专利名称：：一氧化碳的治疗性给予的制作方法
技术领域：
：本发明涉及将一氧化碳治疗性给予人和其它哺乳动物的化合物、药物组合物和方法。所述组合物和化合物的另一用途是用于器官灌注。具体地讲，本发明也涉及将一氧化碳给予人和其它哺乳动物的离体和分离的器官的方法、化合物和药物组合物。
背景技术：
：按照通常的定义，一氧化碳(co)是无色、无嗅、无味、非腐蚀性气体，密度与空气相等，是我们在环境中最常见的弥散性毒物。根据暴露程度和时间不同，CO会对器官产生各种不同的虚衰和有害的后续效应(l)。这些效应的最直接、也许是最糟糕的结果就是与血流中的血红蛋白结合，迅速降低心血管系统携带氧气的能力。奇妙的是，50多年以前发现，人体内经常少量生成CO(2)，而且在某些病理生理条件下这类内源产生的CO还会显著增加(3-5)。发现了血红蛋白(一种血红素依赖性蛋白)是体内产生CO的底物(6,7)，并且确定了酶血红素加氧酶是哺乳动物体内产生这类气体分子的关键途径(8)，这些成为了早期研究CO在血管系统中出人意料且仍未明了的作用的基础(9)。有关在该领域进行的背景研究的讨论可参见公布说明书WO02/092075，该文献来源于部分本发明人的工作。也已认识到一氧化》友(CO)的有益生理效应，在其它大量出版物中都有^R告。由于这些有益生理效应，文献中有许多提议和研究，提供了用于以合适速率将治疗量一氧化碳给予所需生理部位的方法或化合物。WO2003/000114(BethIsraelDeaconessMedicalCenter)描述了将10一氧化碳-氧气(02)气体混合物给予器官的方法，该方法有助于预防器官损伤，用于移植手术。同样，WO03/094932(YaleUniversity)公开了若干方法，用于产生一氧化碳气体并随之将该气体给予患者，用于治疗各种疾病。WO02/078684(SangstatMedicalCorporation;H^开了通过使用二氯曱烷作为产生一氧化碳的化合物，用于治疗血管病并用于调节炎性和免疫过程的方法和药物组合物。来自部分本发明人的WO02/092075和WO2004/045598公开作为释放一氧化碳的化合物(CORM)的羰络金属，用于将CO治疗性给予体内或离体生理性靶标部位。这些公布说明书所公开的某些过渡金属羰基化合物是水溶性的，这是配制药物组合物所需的。在这些公布说明书所公开的化合物中，并非所有化合物(例如环戊二烯基羰基铁化合物[CpFe(CO)3]PF6)都是水溶性的。这一具体化合物溶于二曱基亚砜(DMSO)并在释放CO期间产生沉淀。无论是在将CO给予生理部位之前或之后，在生物体系中形成沉淀都是不希望的，可能对生物体有毒或导致有害的生理副作用。WO98/029115(UniversityofBritishColumbia;K厶开了过渡金属亚硝酰络合物，用于治疗高血压、心绞痛和充血性心脏病。该公布说明书所公开的化合物需要存在至少一个亚硝酰配体与金属配位。该文件中以CpM(CO)2NO和Cp*M(CO)2NO形式的环戊二烯基金属羰基化合物为例，其中M-Cr、Mo、W;Cp为环戊二烯配体，而Cpt为五曱基环戊二烯配体。US2004/0116448(Schmalz,H,G.等)公开了羰基铁络合物在治疗高度增殖细胞(例如肿瘤细胞)所致疾病中的用途。活性化合物含有以7]4方式与三羰基铁单位结合的丁二烯部分。丁二烯部分可形成5元环的一部分。环戊二烯基的产生和其后与过渡金属以115方式的配位，都未公开。WO03/066067(Haas,W.等)提出将一类"含CO的有机金属络合物"的化合物用于治疗和/或预防疾病。介绍了属于该类的有机金属的过渡金属-羰基化合物的一般性实例。在这些实例中，给出以下有机金属化合物的通式，其中M=Mn、Re;，其中M-Co、Rh;，其中]V^Fe、Ru;，其中M=Cr、Mo、W;，其中M二Fe、Ru;5-IndM(CO)3X],其中lVM:r、Mo、W;+Y-，其中Cr、Mo、W;其中Cp为环戊二烯配体，Ind为茚基配体，R为H、烃基、酰基、曱酰基、羧酸基、糖、肽或卤素，X为烃基、芳基、卣素、0R，、SR，、02CR，、S2CNR，2、S2P(OR，)2，L为CO、烯烃、炔烃或0、S、N或P的单原子鳌合配体2电子供体，Y为卣素或弱配阴离子。