马洛替酯干乳剂及其制备方法

专利名称：马洛替酯干乳剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，具体地说是马洛替酯干乳剂及其制备方法。
技术背景马洛替酯化学名为1,3-二硫杂茂-2-叉-丙二酸异丙双酯，是二硫戊环衍生物，为肝蛋白代谢改善剂。马 洛替酯能促进肝细胞蛋白质的合成，对四氯化碳、乙硫氨酸及氨基半乳糖引起的实验动物肝损均有保护作 用，具有减轻肝细胞的坏死和改善肝细胞的功能。马洛替酯的临床用剂型有片剂(规格100mg/片)和缓释 片(150mg/片)，用于治疗慢性肝炎、肝硬化、晚期血吸虫病肝损伤和肺结核并发的低蛋白血症。马洛替酯为低水溶解度药物，且口服首过效应大，生物利用度低，马洛替酯片剂的绝对生物利用度约 为10%。为了提高马洛替酯的生物利用度，ZL03132225.5提供了一种马洛替酯乳剂及其制备方法，该乳剂是由 马洛替酯、玉米油或蓖麻油、乳化剂和水制成的液体制剂，其中的乳化剂选自大豆磷脂、鸡蛋卵磷脂或精 制豆磷脂和吐温80混合物。根据药剂学(屠锡德主编，药剂学第三版，人民卫生出版社，2002年)，液体乳剂属于热力学不稳定 体系，在乳剂中的处方中常需加入一定量的表面活性剂使油水两相维持较为均一的混合状态。这些乳化剂 通常为阴离子型或非离子型的表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、吐温80等，它们具有一定的胃肠道副 作用；还可采用两性离子型的表面活性剂，如天然或合成的磷脂作为乳化剂，其副作用小，但磷脂类物质在液体状态下易于氧化和ic解。在贮存过程中，乳剂易于发生分层、破裂、转相等不稳定现象，导致油水两相分离、乳滴合并或乳剂 类型的转变；同时，与水性介质混合在一起的油由于微生物、外界环境中的光线、空气中的氧气及温度的 作用易于变质。另外，液体乳剂中由于存在大量水分，通常还需加入一定的防腐剂(如苯甲酸钠、尼泊金酯)以防止 微生物的污染，防腐剂对人体的危害是众所周知的。因此，本领域迫切需要研制出固体状态的、不含吐温、磷脂等表面活性剂和防腐剂的马洛替酯干乳剂， 以提高制剂的安全性和稳定性。研制出马洛替酯干乳剂将具有很好的临床意义和商业意义。发明内容本发明的目的之一正是提供一种马洛替酯干乳剂。 本发明的另一 目的在于提供马洛替酯干乳剂的制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种马洛替酯干乳剂，所述干乳剂包括以下重量份的组分(a) 马洛替酯 1.00 60.00重量份；(b) 水溶性高分子粘性材料 1.00 200.00重量份；(c) 油 1.00 100.00重量份；(d) 填充剂 10.00 1000.00重量份；其中，所述的水溶性高分子粘性材料包括(bl)羟丙甲纤维素；或(b2)聚乙烯醇；或(b3)明胶；所述的油包括(cl) Labrafac CC;或(c2) Transcutol P;或(c3)肉豆蔻酸异丙酯；或(c4)椰子油；或(c5)大豆油;或(C6)花生油；所述的填充剂包括(dl)麦芽糖糊精；或(d2)甘露醇；或(d3)蔗糖。 在本发明的一个实施方式中，所述马洛替酯干乳剂中组分的重量份数如下-(a) 马洛替酯 2.00 40.00重量份；(b) 水溶性高分子粘性材料5.00 100.00重量份；(c) 油 2.00 50.00重量份；(d) 填充剂 25.00~750.00重量份。在本发明的另一实施方式中，所述马洛替酯干乳剂中的羟丙甲纤维素具有以下特性粘度为1厘泊 4000厘泊；较佳地，所述的羟丙甲纤维素的粘度为1 1000厘泊。在本发明的另一实施方式中，所述马洛替酯干乳剂中的聚乙烯醇具有以下特性醇解度为85% 99%。 