专利名称：心脏停搏液的制作方法
技术领域：
本发明涉及心脏手术。更准确地涉及在心脏手术过程中可以使用的心 脏停搏液。
背景技术：
在20世纪60年代开始心脏手术时，外科医生先驱们一方面尝试几种 策略以支持患者的循环，和另一方面尝试保护患者的心脏。冷冻的保护作 用不但在心脏上而且也在整个身体上得到了认可。心脏外科手术随后的发 展主要利用了体外循环部件的渐进改进，可允许越来越复杂和越长时间的 手术。因此， 一种比只冷却心肌更好的保护是必需的。
理解心细胞新陈代谢有助于研发保护心脏组织的策略。从外科的观点 看，心脏停搏是通过向心血管灌注溶液以获得诱导的心跳停止，所述溶液 以顺行的方式通过冠状动脉，或者逆行通过冠状静脉。从生理学的观点看， 所述溶液代表了可逆地停止心脏的可能性。最后，从新陈代谢的观点看， 所述溶液保护心细胞免受由暂时缺氧诱导的可能伤害。几种类型的溶液已 经被测试并在世界范围内常规地用于心脏手术。这些溶液是
晶体心停搏液(C，to〃o她coWop/eg/a)
血心停搏液cartZ/op/egz'a)
冷心停搏液(CoW cfi(Wop/e加)
温心停搏液(,/7w c<m//op/，")
以下现有技术公开内容涉及心脏停搏液
WO 03/057206; WO 02/11741; RU 2145843; WO 99/32172; WO 96/18293; US 5407793; US 5290766; US 5139789; US 4988515; EP 0054635。
然而有改进现有的心脏停搏液的需要。尤其是，心跳停止必须尽可 能的短。最小化使用的溶液的使用量以获得心跳停止也是适宜的。
发明内容
发明人惊奇地发现，如果心脏停搏液含有以下成分，就能获得改进的 心脏〗亭:博液。
-硫酸镁七水合物
-氯化钾
-盐酸普鲁卡因
-木糖醇
有利地，每1000ml使用以下的量
-硫酸镁七水合物3-5 g
-氯化钾 0-100 mM
隱盐酸普鲁卡因 1000-5000 mg
-木糖醇 0-80 g
在这个情况下，溶液优选地緩冲到pH6.5。 在优选的实施方式中，每1000 ml使用以下精确的量 -硫酸镁七水合物4g等于162mM(MW=246.48) -氯化钾 50 mM等于373 mg (MW=74.55)
画盐酸普鲁卡因 3000 mg等于11 mM(MW=272.78)
-木糖醇 45g等于296mM(MW=152.15)
在这个情况下，溶液用0.1M氯化钠被有利地緩沖到pH6.5。
与所有其它的现有技术的心脏停搏液比较，根据本发明的所述溶液尤 其提供了以下优点
1.立即心跳停止(10-20秒)。所有现有技术溶液需要几分钟(常规5分 钟)的灌注，以允许安全地心跳停止和保护。根据本发明的溶液不但显著地
减少手术时间，而且更重要的是显著地减少所谓的"缺血时间"，即心肌没 有灌注新鲜血液的时间。实际上，缺血时间和术后损伤具有明显的相关性。 因此，根据本发明的溶液有助于改善整个结果，尤其是这种类型的手术的 早期结果。2. 根据本发明的溶液的总体积可以是只有100 ml。所有目前可获得的 溶液由至少l升的晶体溶液组成。这意味着发生了显著的血液稀释，结果 是手术期间和手术后的血细胞比容值通常少于0.25并需要异体输血。减少 的血细胞比容。根据本发明的溶液减少了血液稀释，结果减少了术后水肿。3. 根据本发明的溶液允许一次注射后至少有60分钟的持续效果。所 有其它可获得的心脏停搏液需要重复或持续的灌注。