也建议将羧基衍生物与环戊二烯环连接，以改变生物相容性和溶解度。给出以下Mn络合物作为可能的改性化合物的实例其中R(X)为H、烃基、芳基、曱酰基、酰基、羧酸基或稠合C6芳环(茚基配体)，而R，为H、烃基、肽或糖。WO03/066067(Haas,W.等)没有介绍任何上述化合物的合成，也没有任何关于其制备方法的参考文献。还注意到该文献中没有证据(例如生物学试验数据)支持这些化合物在体内或离体给予CO中的用途。发明详述用以下给出的数据为例，本发明人发现，本发明的药物组合物和化合物可用于将CO给予生理性靶标，并在释放CO后形成溶于含水生理性液体的副产物或产物。因此，本发明第一方面提供用于给予co的药物组合物，其含有的活性成分是下式(I)或下式(n)的化合物[CpM(CO)xLp]+z(Yq(I)其中-M为选自周期表第6、7、8或9族的过渡金属；Y为抗衡阴离子；q为Y的电荷并选自1、2或3;x为2、3或4;z为O或l,而x、z和p满足下式13-g=2x-z+p其中g为M在周期表中的族号，而且其中当g为6时，p为0或l;或者当g为7、8或9时，p为0;L为选自以下的配体H、卤素、Cw烃基、Cw4芳基、Cw烃氧基、(:6-14芳氧基、Cw烃硫基、Cw()芳硫基、酰氧基(-OQH3)R5)、氨基酰基(-C(-0)NR5116)、酰氨基(-NRSc—0)R6)、氨基羰基氧基(國OC^O)NR5R6)和氨基硫代羰基硫基(-SC—S)NR5R6);+z(Y—q)z/q(II)其中M'为Fe或Ru;Y为抗衡阴离子；q为Y的电荷并选自1、2或3;L'为选自以下第一组或第二组的配体第一组配体H、卣素、-N02、-ONO、-ON02、-OH、-SCN、國NCS、國OCN、画NCO、Cw烃基、Q-4芳基、Cw烃氧基、Q國!4芳氧基、C國7烃硫基、Cwo芳硫基、酰氧基(-OC(-0)R7)、氨基酰基(-C(-0)NR7R8)、酰絲(國NR7C(:0)R8)、絲羰基氧基(國OC(0)NR7118)、(SC(K))R7)、-SC(S)R7、画SC(S)OR7、-SC(0)NR7R8、画SC(O)OR7、氨基硫代羰基硫基(-SC(=S)NR7R8)、-OC(=S)R7、-N(C(=0)R7)2和-C(0)(OR7);-0-PR7R8R9;-0-PR73.n(OR8)n，其中11=1、2或3;-0-PR7(3.n)(NR8R9)n，其中n=l、2或3;第二组配体OR7r8、OCR7r8、0=C(NR7r8)R9、0=C(or7)R8、o=sr7r8、os(o)r7r8、sr7r8、s(o)r7r8、s=cr7r8、s=c(nr7r8)r9、S=C(OR7)R8、NR7R8R9、NCR7;N*，其中N为1SP表示的芳环中的芳族氮原子；PR7R8R9;PR7(3.n)(OR8)n,其中n=l、2或3;PR7(3.n)(NR8R9)n，其中11=1、2或3;0=PR7R8R9;0=PR7(3-n)(OR8)n，其中n=l、2或3;0=PR7(3.n)(NR8R9)n，其中n-l、2或3;R7、118和R"虫立选自H、任选取代的Cw烃基和任选取代的C6.20芳基，前提条件是R7、118和119中与相同0、N或S原子连接的任意两个基团可与该原子一起形成具有5、6或7个环原子的任选取代的杂环；当L'来自所述第一组时，则z二0，而当L'来自所述第二组时，则z=l;而且其中在式(I)和式(II)中-Cp选自其中r、s和t各自独立选自1、2、3或4;和國[Alk]n画O-C(O)画Q!、画[Alk]n國C(O)國O國Q、-[Alk]n-NR4-C(0)-Q或隱[Alk]n画C(0)國NQ!Q2，14n为0或1;Alk为d.28亚烃基；Q，和Q2各自独立选自H、任选取代的d.22烃基和任选取代的C6.25芳基；R2各自独立选自R!