在本发明的另一实施方式中，所述马洛替酯干乳剂的总重量为每袋250毫克 5克。 在本发明的另一实施方式中，所述马洛替酯干乳剂还含有选自下组中的一种或多种药学上可接受的添加剂润滑剂、甜味剂或芳香剂。在本发明的第二方面中，提供了一种制备马洛替酯干乳剂的方法，所述方法包括以下步骤(I )将1.00 60.00重量份马洛替酯溶解于1.00 100.00重量份油中，其中，所述的油包括(cl) Labrafac CC;或(c2) Transcutol P;或(c3)肉豆蔻酸异丙酯；或(c4)椰子油；或(c5)大豆油;或(c6)花生油；(11)将1.00 200.00重量份水溶性高分子粘性材料溶解于水中，加入10.00 1000.00重量份填充剂，搅拌均 匀；其中，所述的水溶性高分子粘性材料包括(bl)羟丙甲纤维素；或(b2)聚乙烯醇；或(b3)明胶； 所述的填充剂包括(dl)麦芽糖糊精；或(d2)甘露醇；或(d3)蔗糖；(III) 将上述两种溶液混合，经搅拌或均质得到乳液；(IV) 将所得乳液经喷雾干燥或冷冻干燥制备得到固体马洛替酯干乳剂。 所得马洛替酯干乳剂可进行分包装。本发明的马洛替酯干乳剂为固体状态，在使用时需取适量干乳剂粉末或颗粒加入适量水性介质再分散
后得到乳状液后饮用。本发明采用水溶性高分子粘性材料作为稳定手段，采用高速搅拌或均质的方法制备得到乳状液，再采 用喷雾干燥或冷冻干燥的工艺进行干燥得到固体粉末或颗粒状干乳剂，适于工业化生产，工艺重现性好。 本发明的马洛替酯干乳剂，不含表面活性剂和防腐剂，安全性更好；本发明的干乳剂为固体状态，不会出 现常规液体乳剂在贮存过程中的分层、破裂、转相、絮凝及酸败等现象，稳定性更好。
具体实施方式
本发明人经过大量摸索和深入研究，发现采用水溶性高分子粘性材料作为稳定手段，经高速搅拌或均 质后采用喷雾干燥或冷冻干燥的工艺，可制备得到粉末或颗粒状的固体马洛替酯干乳剂。术语本发明中，术语"马洛替酯"、"活性药物"、"活性物质"可互换使用。本发明中，术语"干乳剂"是指处于干燥状态的一种粉末或颗粒状的固体，这种粉末或颗粒在使用前 加入水性介质中经适度搅拌或振摇后即可得到乳状液。本发明中，术语"含有"表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。本发明中，术语"药学上可接受的"成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激 和变态反应)即有合理的效益/风险比的物质。本发明中，术语"水溶性高分子粘性材料"是指在水溶液、缓冲液或动物体内的胃肠液中能溶解的高 分子材料。具体而言，本发明中的水溶性高分子粘性材料是指羟丙甲纤维素、聚乙烯醇或明胶。本发明中，术语"填充剂"是指用于增加经喷雾干燥或冷冻干燥得到的干乳剂中的固体含量而加入的 固体物质，具体而言，本发明中的填充剂是麦芽糖糊精、甘露醇或蔗糖。本发明中，术语"羟丙甲纤维素的粘度"是指25摄氏度时，2克羟丙甲基纤维素溶解于100毫升蒸馏水 中所得溶液的粘度。主要组分本发明马洛替酯干乳剂中的主要组分为(a)马洛替酯；(b)水溶性高分子粘性材料；(C)油；(d)填充剂。 其中，所述的水溶性高分子粘性材料包括(M)羟丙甲纤维素或(b2)聚乙烯醇；或(b3)明胶；所述的油包括(cl) Labrafac CC;或(c2) Transcutol P;或(c3)肉豆蔻酸异丙酯；或(c4)椰子油；或(c5)大豆油；或(C6)花生油；所述的填充剂包括(dl)麦芽糖糊精；或(d2)甘露醇；或(d3)蔗糖。在本发明中，所用的活性药物马洛替酯可以是市售的常规马洛替酯，其具体例子是常州亚邦制药有限