类似于刚才的前述， 该优点允许减少手术时间和缺血时间，具有随后已述的益处。4. 简化技术，由外科医生自己一个人进行直接注射。实际上目前可 获得的心脏停搏液，必须组织或多或少复杂的灌注系统并基本上由第三人 操作。减少其他人进行的操作明显地有助于减少可能的所谓心技术事件或 意外事故如气栓。5. 最后和最重要地，同其它目前可获得的溶液相比，根据本发明的溶 液提供了更高的心肌保护。实际上，发明人已经发现与其它的心脏停搏溶 液相比，术后心肌酶的水平，换句话说心细胞损伤的标记已经减少了。最 后，在手术结束时，心脏更频密地自主返回到窦性心律。制备(多个实施例)溶液优选地在室温下制备，基本上在18和24。C之间。当保存在4。C下 最长30天的时间，制剂被认为可安全使用。在优选的实施方式中，将包括在溶液中的物质在没有标记的50 ml随 时可用的注射器中混合在一起。已经发现，如果加入柠檬酸钠，可以获得在放置至少6到12个月的时 间后稳定的溶液。外科手术(实施例)基本上在正中胸骨切开术和心脏及其大血管套管插入术后，开始CPB 并以100%的流速进行。经证实正确地解除心腔的套管后，阻断升主动脉 并将心脏停搏液注入主动脉根部。心脏立即停止并随后立即开始心脏手 术。例外地，需要将在第三个50ml的注射器内的成分注入具有更高BMI 的患者中。不排除局部冷却。在手术结束时，在开放主动脉前不需要热射。临床体验根据本发明的心脏停搏液在几个患者上进行了试验。发明人没有记录 到与该溶液有关的任何个别不良作用。与现有技术的心脏停搏液相比，根据本发明的溶液在总的心跳停止时间(立即)和保护方面看来很有效。术后 恢复加快。根据本发明的心脏停搏液可以有利地与MECC (微ECC)用于 进行冠状动脉搭桥术，所述MECC是循环装置，被设计为通过减小例如预 充容量(在与患者连接前填充系统需要的体积)以及减小由血液与异物(充 氧器、换热器、管材、滤器等)接触诱导的炎症反应，以最小化标准心肺转 流术产生的副作用。在其它的手术中，例如，如在瓣膜手术中，其中心脏 必须充分打开，通过起始施用100ml的根据本发明的心脏停搏液，接着进 行常规5分钟的灌注传统的血液心脏停搏混合物，引发心脏停跳。通常， 类似于MECC辅助的手术，单个100 ml的心脏停搏液注射是足够的。
权利要求
1. 心脏停搏液，包括-硫酸镁七水合物-氯化钾-盐酸普鲁卡因-木糖醇
2. 才艮据权利要求1的心脏停搏液，其中每1000ml使用以下的量 -硫酸镁七水合物3-5 g-氯化钾 0-100 mM-盐酸普鲁卡因 1000-5000 mg-木糖醇 0-80 g
3. 根据权利要求2的心脏停搏液，其中每000 ml使用以下精确的-石危酸l美七水合物 4g -氯化钾 50 mM-盐酸普鲁卡因 3000 mg-木糖醇 45 g
4. 制备心脏停搏液的方法，其包括将以下成分混合的步骤 —琉酸4美七水合物-氯化钾-盐酸普鲁卡因-木糖醇
全文摘要
本发明涉及在手术过程中停止心肌和保护心肌的新的心脏停搏液。与现有标准的溶液相比，根据本发明的心脏停搏液提供了几个优点，及包含硫酸镁七水合物，氯化钾，盐酸普鲁卡因和木糖醇。
文档编号A61K31/245GK101400345SQ200780009035
公开日2009年4月1日 申请日期2007年3月14日 优先权日2006年3月15日
发明者亨德里克·特瓦埃尔莱, 埃里克·盖加斯, 蒂埃里·卡雷尔 申请人:伯尔尼大学