、H、C-22烃基、C6-25芳基、Q.7烃氧基、C5.10芳M、卤素、甲酰基、Cw烃基酰基和C6—2o芳基酰基；R4选自H、d-22烃基和Q.25芳基；R3各自独立选自H、羟基、硝基、氰基、面素、巯基、d.22烃基、C6-25芳基、Cw烃氧基、Cwo芳氧基、甲酰基、Cw烃基酰基、C6.20芳基酰基、d_7烃硫基、C5_10芳硫基、羧酸(-C—0)OH)、酯(-C(-0)OR5)、酰氧基(國OC—0)R5)、城酰基(-C^O)NR5R6)、tM(-NR5C(=0)R6)和^^(-NR5r6);和R5和R6独立选自H、Q.7烃基和C6-2Q芳基。本发明第一方面的药物组合物中的过渡金属羰基化合物包含羰基配体和以115方式与过渡金属中心共价结合的环戊二烯基配体、茚基配体或药基配体。这些有机金属化合物满足本领域公知的18电子规则。在考虑来自配体配位的任何电子贡献之前，本发明药物组合物或化合物中的过渡金属在其价电子层中已有一些电子。周期表中过渡金属的族号给出已有电子数。在本说明书中，周期表各族按照IUPAC系统编号为1-18。环戊二烯基配体、茚基配体或药基配体通过其兀轨道以115方式与过渡金属连接，使得其贡献出5个电子给金属价电子层。各羰基配体通常给过渡金属价电子层贡献2个电子。配体L(如上式(I)所示)也可与金属配位。L代表阴离子配体，例如r，通常给金属价电子层贡献1个电子。与金属配位的羰基配体和L配体的总数是由18电子规则决定的。如果过渡金属选自周期表的某一族，使得它具有偶数个电子，即『6或8,而且没有L配体(一个电子的阴离子配体)与金属配位，则为了满足18电子规则，有机金属络合物将会具有+1的形式电荷，因为它必须失去一个电子。或者，当g为6时，一个羰基配体(双电子供体)可由L配体(单电子供体)取代。在这样的化合物中，有机金属络合物不带电荷。在本发明化合物中，来自周期表第6或8族的过渡金属的氧化态为+2。而本发明的化合物中来自周期表第7或9族的过渡金属的氧化态为+1。同样的规则适用于式(II)的化合物。Fe或Ru的氧化态为+2。取代基与过渡金属络合物的环戊二烯基、茚基或药基环连接，将会精细地改变分子的电子性质。因此，包含特定类型的取代基，可允许调节释放一氧化碳的分子(CORM)向生理性耙标释放CO的释放速率。取代基的化学性质还可增加CORM在含水生理性液体中的溶解度。WO03/066067(Haas,W.等)提出若干种类的有机金属化合物可用作CORM。然而，WO03/066067没有包含对于许多这样类型的有机金属化合物的实现性爿〉开内容(enablingdisclosure)。此外，该文件并未提供数据以支持这些分子作为CORM，而只是考虑到这些种类的化合物是潜在的CORM候选者，这是本领域技术人员已知的。本发明人发现，在他们采用的试验条件下，WO03/066067所提议的用作CORM的若干类有机金属化合物，实际上并未向生理性靶标释放CO。本发明人吃惊地发现，本发明化合物在释放CO后在含水生理性液体中并不沉淀。据信环戊二烯环上存在的取代基(RO增加了溶解度和/或使所得CORM副产物稳定化，因而阻止其分解为不溶物。在生物体系中形成不溶性副产物或产物，会导致不良生理效应。如果过渡金属选自周期表第6或8族，则为了满足18电子规则，本发明的有机金属化合物具有+2氧化态的过渡金属。gp=0,使得没有L配体存在，化合物将会带电荷，即在上式(1)中2=1。所得离子化合物将会由有机金属阳离子和抗衡阴离子(以上式(I)中由Y表示)组16成。预测具有+2氧化态过渡金属(即g=6或8)的式(i)化合物和式(n)化合物的CORM副产物，在含水生理性液体中的溶解度会大于具有+1氧化态金属的化合物的CORM副产物的溶解度。优选过渡金属氧化态为+2。具体地讲，对于其中的过渡金属呈+2氧化态而且具有+1(2=1)形式电荷的化合物来说，在含水生理性液体中的溶解度可能更大。如果有机金属络合物具有形式电荷，则它将会与抗衡阴离子締合。抗衡阴离子(用上式(I)和(II)中的Y表示)可具有大于或等于1的负电荷(用"q"表示)。根据本发明，有机金属阳离子的电荷不能超过+1(除非例如配体或组成中含有季氮)。如果抗衡阴离子的电荷超过-1，则为了平衡整个化合物的电荷，必定有超过一个有机金属阳离子。