公司生产的马洛替酯。本发明马洛替酯干乳剂中的马洛替酯含量优选为1.00 60.00重量份，较优选为2.00 40.00重量份。在本发明中，所用的水溶性高分子粘性材料可以是市售的常规的可溶解于水性介质中的一些高分子材 料，优选地，本发明所用水溶性高分子粘性材料为羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、明胶。本发明干乳剂中水溶性高分子粘性材料的含量优选为1.00 200.00重量份，更优选为5.00 100.00重量份。在本发明中，所用的羟丙甲基纤维素可以是市售的常规羟丙甲纤维素。优选地，本发明所用羟丙甲纤 维素的粘度为1厘泊 4000厘泊，更优选为1厘泊 1 OOO厘泊。在本发明中，所用的聚乙烯醇可以是市售的常规聚乙烯醇。优选地，本发明所用聚乙烯醇的醇解度为 85% 99%。在本发明中，用作水溶性高分子粘性材料的其它高分子材料包括羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、黄原胶。药学上可接受的添加剂在本发明的组合物中，还可包括其它药学上可接受的添加剂。在本发明中，所用术语"药学上可接受的添加剂"是指药学上可接受的加强制剂特性的添加剂。对于 所述添加剂的类型并没有任何限制，其可以是本领域技术人员所熟知的，它们包括但不限于润滑剂、助 流剂、甜味剂或芳香剂等。本发明可用的润滑剂及助流剂包括但不限于硬脂酸镁或微粉硅胶等。本发明可用的甜味剂包括但不 限于阿司巴甜或乙酰磺胺酸钾等。本发明可用的芳香剂包括但不限于各种植物香精等。如果需要时， 本发明的马洛替酯干乳剂还可包括其它一些特殊用途的辅料，如苦味掩盖剂等。在本发明中，对于其它添加剂的用量并没有任何限制。在本发明的一个优选实施方式中，所述添加剂 的含量为100 5000重量份。在本发明中，对于药学上可接受的甜味剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的甜味剂。 在本发明的一个优选实施方式中，所述甜味剂是阿司帕坦。在本发明的另一个优选实施方式中，所述甜味 剂是阿司帕坦和乙酰磺胺酸钾的混合物。在本发明中，对于甜味剂的用量并没有任何限制，它可以是本领 域中的常规用量。在本发明的一个实施方式中，所述甜味剂的用量为0.1 200重量份，优选为1 100重量 份，更优选为2 80重量份。在本发明中，对于药学上可接受的芳香剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的芳香剂。在本发明的一个优选实施方式中，所述芳香剂选自各种植物香精或其混合物。在本发明中，对于芳香剂的用量也没有任何限制，只要它能给所述组合物带来一定香味即可。在本发明的优选实施方式中，所述芳香 剂的用量为1 100重量份。马洛替酯干乳剂本发明的马洛替酯干乳剂包括以下重量份的组分-(a) 马洛替酯 1.00 60.00重量份；(b) 水溶性高分子粘性材料 1.00 200.00重量份；(c) 油 1.00 100.00重量份；(d) 填充剂 10.00 1000.00重量份；其中，所述的水溶性高分子粘性材料包括(bl)羟丙甲纤维素；或(b2)聚乙烯醇；或(b3)明胶；所述的油包括(cl)Labrafac⑧CC;或(c2) Transcutol P;或(c3)肉豆蔻酸异丙酯；或(c4)椰子油；或(c5)大豆油；或(C6)花生油；所述的填充剂包括(dl)麦芽糖糊精；或(d2)甘露醇；或(d3)蔗糖。 本发明的马洛替酯干乳剂还可包括如上所述的其它药学上可接受的添加剂。