专利名称：用于治疗和/或预防唇部单纯疱疹感染的局部用喷雾组合物的制作方法
用于治疗和/或预防唇部单纯疱渗感染的局部用喷雾组合物
背景技术：
80%的单纯疱渗感染是由1型单纯疱渗病毒(HSV-1)引起的，其余是由 2型单纯疱渗病毒(HSV-2)—一在泌尿生殖器官接触后一一引起的。通过与 感染的唾液、粘膜和皮肤紧密接触，对抗疱渗抗体呈血清反应阴性的易感 受试者会感染1型单纯疱渗病毒和2型单纯疱渗病毒。初始感染可以有症 状也可以无症状。有症状的唇部单纯疱渗感染表现为丘療状红斑，继而可 发展为充满透明液体(病毒含量很高)的嚢泡和通常沿唇外缘分布的水泡。 在某些病例中嚢泡和水泡和蔓延至软腭、口腔和咽粘膜。嚢泡和水泡破裂 就会形成溃疡，伴随着红斑、水肿和疼痛，从而使饮食变得非常困难。通 常在7到10天之内，溃疡就会覆盖有小片的结痂。在结痂脱落之后溃疡愈 合。在某些病例中，可能会发生细菌重叠感染。病毒从感染点迁移到脊神 经节并处于不能被#>除的潜伏状态，在受到多种类型的刺激(情绪和身体 压力、暴露于UV太阳辐射、发热、流感、月经)时会被重新活化并造成复 发。对于许多复发的患者，位于发療部位并伴随疼痛、刺痛、麻木和瘙痒 的早期症状发生12到36小时之后，出现嚢泡和水泡(前驱期)。对于免疫 正常的受试者，疱疹感染是自限的。治疗目标是防止病毒扩散和传播，以 及缩短和消除症状。
口服或静脉全身抗病毒治疗仅限于免疫系统受到严重损害的患者(HIV 阳性受试者、明显AIDS受试者、癌症受试者或者正在使用免疫抑制药物治 疗的移植受试者)，在这些受试者体内疱渗感染会扩散并特别严重。
防止疱渗复发要限制和避免触发因素，以防止唇部出療或减少其严重 程度。被认为最有效的预防系统是采用局部保护，其中包含阳光过滤剂和 使用营养添加剂如赖氨酸，已经证实大剂量口服赖氨酸(1000 mg/天)具 有预防作用。
局部治疗是免疫正常的受试者最常采用的方法，其4艮据疱渗感染的不 同发展阶段会相应地变化。
在初始的步骤中，可干扰病毒复制的核苷类似物(阿昔洛韦、喷昔洛 韦)或病毒细胞融合的抑制剂(二十二醇)被用于乳膏中。另一方面，如果感染发展得过于严重以至于无法进行抗病毒治疗，则应采用可以减轻感 染引起的疼痛、刺痛和烧灼感的治疗。具体而言，可以使用口服止痛剂(布 洛芬、朴热息疼)、局部止痛剂/麻醉剂(苯坐卡因、利多卡因、尿嚢素、 苯酚、薄荷醇)，以及软化结痂和緩解愈合过程中伴随的干燥、瘙痒和刺痛 的护肤剂(高呤土、可可油、甘油、石蜡皿、锌、氧化物和醋酸盐)。
对用于唇部疱渗发作的局部治疗系统的现有技术进行的分析表明，以 一种抗病毒成分、抗炎/止痛剂、抗菌剂、柔润剂的混合物为基础的独特局 部制剂可能代表一种新的治疗方案，该混合物可促进损伤包被和愈合，并 因此可适用于感染的各个阶段，以加快损伤愈合过程并降低疼痛、瘙痒、 感染传播和蔓延的危险以及降低细菌重叠感染的危险。
发明内容
本发明的目标是一种用于治疗唇部疱渗感染的局部用组合物，所述 组合物基于药用植物制剂，所述药用植物经过适当地筛选和平衡以具有
最佳的活性组分浓度，从而保证其具有抗1型和2型单纯疱渗病毒的活 性、间接抗炎作用和止痛作用。该组合物还含有具有柔润、愈合和包被 活性的纯化的天然组分，从而可促进疱渗损伤的愈合和防止感染的蔓延。 由于凝胶的成膜作用而形成的嚢泡和水泡的覆盖物可进一步改善患者的 外观。
该组合物优选地为喷雾凝胶的形式，但本发明也包括其他剂型。该 组合物含有蜜蜂花的精油和甘草酸盐(优选铵盐)；在一种优选的形式中 该组合物还含有薰衣草精油和/或P -葡聚糖和/或D-泛醇(前维生素B5 )。