例如，如果抗衡阴离子为硫酸根(S042，，阳离子为『？？6(<:0)3]+1，则化合物的分子式可写为[CpFe(CO)3]2(S04),而且在以上式(I)中以单个有机金属阳离子表示为[CpFe(CO)3](S04V2。优选抗衡阴离子选自卣素(例如r、cr、Br-或r);磺酸根(例如TsO-、MsCT、TfO-、BsO，；硼酸根(例如BF"BPV);六氟磷酸根(PF6-);高卣酸根(例如C1(V);硫酸根(SO-);磷酸根(PO-);有机酸的羧酸根阴离子，例如以下酸阴离子2-乙酰M苯甲酸根、乙酸根、抗坏血酸根、天冬氨酸根、苯曱酸根、樟脑磺酸根、肉桂酸根、柠檬酸根、乙二胺四乙酸根、乙烷二磺酸根、乙烷磺酸根、富马酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、谷氨酸根、乙醇酸根、草酰乙酸根、羟基萘羧酸根、羟乙磺酸根、乳酸根、乳糖酸根、月桂酸根、马来酸根、苹果酸根、曱磺酸根、粘酸根、油酸根、草酸根、棕榈酸根、双羟萘酸根、泛酸根、苯乙酸根、苯磺酸根、丙酸根、丙酮酸根、水杨酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、磺胺酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根和戊酸根；或氨基酸阴离子，例如甘氨酸根等，或本领域技术人员已知的任何其它药学上可4矣受的阴离子，例如以下文献介绍的那些SBerge等、JournalofPharmaceuticalScience(1977)、^(1)1-19;PGould、InternationalJournalofPharmaceutics(1986)、H、201-217。最优选的抗衡阴离子是有机羧酸或M酸的羧酸阴离子。当过渡金属来自第6族时，该金属可以与4个羰基配体配位，使得所得有机金属化合物为具有+1电荷的阳离子。或者，第6族过渡金属可以是中性的，如果它与3个羰基以及用L表示的阴离子配体配位。如果过渡金属来自第6族，则优选p为l,x为3，使得过渡金属与L配体配位。L选自H、卤素、Cw烃基、Cw4芳基、Cw烃氧基、C6-14芳氧基、Cw烃硫基、CwQ芳硫基、酰氧基(-0C(O)R5)、氨基酰基(-C(=0)NR5R6)、酰M(漏NR,0)R6)、M総氧基(國OC(:0)NR5R6)和M硫代H&硫基(-SC(-S)NR5r6)。特别地，L选自H、卣素、Cw烃基、Cw4芳基、d.7烃絲和Cw4芳氧基。更优选L为H、卤素、Cw烃基、Cw4芳基。最优选的是L为C1、Br或I。第6-9族的一些过渡金属可能引起不良生理副作用或与其相关。优选的过渡金属M选自Fe、Ru、Mn和Mo。最优选的是这样的化合物其中M为Fe和Mo中的一种。Fe是特别优选的。在式(II)化合物中，M'优选为Fe。L'选自第一组阴离子(单电子供体)配体或选自第二族中性(双电子供体)配体。在第一组配体中，优选H、卤素、-N02、画ONO-、-ON02、國OH、Cw烃基、C屮芳基、Cw烃氧基和C屮芳氧基。更优选第一组的L'为卤素、-N02、-ONO、-ON02、-OH、d.7烃基或C6_14芳基。最优选Cl、Br、1和掘02。第二组配体通过O、S、N或P配位。在第二组配体列表的每一项中，位于最先的是配位原子。第二组配体的具体实例为OH2(水)OHR7，例如C2HsOHOR7R8，例如四氢p夫喃0=CR7R8,例如(CH3)2CO0=C(NR7Rs)Ry,例如CH3CON(CH3)20=C(OR7)R8，例如CH3COOCH30=SR7R8，例如DMSO0=S(0)R7R8，例如(CH3)2S02SH2HSR7SR7R8S(0)R7R8,例如通过S配位的DMSOS=CR7R8，例如(CH3》CSS=C(NR7R8)R9,例如CH3C(S)N(CH3)2S=C(OR7)R8，例如CH3C(S)OCH3NH3NH2R7NHR7R8NR7R8R9通过芳环中的spZN配位的l^类配体，例如吡"^定、组氨酸或腺噪呤(ademine)。