制备工艺(I )将1.00 60.00重量份马洛替酯溶解于1.00 100.00重量份油中，其中，所述的油包括(cl)Labrafac⑧CC;或(c2) Transcutol P;或(c3)肉豆蔻酸异丙酯；或(c4)椰子 油；或(c5)大豆油;或(c6)花生油； (II)将1 200.00重量份水溶性高分子粘性材料溶解于水中，加入10.00 IOOO.OO重量份填充剂，搅拌均匀; 其中，所述的水溶性高分子粘性材料包括:(M)羟丙甲纤维素；或(b2)聚乙烯醇；或(b3)明胶； 所述的填充剂包括(dl)麦芽糖糊精；或(d2)甘露醇；或(d3)蔗糖； OII)将上述两种溶液混合，经搅拌或均质得到乳液； (IV)将所得乳液经喷雾干燥或冷冻干燥制备得到固体马洛替酯干乳剂。 可采用制剂领域己知的任何方法来进行搅拌或进行均质处理。本发明的主要优点是1. 提供了一种固体状态的马洛替酯干乳剂；2. 采用水溶性高分子粘性材料作为稳定手段，采用高速搅拌的方法制备得到乳状液，再采用喷雾干燥 或冷冻干燥的工艺进行干燥得到固体粉末或颗粒，适于工业化生产，工艺重现性好；3. 本发明所提供的干乳剂不含表面活性剂，安全性更好；4. 本发明所提供的干乳剂不含防腐剂，安全性更好；5. 本发明所提供的干乳剂为固体状态，不会出现常规液体乳剂在忙存过程中的分层、破裂、转相、絮
凝及酸败等现象，稳定性更好。以下通过实施例对本发明进行进一步的描述。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本 发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制备厂商所建议的条件。 除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何 与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之 用。所用水溶性高分子粘性材料 羟丙甲基纤维素粘度4000厘泊从上海卡乐康包衣技术有限公司购买的METHOCELTM 20 K4M premium, 2%水溶液粘 度为2308 "4308厘泊。粘度IOO厘泊从上海卡乐康包衣技术有限公司购买的METHOCELTMKIOO Premium LV， 2%水溶液粘 度为78-117厘泊。粘度50厘泊从上海卡乐康包衣技术有限公司购买的METHOCELTM E50 Premium LV， 2%水溶液粘度 为40-60厘泊。粘度3厘泊从上海卡乐康包衣技术有限公司购买的METHOCELTM E3， 2%水溶液粘度为2.4-3.6厘泊。 聚乙烯醇醇解度86%:从北京有机化工厂购买的聚乙烯醇04-86,醇解度为86%。 醇解度99%:从北京有机化工厂购买的聚乙烯醇17-99，醇解度为99%。所用油Labrafac⑧CC:法国佳法赛(Gattefosse)公司提供的辛酸/癸酸三甘油酯，符合欧洲药典规定。 Transcuto據P:法国佳法赛(Gattefosse)公司提供的二乙二醇单乙基醚，符合美国药典和欧洲药典规定。
具体实施方式
实施例l马洛替酯干乳剂l的制备 配方马洛替酯 2克羟丙甲纤维素(粘度3厘泊) 24克.
肉豆蔻酸异丙酯 4克 甘露醇 28克制备方法1) 将马洛替酯加入肉豆蔻酸异丙酯中，搅拌溶解；2) 将羟丙甲纤维素(粘度3厘泊)加入400ml水中，搅拌溶解，加入甘露醇，搅拌溶解；3) 将马洛替酯溶液与羟丙甲纤维素和甘露醇的水溶液混合，20000rpm搅拌3分钟，再通过高压匀质机 1000bar循环6次，制得乳液；4) 将所得乳液喷雾干燥，得到粉末状干乳剂。干乳剂重新乳化实验取本发明固体马洛替酯干乳剂l的粉末2.9克投入200ml蒸馏水中，玻璃棒搅拌，即可得到乳状液。 