芸香碱7.0克盐酸(0.05mol/L)400毫升二乙醇胺16克甲基纤维素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化钠2.0克PEG-1000'20克PEG-4005克注射用水适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80'C，加入硝酸毛果芸香碱，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入二乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22ym)滤过，滤液再加热至40'C，趁热加入PEG-400、PEG-1500和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25'C)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。实施例24处方硝酸毛果芸香碱7.5克盐酸(0.05mol/L)400毫升乙醇胺15克甲基纤维素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化钠2.0克PEG-1000010克PEG-4005克注射用水适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至80'C，加入硝酸毛果芸香碱，苯乙醇溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入乙醇胺，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22um)滤过，滤液再加热至4(TC，趁热加入PEG-400、PEG-10000和甲基纤维素，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。实验例1-本发明凝胶的pH值测定1方法提要本方法以玻璃电极作指示电极，以饱和甘汞电极作参比电极，以pH4、7或9标准缓冲液定位，测定凝胶的pH值。2仪器2.1酸度计测量范围014pH;读数精度《0.02pH。2.2pH玻璃电极，等电位点在pH7左右。2.3饱和甘汞电极。2.4温度计测量范围010(TC。2.5塑料杯50毫升。2.6带线性回归方程的科学计算器。3试剂3.1pH4标准缓冲液准确称取10.21克邻苯二甲酸氢钾(KHC8H204)，溶于试剂水并定容至1L。由于此溶液稀释效应小，称量前不必干燥。此溶液放置几周后会发霉，加入少许微溶性酚或其化合物(如百里酚)作防霉剂即可防止此现象发生。3.2pH7标准缓冲液分别准确称取3.5克经120±l(TC干燥2h并冷却至室温的优级纯无水磷酸氢二钠(Na2HP04)，及3.40克优级纯磷酸二氢钾(KH2P04)，一起溶于试剂水并定容至1L。配好的溶液应避免被大气中的二氧化碳沾污。6周后应重新制备。3.3pH9标准缓冲液准确称取3.81克优级纯硼砂(Na2B40710H20),溶于无二氧化碳的试剂水并定容至1L。配好的溶液应尽可能避免与大气中的二氧化碳接触。四周后应重新制备。上述标准缓冲液在不同温度条件下的pH值如表1所示。表1标准缓冲液在不同温度下的pH值4分析步骤4.1电极的准备4.1.1新玻璃电极或久置不用的玻璃电极，应预先置于pH4标准缓冲液中浸泡一昼夜。使用完毕，亦应放在上述缓冲液中浸泡，不要放在试剂水中长期浸泡。使用中若发现有油渍污染，最好放在0.lmol/L盐酸，0.lmol/L氢氧化钠，0.lmol/L盐酸中循环浸泡各5分钟。用试剂水洗净后，再在pH4缓冲液中浸泡。4.1.2饱和氯化钾电极使用前最好浸泡在饱和氯化钾溶液稀释10倍的稀溶液中。贮存时把上端的注入口塞紧，使用时则启开。应经常注意从注入口注入氯化钾饱和溶液至一定液位。4.2仪器校正仪器开启半小时后，按仪器说明书的规定，进行调零、温度补偿和满刻度校正等操作步骤。4.3pH定位根据具体情况，选择下列一种方法定位。4.3.1单点定位选用一种PH值与被测凝胶相接近的标准缓冲液。定位前先用试剂水冲洗电极及塑料杯2次以上。然后用干净滤纸将电极底部水滴轻轻地吸干(勿用滤纸去擦拭，以免电极底部带静电导致读数不稳定)。将定位缓冲液倒入塑料杯内，浸入电极，稍摇动塑料杯数秒钟。测量凝胶温度(要求与定位缓冲液温度一致)，査出该温度下定位缓冲液的pH值，将仪器定位至该pH值。重复调零、校正及定位12次，直至稳定为止。4.3.2两次定位先取pH7标准缓冲液依上法定位。电极洗干净后，将另一定位标准缓冲液(若被测凝胶为酸性，选pH4缓冲液；若为碱性，选pH9缓冲液)倒入塑料杯内，电极底部水滴用滤纸轻轻吸干后，把电极浸入杯内，稍摇动数秒钟，按下读数开关。调整斜率旋钮使读数指示或显示该测试温度下第二定位缓冲液的pH值。重复12次两点定位操作至稳定为止。4.3.3三点回归定位洗干净三个塑料杯，分别置入pH4、7、9标准缓冲液。取其中一个先按4.3.1定位后，再测定另两个标准缓冲液的pH值。把三个标准缓冲液在测试温度下的标准值与相应的pH值读数值在计算器上进行回归储存。若由三个读数值求出的回归值与标准值相差都不大于0.02pH单位，可认为仪器及电极正常，可进行凝胶的pH测定。4.4凝胶的测定将塑料杯及电极用试剂水洗净后，再用被测凝胶冲洗2次或以上。然后，浸入电极并进行pH值测定。记下读数。5.