在本发明的药物组合物中，式(i)或式(n)的化合物在与环戊二烯基、茚基或药基环连接的取代基r1中含有酯基或酰胺基。如本文所示，所选化合物将co释放到生物体系，起始化合物溶于含水生理性液体中。本发明人惊奇地发现，环戊二烯基、茚基或芴基环与酯基或酰胺基偶联，赋予释放co后形成的副产物额外的溶解度和/或稳定性。与Cp基团相连的R1取代基包括以-[Alk]n-O-C(O)-Ch或-[Alk]n-C(O)-O-Qi表示的酯基或以-[AlkL-NR^CCCO-Q!或-["1^-0;0)"^(^(^表示的酰胺基。优选R1为酯基-[Alk]n-O-C(O)-Qi或-[Alk]n國C(O)-O-Q。在本发明本方面的一个实施方案中，R1为-[Alk]n-O-C(O)-Q！单元，其中酯单元通过其"烃氧基"氧原子与Cp基连接，这种连接可以是直接连接或通过以"Alk"表示的亚烃基间隔基单元连接。在该实施19方案中，优选亚烃基间隔基单元存在，即11=1。据信，当酯基通过其氧与亚烃基间隔基连接、继而与Cp基团连接时，co释放后形成的副产物或产物的溶解度更高和/或更稳定。此外，酯基通过亚烃基间隔基与Cp环连接的化合物更易合成。在这个具体的实施方案中，亚烃基间隔基单元"Alk，，为d.28亚烃基。优选"Alk"为直链或支链饱和Cwo亚烃基，其不包括亚烯基、亚炔基和环亚烃基(cycloalkylene)亚类。具体地讲，优选"Alk，，为不分枝或直链饱和Ci6亚烃基。更优选"Alk"为不分枝和未取代C2-5亚烃基。在一个替代实施方案中，R'为-[Alk]n-C(0)-0-Q,，其中酯基通过其羰基碳原子通过任选的亚烃基间隔基单元与Cp基团连接。当酯基以该方式与Cp连接时，任选的亚烃基间隔基对来自CORM的副产物或产物的溶解度具有较小影响。然而，据信在该实施方案和前述实施方案中，亚烃基间隔基的长度可能对CORM分子释放CO的特性具有调节效应，并对CORM副产物或产物具有稳定效应。当n为1时，"Alk"优选为直链或支链饱和Cwo亚烃基，其不包括亚烯基、亚炔基和环亚烃基亚类。更优选的是"Alk"为直链或非支链饱和C^6亚烃基或更优选C,.5亚烃基。最优选的是"Alk"为直链饱和CM亚烃基。当Cp代表配体R2取代基的数量由r确定，可以为1、2、3或4。当r为1、2或3时，有几种可能的立体异构体，其中R2取代基的位置相对于R!的位置不同。以上给出的结构式涵盖所有这些可能的立体异构体，见下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>以R3表示的取代基也可与茚基配体或药基配体的芳环直接连接:对于茚基配体，本文所用的以下结构中的标记(R3)s包括具有1、2、或4个与苯环或芳环连接的W取代基的茚基配体。以上结构式涵盖对于各可能数量的R3芳环取代基来说的所有可能异构体。例如，如果有2个R3取代基，则以上结构式包括4,5、4，6、4，7、5,6、5,7和6,7异构体。同样，标记(R3)s和(R3)t各自代表具有与各自相应的芳环连接的1、2、3或4个R3取代基的药基配体。以下结构式也涵盖所有可能的r3芳环取代基异构体，如同以上对茚基配体的描述。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>R3芳环取代基可各自独立选自H、羟基、硝基、氰基、卣素、巯基、d-22烃基、Q-25芳基、Q-7烃氧基、Cs.h)芳氧基、曱酰基、Q.7烃基酰基、C6_2Q芳基酰基、Cw烃硫基、Cwq芳硫基、羧酸(-C(O)OH)、酯(画C—0)OR5)、酰氧基(-0C(O)R5)、M醜基(-QH3)NR5r6)、酰氨基(-nr5qh3)R6)和氨基(-NR5116),其中115和116独立选自H、Cw烃基和。6.20芳基。优选R3选自H、羟基、硝基、M、卤素、d.22烃基、(36.25芳基、Q.7烃氧基、C5.1()芳氧基和氨基(-NR5116)。更优选R3为H、卣素、Cw2烃基和Q.25芳基。具体地讲，R3为H、甲基、乙基或苯基。最尤其是R3为H。R3芳环取代基的数量可因Cp基团的特性而异，从1至8。