实施例2马洛替酯干乳剂2的制备配方马洛替酯 2克聚乙烯醇(型号04-86) 16克椰子油 3.5克麦芽糖糊精 26克制备方法1) 将马洛替酯加入椰子油中，搅拌溶解；2) 将聚乙烯醇加入300毫升水中，浸泡l小时，逐渐升温至50度搅拌溶解，过滤，滤液中加入麦芽糖糊精 细粉，搅拌均匀；3) 将马洛替酯溶液与聚乙烯醇溶液混合，采用Ultra-Turrax⑧T15在18000转/分钟的条件下搅拌10min;4) 冷冻干燥48小时，得到马洛替酯冷冻干燥干乳剂。干乳剂重新乳化实验取本发明固体马洛替酯干乳剂2的粉末2.38克投入200ml蒸馏水中，玻璃棒搅拌，即可得到乳状液。 实施例3马洛替酯干乳剂3的制备配方马洛替酯 2克明胶 10克Labrafac CC 5克糖粉 15克橘子香精 0.1克阿司帕坦 0.2克微粉硅胶 0.3克制备方法1) 将马洛替酯加入Labrafac㊣CC中，搅拌溶解；2) 将明胶加入300毫升水中，浸泡24小时，加热搅拌溶解；加入糖粉，搅拌溶解；3) 将马洛替酯溶液加入明胶水溶液中，20000rpm搅拌5分钟，再通过高压匀质机1000bar循环6次，制得乳 液；4) 将所得乳液喷雾干燥，得到粉末状干乳剂；5) 加入橘子香精、阿司帕坦和微粉硅胶，混匀，分装，每袋装量1.63克。 干乳剂重新乳化实验取本发明固体马洛替酯干乳剂3的粉末1.63克投入200ml蒸馏水中，玻璃棒搅拌，即可得到乳状液。 实施例4马洛替酯干乳剂4的制备配方马洛替酯 2克羟丙甲纤维素(粘度50厘泊) 15克大豆油 8克麦芽糖糊精 26克硬脂酸镁 0.5克阿司帕坦 O.l克.乙酰磺胺酸钾 O.l克制备方法1) 将马洛替酯加入大豆油中，搅拌溶解；2) 将羟丙甲纤维素(粘度50厘泊)加入300ml水中，搅拌溶解，加入麦芽糖糊精粉末，搅拌均匀；3) 将马洛替酯溶液加入羟丙甲纤维素水溶液中，磁力搅拌30分钟，再通过高压匀质机1000bar循环8次， 制得乳液；4) 将所得乳液喷雾干燥，得到粉末状干乳剂。5) 将所得粉末加入硬脂酸镁细粉混匀，分装，每袋装量2.585克，每袋含活性药物100毫克。 干乳剂重新乳化实验取本发明固体马洛替酯干乳剂4的粉末1袋投入200ml蒸馏水中，玻璃棒搅拌，即可得到乳状液。 实施例5马洛替酯干乳剂5的制备配方马洛替酯 4克羟丙甲纤维素(粘度IOO厘泊) 24克花生油 12克甘露醇 60克硬脂酸镁 0.5克微粉硅胶 0.5克制备方法1) 将马洛替酯加入花生油中，搅拌溶解；2) 将羟丙甲纤维素(粘度IOO厘泊)加入500ml水中，搅拌溶解；加入甘露醇，搅拌溶解；3) 将马洛替酯溶液加入羟丙甲纤维素水溶液中，磁力搅拌30分钟，再通过高压匀质机1000bar循环6次， 制得乳液；4) 将所得乳液冷冻干燥，得到块状干乳剂；6)加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混匀，分装，每袋装量2.525克，每袋含活性药物100毫克。 干乳剂重新乳化实验取本发明固体马洛替酯干乳剂5的粉末1袋投入200ml蒸馏水中，玻璃棒搅拌，即可得到乳状液。 实施例6马洛替酯干乳剂6的制备
配方马洛替酯 2克聚乙烯醇(型号17-99) 10克Transcutol P 5克甘露醇 30克制备方法1) 将马洛替酯加入Transcutol P中，搅拌溶解；2) 将聚乙烯醇(型号17-99)加入200ml水中，搅拌浸泡2小时，加热逐渐升温至95度搅拌溶解，过滤，滤 液中加入甘露醇，搅拌溶解；3) 将马洛替酯溶液加入聚乙烯醇和甘露醇的水溶液中，磁力搅拌30分钟，再通过高压匀质机1000bar循环 6次，制得乳液；4) 将所得乳液喷雾干燥，得到粉末状千乳剂。干乳剂重新乳化实验取本发明固体马洛替酯干乳剂6的粉末2.35克投入200ml蒸馏水中，玻璃棒搅拌，即可得到乳状液。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。 此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