本发明的凝胶的pH值数据见表1表l本发明的凝胶的pH值实施例pH值数据实施例pH值数据实施例pH值数据实施例15.81实施例94.93实施例174.91实施例25.21实施例105.12实施例185.12实施例38.08实施例115.36实施例195.34实施例44.06实施例126.98实施例206.85实施例56.72实施例134.87实施例214.81实施例68.70实施例146.53实施例226.50实施例78.21实施例158.52实施例238.57实施例85.67实施例165.88实施例245.84由此实验说明，本发明的凝胶pH值处于4.06-8.70之间。实验例2-本发明凝胶的相转化温度测定相转化温度的测定方法参照专利文献CN1377706A说明书第3页实验一的测试方法，所得数据为温度区间，见下表2表2本发明凝胶的相转化温度实施例相转化温度实施例相转化温度实施例相转化温度<table>complextableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>由此实验说明，本发明的凝胶的相转变温度介于28-36°C，能够满足在本发明的即型凝胶常温处于液态，滴入眼内后转化为固体状凝胶，达到延长药物滞留作用的效果。眼用即型凝胶分为三种温度敏感型、pH值敏感型以及离子强度敏感型，其中温度敏感型眼用即型凝胶相对易于工业化，本发明也是通过温度敏感型眼用即型凝胶实现的，但是经过发明人的实验摸索发现，温度敏感型凝胶的稳定性以及能否在人眼球的局部温度下即刻转化为凝胶状与即型凝胶的pH值是否稳定关系密切。发明人采用较大容量的酸碱缓冲剂确保眼用即型凝胶的pH值的稳定，从而保证了凝胶具有敏感和适宜的相转化温度。实验例3-本发明眼用即型凝胶的眼部刺激的测试将40只新西兰白兔分为10组，分别在各组兔眼结膜囊内滴入本发明的眼用即型凝胶(实施例l、4、7、9、12、16、19、20、22和23)，刺激实验以内高频点左眼，每45分钟一次，每次1滴，并同时以生理盐水点右眼为对照，连续4次。于点眼后定时检查各组动物结膜、虹膜及角膜组织，均未见充血、水肿、分泌物粘连等反应。这表明本发明眼用即型凝胶是安全的，对眼组织无刺激。权利要求1.一种硝酸毛果芸香碱眼用即型凝胶，其特征在于1000毫升所述凝胶中含有硝酸毛果芸香碱1-10克，防腐剂0.05-1克，渗透压调节剂1.0-7.5克，凝胶基质30-150克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。2.根据权利要求1所述硝酸毛果芸香碱眼用即型凝胶，其特征在于1000毫升所述凝胶中含有硝酸毛果芸香碱3-5克，防腐剂0.05-l克，渗透压调节剂1.0-5.5克，凝胶基质30-100克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。3.根据权利要求2所述硝酸毛果芸香碱眼用即型凝胶，其特征在于，所述酸碱缓冲剂将所述硝酸毛果芸香碱眼用即型凝胶的pH值控制在4.06-8.70之间。4.根据权利要求l-3任一所述硝酸毛果芸香碱眼用即型凝胶，其特征在于，所述防腐剂选自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸钠、羟苯甲酯和羟苯乙酯中的一种或多种；所述渗透压调节剂为氯化钠；所述酸碱缓冲剂选自盐酸、硫酸、硼酸、氢氧化钠、氢氧化钾、柠檬酸钠、柠檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2种或多种；所述凝胶基质选自聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸和聚丙烯酸钠中的一种或多种。5.根据权利要求4所述硝酸毛果芸香碱眼用即型凝胶，其特征在于所述酸碱缓冲剂选自盐酸和三乙醇胺，二者的摩尔比为1:0.5-2。6.根据权利要求4所述硝酸毛果芸香碱眼用即型凝胶，其特征在于所述酸碱缓冲剂选自盐酸和柠檬酸钠，二者的摩尔比为1:0.2-2。7.根据权利要求4所述硝酸毛果芸香碱眼用即型凝胶，其特征在于所述凝胶基质选自聚乙二醇和甲基纤维素，二者的重量比为1:50-5000。8.根据权利要求7所述硝酸毛果芸香碱眼用即型凝胶，其特征在于所述聚乙二醇选自PEG-400、PEG-600、PEG二IOOO、PEG_1500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-10000和PEG-20000中的一种或多种。9.根据权利要求8所述硝酸毛果芸香碱眼用即型凝胶，其特征在于所述聚乙二醇选自PEG-1500、PEG-4000和PEG-6000中的一种或多种。全文摘要本发明公开了一种硝酸毛果芸香碱眼用即型凝胶及其制备方法，本发明的1000毫升硝酸毛果芸香碱眼用即型凝胶中含有硝酸毛果芸香碱1-10克，防腐剂0.05-1克，渗透压调节剂1.0-7.5克，凝胶基质30-150克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。本发明通过辅料的优化和工艺的改进，丰富了硝酸毛果芸香碱的药物剂型，大大延长了药物在眼部滞留时间，改善了疗效，并且没有不良刺激反应。文档编号A61K47/32GK101342172SQ20071012269公开日2009年1月14日申请日期2007年7月13日优先权日2007年7月13日发明者肖正连申请人:肖正连