优选具有1、2或3个R3芳环取代基。最优选其中共有1个或2个R3芳环取代基的茚基配体或芴基配体。当两个以上取代基(R,、112或R3)与过渡金属羰基络合物的Cp基团(环戊二烯基配体、茚基配体和芴基配体)连接时，所得有机金属羰基化合物可具有手性中心。除非另有说明，否则具体化合物包括所有这些异构体形式，包括其(全部或部分)外消旋及其它混合物。这些异构体形式的制备方法(例如不对称合成)和分离方法(例如分步结晶法和色语法)是本领域已知的，或者通过本文所述方法或已知方法、按照已知方式容易获取的。在本发明第一方面的另一实施方案中，优选式(I)或式(II)化合物中的Cp为在有机金属化学领域中已经对与环戊二烯环连接的取代基对金属络合物的作用进行了许多研究。因此，该领域的科学文献中有多种合成方法，用于制备取代的环戊二烯环。优选环戊二烯环含有1个或4个R2取代基，即r=l或4。更优选r=l。如果环戊二烯环含有一个R2取代基，即当Fl时，则相对于环戊二烯环上的R,来说R2将会位于2位或3位。通常环上连接有两个取代基(即1，2或1,3取代基)的环戊二烯基化合物必须通过色语分离。在本发明的又一个实施方案中，优选上式(I)或式(II)中的Cp配体为茚基配体。茚基配体含有一侧与苯环稠合的环戊二烯环。未配位的茚基阴离子为10电子芳香系，相比之下环戊二烯负离子是6电子芳环。茚基配体电子性质的这种差异可精细地改变配位后有机金属络合物的电子性质，继而可影响CO释放速率。除了这种电子效应之外，额外的芳烃环可以屏蔽或提供空间屏障。这可能会增加含有茚基配体的CORM的动力学稳定性。本领域还熟知的是，茚基配体的结合模式或齿合度(hapticity)在反应(例如环滑动)期间可能变化，其中配体的齿合度可从"5变为ti3。结合才莫式的变化可有助于生理环境中CORM的反应速率，因而改变CO释放速率。在Cp基团为茚基配体的实施方案中，！^取代基与茚基配体的5元环戊二烯基-型环连接。R!可与茚基配体的l、2或3位连接，如图所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>茚环上R！的位置可能有助于用于制备配体的特定合成方法。例如，通过使用例如茚满酮的原料，可将&引入到茚基配体的2位。最多2个R2取代基可连接在茚基系统的环戊二烯基部分。优选r为1.在Cp为环戊二烯基配体或茚基配体的实施方案中，5元环或环戊二烯基部分可含有不止一个取代基(R，和R2)。第二取代基可加至配体上，进一步提高CORM、CORM副产物的溶解度，或者可能进一步有助于调节CORM化合物释放CO的释放速率。第二取代基R2可独立选自任何R,组。如果112选自任何R组，R2不限于与R,所选基团相同。然而，优选如果R2独立选自R!组，R2和R！相同。例如，当R，为画CH2-0画C(0)國Me时，则R2为-CH2-0-C(0)-Me。如果R2不选自R!组，优选R2选自H、d.22烃基和C9-25芳基。最优选R2为H或甲基，尤其是H。除了增加溶解度之外，本发明人相信，在Cp基团上作为取代基的酯基或酰胺基的存在，可增加或加速某些生理环境中的CO释放速率。一些这样的环境酶，例如酯酶，能够水解本发明化合物或药物组合物中的酯基或酰胺基。酯基或酰胺基的水解将会导致形成亲核部分，例如能够"攻击"金属中心并因而触发CO从CORM化合物中释放出来的羧酸部分。本发明人也相信，R！Cp-取代基的长度对CORM副产物或产物具有稳定效应。本发明人提出，酯基或酰胺基的羰基-氧原子可以配位，因而在CO释放后使过渡金属中心稳定。原则上，配位可以是与另外的附近分子的金属中心配位(分子间配位)或与相同分子的金属配位(分子内配位)。具体地讲，当酯基或酰胺基通过亚烃基间隔基与Cp单元连接时，羰基-氧原子可以"环接(reachround)"并以分子内方式与金属配位，使得整个配体构成鳌合物。除了可通过羰基氧原子分子内配位提供的稳定效应外，形成Rj取代基组成部分的Q！和/或Q2基团可含有可与金属中心配位的原子或基团。该原子或基团可以是配位(ligating)原子或基团，并可优选与金属而非羰基氧原子配位。