权利要求
1.一种马洛替酯干乳剂，其特征在于，所述干乳剂包括以下重量份的组分(a)马洛替酯1.00～60.00重量份；(b)水溶性高分子粘性材料1.00～200.00重量份；(c)油 1.00～100.00重量份；(d)填充剂 10.00～1000.00重量份；其中，所述的水溶性高分子粘性材料包括(b1)羟丙甲纤维素；或(b2)聚乙烯醇；或(b3)明胶；所述的油包括(c1)LabrafacCC；或(c2)TranscutolP；或(c3)肉豆蔻酸异丙酯；或(c4)椰子油；或(c5)大豆油；或(c6)花生油；所述的填充剂包括(d1)麦芽糖糊精；或(d2)甘露醇；或(d3)蔗糖。
2. 如权利要求1所述的马洛替酯干乳剂，其特征在于，所述组分的重量份数如下(a) 马洛替酯 2.00 40.00重量份；(b) 水溶性高分子粘性材料 5.00 100.00重量份；(c) 油 2.00 50.00重量份；(d) 填充剂 25.00 750.00重量份。
3. 如权利要求1所述的马洛替酯干乳剂，其特征在于，所述羟丙甲纤维素具有以下特性粘度为1厘泊 4000厘泊。
4. 如权利要求3所述的马洛替酯干乳剂，其特征在于，所述羟丙甲纤维素具有以下特性粘度为1厘泊 1000厘泊。
5. 如权利要求1所述的马洛替酯干乳剂，其特征在于，所述聚乙烯醇具有以下特性醇解度为85% 99%。
6. 如权利要求1 5中任一项所述的马洛替酯干乳剂，其特征在于，所述马洛替酯干乳剂还含有选自下组中 的一种或多种药学上可接受的添加剂润滑剂、助流剂、甜味剂、芳香剂。
7. —种制备马洛替酯干乳剂的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤(I) 将1.00 60.00重量份马洛替酯溶解于1.00 100.00重量份油中，其中，所述的油包括(cl) Labrafac CC;或(c2)Transcutol P;或(c3)肉豆蔻酸异丙酯；或(c4)椰子 油；或(c5)大豆油;或(c6)花生油；(II) 将1.00 200.00重量份水溶性高分子粘性材料溶解于水中，加入10.00 1000.00重量份填充剂，搅拌均 匀；其中，所述的水溶性高分子粘性材料包括(H)羟丙甲纤维素；或(b2)聚乙烯醇；或(b3)明胶； 所述的填充剂包括(dl)麦芽糖糊精；或(d2)甘露醇；或(d3)蔗糖；(III) 将上述两种溶液混合，经搅拌或均质得到乳液；(IV) 将所得乳液经喷雾干燥或冷冻干燥制备得到固体干乳剂。
全文摘要
本发明提供了一种马洛替酯干乳剂及其制备方法。按干乳剂质量计算，这种干乳剂包括马洛替酯1.00～60.00重量份，水溶性高分子粘性材料1.00～200.00重量份，油1.00～100.00重量份，填充剂10.00～1000.00重量份，其中所述的水溶性高分子粘性材料包括羟丙甲纤维素、聚乙烯醇或明胶；所述的油包括Labrafac^CC、Transcutol^P、椰子油、大豆油、花生油或肉豆蔻酸异丙酯；所述的填充剂包括麦芽糖糊精、甘露醇或蔗糖。其制备方法是将处方量的马洛替酯溶解于油中，将水溶性高分子粘性材料与填充剂溶解于水中，两种溶液混合后，经搅拌或均质制得乳液，再将其喷雾干燥或冷冻干燥，制得马洛替酯干乳剂。这种固态的马洛替酯干乳剂与常规液态乳剂相比，不含表面活性剂，不含防腐剂，安全性更好；而且制剂为干燥粉末或颗粒状态，稳定性更好。
文档编号A61P1/16GK101129332SQ20071013152
公开日2008年2月27日 申请日期2007年9月13日 优先权日2007年9月13日
发明者馨 刘, 张建军, 缘 高 申请人:中国药科大学