蜜蜂花是一种其精油中含有具有抗单纯疱療病毒(柠檬醛)、抗菌(香 叶基和橙花醛)、止痛(香叶烯(myrcene))和抗氧化(异噻唑、荭草苷、 咖啡酸、绿原酸)活性的成分的植物。蜜蜂花精油可根据标准技术制备或 从公司购得(如意大利米兰的Esperis SpA/^司)。精油的滴定和标定属 于现有技术。
薰衣草是一种药用植物。其精油具有抗炎、止痛和抗菌特性。此外， 它还促进伤口的愈合。薰衣草精油可根据标准技术制备或从公司购得(如 从意大利米兰的Esperis SpA公司)。精油的滴定和标定属于现有技术。
甘草酸存在于光果甘草(67/cyrr力/za g/a&a)根提取物中，具有抗单纯疱渗活性。甘草酸可从公司购得，如意大利米兰的Indena SpA公 司。
P -葡聚糖(可从酵母和藻类中提取)和D-泛醇是皮肤组织再生的活 化剂。P-葡聚糖可在局部水平上激活抗病毒、细菌和真菌的免疫功能。
葡聚糖可从7>司购得，如意大利蒙特伦齐奥的Nutraceutica Srl 乂> 司。D-泛醇可从/^司购得，如意大利特莱卓苏尔艾达的Res Pharma Srl 公司。
在一种优选的实施方案中，本发明组合物含有以下含量活性成分 重量比为0. 5到2. 0%的经滴定并标定的蜜蜂花精油、重量比为2. 5到10% 的经滴定并标定的薰衣草精油、重量比为0. 25到1%的甘草酸铵盐、重量 比为0. 25到1%的P -葡聚糖、重量比为0. 25到1%的D-泛醇(前维生素 B5 )。此凝胶在pH值为4. 5到5. 5之间时稳定。该组合物还可能含有增 溶剂、稠化剂、稳定剂和胶化剂(即角叉菜胶)。
具有不同的抗UVA和UVB阳光照射的保护指数的化学和物理过滤剂可 任选地被加入该组合物中，以减少局部单纯疱渗病毒感染的复发频率。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及一种可用于疱渗发作的 喷雾凝胶形式的组合物，其含有下列重量比含量的在pH 5. 0稳定的活性 成分
经滴定并标定的蜜蜂花精油1% 经滴定并标定的薰衣草精油5% 甘草酸铵盐0.5% P-葡聚糖0.5% D-泛醇(前维生素B5 ) : 0. 5%
该组合物可非常有效抑制1型和2型单纯疱渗的"体外"复制，因 为蜜蜂花精油混合物中和甘草酸混合物中的成分。此外，已经证实薰衣 草精油、P -葡聚糖和D-泛醇可非常有效地消除唇部疱疹感染导致的症状 和促进这种感染造成的损伤愈合。
该制剂可根据标准的用于制备大凝胶和其无菌瓶装的制药流程生 产。最终产品含有凝胶(被分装于由特殊的水平泵分配器提供的黑玻璃 瓶中)和植物提取成分，以及可药用质量和用量的增溶剂、稠化剂、稳 定剂和胶化剂。
该组合物可方便地用于预防和治疗1型和2型单纯疱渗病毒的局部感染。
该组合物可以以喷雾器、润唇膏、乳膏等形式存在。
下述非限制性实施例可以更加详细地说明本发明 实施例1
抗病毒活性和"体外"细胞毒性
用传统技术测量含有不同重量百分比的蜜蜂花精油和甘草酸的混合物 的"体外"抗病毒活性和细胞毒性。
在培养的Hep-2和Vero细胞系中分别复制1型单纯疱渗菌林(ATCC VR-260)和2型菌林(ATCC CR-734),培养条件是含10% FCS的EMEM、 37 摄氏度和5%的C02。将单一病毒的悬浮液用所要测定的混合物预培养，其 感染复数(MOI)要能够使细胞病理效应(CPE)在5到7天内达90%到100%,
然后将其接种于板孔中的特定细胞系中。分别测定蜜蜂花精油/甘草酸盐的 最终浓度比为100/50、 30/15、 10/5、 3/1.5 (mg/ml)的混合物抑制病毒 复制的能力，所述能力是基于对细胞病理效应(CPE)的抑制。具体而言，用 线性回归分析来计算原始混合物的稀释度，使其与对照相比，能够抑制50% 的细胞病理效应(IC50)，对照是被未经提取物预培养的病毒悬浮液感染的 Hep-2和Vero细胞系。将相等浓度的混合物提取物加入到同样的未感染的 细胞系中以测定50。/。的细胞中毒时活性成分的浓度(TC50)。