配位原子或基团是可以作为配体与金属配位的原子或化学官能团。通常，配位原子或基团具有孤对电子或者带有负电荷，允许其与金属配位。当R,的总长度对羰基氧原子来说太短，以致不能到达金属中心而以分子内方式配位时，或者当Q!和/或Q2基团的配位部分与金属形成比羰基氧原子更强的键时，则可发生Q和/或Q2的配位原子或基团的优选配位。在本发明的药物组合物和化合物中，(^和Q2各自独立选自H、任选取代的C,.22烃基和任选取代的C6_25芳基。在本发明的一个实施方案中，Q!和/或Q2不含配位原子或基团并选自H、任选取代的Cw2烃基和任选取代的Q—25芳基，其中任选的取代基选自Cwo烃基和(:6_14芳基。优选Q!和/或Q2选自H、任选取代的C-W烃基和任选取代的Cw4芳基。更优选(^和/或Q2选自H、d.5烃基、Cw()芳基和千基。最优选的是Q!和/或Q2选自H、C!.5烃基、苄基和苯基。在另一个实施方案中，Q！和/或Q2含有能作为配位原子或基团的基团，或者含有极性官能团，其可进一步增加化合物的溶解度。Q!和Q2各自独立选自H、任选取代的d.22烃基和任选取代的C6-25芳基，其中任选的取代基选自下列提供的那些。优选Q!和/或Q2选自H、任选取代的Cwo烃基和任选取代的CW4芳基。更优选和/或Q2选自H、d—5烃基和C6.K)芳基。在该实施方案中，其中Q!和/或Q2为可祐—任选取代的基团，优选任选的取代基选自a-氨基酸基团、羟基、醚、酉旨、氧代基、酰氧基、氨基、"tJ^酰基(amido)和酰^^(acylamido)。更优选任选的取代基选自a-氨基酸基团、羟基、酯和Cw烃基氨基。最优选的是任选的取代基为羟基。在R1为-[Alk]n-O-C(O)-Q且n=l的实施方案中，优选Q！选自H、取代的烃基和任选取代的Q-25芳基，其中优选取代基与前述实施方案所列的相同。更优选Q!选自H、取代的C^22烃基和任选取代25的<36.4芳基。更具体地讲，(^选自H和任选取代的Cwo芳基。在又一个实施方案中，W为-[Alk]n-C(0)-0-Ch且n为0，使得羰基与Cp基团环直接连接。在该实施方案中，(^选自H、任选取代的Cw2经基和任选取代的C6-25芳基。优选Q！为H、d.22烃基和0_25芳基。更优选Q为H或Q.7烃基。最优选的是Q,为H或甲基。本发明该方面的一个实施方案，如上所述，可以与本发明第一方面的另一个实施方案结合起来。具有直接与过渡金属中心配位的亚硝酰配体的有机金属化合物，以及含有这类化合物的药物组合物，都排除在本发明之外。本发明的药物組合物通常包含药学上可接受的赋形剂、栽体、緩沖剂、稳定剂或本领域技术人员众所周知的其它材料。这类材料应当是无毒的，不应过分干扰活性成分的功效。栽体或其它材料的准确性质取决于给药途径，例如口服、静脉内、经皮、皮下、鼻内、吸入、肌内、腹膜内或栓剂途径。供口服用的药物组合物可以呈片剂、胶嚢剂、粉剂或液体形式。片剂可包含固体栽体，例如明胶或辅料或緩慢释放聚合物。液体药物组合物通常包含液体载体，例如水、石油、动植物油、矿物油或合成油。可包含生理盐水溶液、葡萄糖或其它糖类溶液或二醇类(例如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇)。也可包含药学上可接受量的其它溶剂，尤其是当需要它们溶解组合物中含有的特定羰络金属化合物时。对于静脉内、皮肤或皮下注射，或注射在患病部位而言，活性成分通常呈胃肠外可接受的溶液剂形式，其是无热原的并具有合适的pH、等渗性和稳定性。本领域相关技术人员将会制备合适的溶液剂，使用例如等张赋形剂，例如氯化钠注射剂、林格液注射剂、乳酸林格液注射剂。防腐剂、稳定剂、緩冲剂、抗氧化剂和/或其它添加剂可视需要加入。也已知用于无针注射的递送系统，因此可制备用于这类系统的组合物。优选按预防有效量或治疗有效量给药(视情况而定，尽管预防可以认为就是治疗)，这足以显示出对个体的益处。实际给药量、给药速率和时程将取决于所治疗疾病的特性和严重程度。治疗处方，例如剂量等的确定，在全科医生和其它医学博士的职责范围之内，通常要考虑所治疗的疾病、各患者的状况、给药部位、给药方法和医生们已知的其它因素。