四唑染料MTS可在线粒体酶的作用下代谢为可溶的有色曱臜产物，该 产物可用在490/650 nm的分光光度仪读数进行定量，由此测得的代谢降低 的程度可作为病理效应和细胞毒性的量度。
多种病毒引起的细胞病理效应被抑制50% (IC50)时的平均稀释度的 混合物中，含有的下列活性成分的浓度分别为
蜜蜂花精油10 mg/mL
甘草酸铵盐5 mg/mL
未发现最佳抗病毒稀释度的混合物具有细胞毒性。
实施例2 临床病例
一位32岁的女性的唇部疱渗伴随其月经定期地复发，首次用一种组合 物对其进行局部给药治疗，该组合物含有在pH 5. 0稳定的下列重量比的活性成分
经滴定并标定的蜜蜂花精油1% 经滴定并标定的薰衣草精油5% 甘草酸铵盐0.5% P-葡聚糖0.5% D-泛醇(前维生素B5 ) : 0. 5%
治疗开始于前驱期。与之前感染复发时相比，观察到疱渗发作范围变 小，疼痛很大程度地减轻、结痂期缩短且随后的疱渗损伤愈合加快。
实施例3 临床病例
一位32岁的女性——感染唇部疱渗继而患流感——开始出现嚢泡和 水泡，用一种组合物对其进行局部给药治疗，该组合物含有在pH 5. 0稳定 的下列重量比的活性成分
经滴定并标定的蜜蜂花精油1%
经滴定并标定的薰衣草精油5%
甘草酸铵盐0.5%
p-葡聚糖0.5%
D-泛醇(前维生素B5 ) : 0. 5%
大约四天后即愈合，未出现特别问题(瘙痒、干燥、结痂脱落延迟) 并且疱渗感染的唇部皮肤组织的完整性得到完全恢复。
权利要求
1. 一种局部用组合物，其中至少含有蜜蜂花(Melissa officinalis)精油和甘草酸盐。
2. 权利要求1的纟且合物，还含有薰衣草(Xara/7C^/a 3/^"5"〃/0//'3)精油和/或P -葡聚糖和/或D-泛醇(前维生素B5 )。
3. 权利要求1或2的组合物，其形式为pH范围在4-6之间的緩冲凝胶。
4. 权利要求1或2的组合物，其形式为喷雾剂。
5. 权利要求1到4的组合物，含有重量比为0. 5到2°/。的经滴定并标定 的蜜蜂花精油、重量比为2. 5到10%的经滴定并标定的薰衣草精油、重 量比为0. 25到1%的甘草酸铵盐、重量比为0. 25到1%的P -葡聚糖、重 量比为0. 25到1%的D-泛醇(前维生素B5 )。
6. 权利要求5的组合物，还含有增溶剂、稠化剂、稳定剂和胶化剂。
7. 权利要求5或6的组合物，含有重量比为1%的经滴定并标定的蜜蜂 花精油、重量比为5%的经滴定并标定的薰衣草精油、重量比为0. 5%的 甘草酸铵盐、重量比为0. 5%的P -葡聚糖、重量比为0. 5%的D-泛醇(前 维生素B5)。
8. 前述权利要求任一项的组合物，还含有UV阳光照射保护过滤剂 (filter )。
9. 前述权利要求任一项的组合物，用于l型和2型局部单纯疱渗病毒感 染的预防和药物治疗。
10. 前述权利要求任一项的组合物，其形式为医疗装置。
全文摘要
本发明涉及一种治疗唇部疱疹损伤的局部用组合物。该组合物基于某些药用植物的制剂和某些天然纯化的组分，前者有抗单纯疱疹病毒活性、抗炎和止痛作用，后者对疱疹有柔润、愈合和包被作用。该组合物含有蜜蜂花(Melissa officinalis)和薰衣草(Lavandula angustifolia)精油、甘草酸、β葡聚糖、D-泛醇和胶化剂。
文档编号A61K31/10GK101460158SQ200780010313
公开日2009年6月17日 申请日期2007年3月21日 优先权日2006年3月24日
发明者P·法布立兹 申请人:意大利法尔马科特拉皮克研究所公开有限公司