上述技术和方案的实例可参见Remington'sPharmaceuticalSciences,第16版,Osol,A.(编著)，1980。当配制本发明的药物组合物时，必须考虑活性成分和/或溶剂的毒性。应当考虑药物的益处与毒性的平衡。通常确定组合物的剂量和配制，使得所提供的药物益处超过成分毒性所致的任何危险。本发明的第二方面是下式(III)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(III)其中Y为抗衡阴离子；q为Y的电荷并选自1、2或3;Cp选自其中r、s和t各自独立选自1、2、3或4;和R为画[Alk]n画O-C(O)-Q！、-[息]n-C(O)陽O國Q、画[Alk]n國NR4-C(0)-Q!或國网n國C(0)媽Q2，n为0或1;Alk为Cw8亚烃基；Qj和Q2各自独立选自H、任选取代的d.22烃基和任选取代的C6_25芳基；R2各自独立选自R,、H、Cm烃基、Q-25芳基、Cw烃氧基、C5-10芳氧基、卤素、曱酰基、Cw经基酰基和C6—2o芳基酰基；R4选自H、d.22烃基和C6.25芳基；R3各自独立选自H、羟基、硝基、氰基、卣素、巯基、d.22烃基、C6-25芳基、d.7烃氧基、C5.H)芳氧基、甲酰基、d—7烃基酰基、C6_20芳基酰基、Cw烃硫基、C5.〗0芳硫基、羧酸(隱QH3)0H)、酯(-C—0)OR5)、酰氧基(-OC(-0)R5)、M酰基(-C—0)NR5116)、酰氨基(-NR5C^O)R6)和^J^-NR5R6);和R5和R6独立逸自H、Cw烃基和C6-2Q芳基。在本发明的第二方面，优选当Cp基团为茚基或芴基时，芳环取代基R3选自H、羟基、硝基、M、卤素、Q-22烃基、C6-25芳基、Cw烃氧基、Cwo芳氧基和M(-NR5R6)。更优选R3为H、卤素、d_22烃基和C^5芳基。具体地讲，R3为H、曱基、乙基或苯基。最尤其是R3为H。当R3不为H时，优选有1、2或3个R3芳环取代基。更优选的是茚基配体或药基配体，其中共有1或2个R3芳环取代基。本发明第二方面的化合物优选具有Cp基团，其为环戊二烯基配体或茚基配体28该环优选含有1或4个R2取代基，即r=l或4,但更优选r=l。第二取代基R2可独立选自任何R!组。优选的是，如果R;j是独立选自R!组，则R2和R,相同。如果R2不是选自Rj且的基团，则优选R2选自H、Q-22烃基和C9-25芳基。最优选R2为H或甲基，尤其是H。在本发明的该方面，&优选为-[Alk]n-O-C(O)-Q！或-[Alk]n-C(O)-O-Q!。最优选的是R,为-[Alk]n-C(O)-O-Qi。在一个实施方案中，R！为-[Alk]n-O-C(O)-Q,或-[Alk]n-C(O)-O-Qj，尤其是-[Alk]n-C(O)-O-Q、和n为0。在该实施方案中，Q!优选选自H、任选取代的Cwo烃基和任选取代的Q-m芳基。特别地，任选的取代基选自d-k)烃基、C^4芳基、a-氨基酸基团、羟基、醚、酯、氧代基、酰氧基、氨基、氨基酰基和酰氨基。更优选的是，任选取代基选自a-氨基酸基团、羟基、酯和Cw烃基氨基。最优选的是任选取代基为羟基。在该实施方案中Q！的最优选基团为Cwo烃基和Cwo经基烃基，尤其是甲基、乙基和羟乙基。在第二方面的一个替代实施方案中，R！为-[Alk]n-0-C(0)-(^或-[Alk]n-C(O)-O-Q!,更尤其是-[Alk]n-C(O)-O-Q!，且n为1。"Alk，，优选为直链或支链饱和Cwo亚烃基，其不包括亚烯基、亚炔基和环亚经基亚类。更优选的是"Alk"为直链或非支链饱和Cw亚烃基或更优选d.s亚烃基。最优选的是"Alk"为直链饱和CM亚烃基，尤其是d或C2亚烃基。优选Q!选自H、任选取代的d—h)烃基和任选取代的。6.14芳基。更优选(^选自H、Cw烃基、Cwq芳基和千基。最优选的是(^选自H、d.5烃基、卡基和苯基。优选的任选取代基与前述实施方案中所列出的一样。抗衡阴离子Y可选自上文本发明第一方面中所列出的抗衡阴离子。优选的抗衡阴离子Y的电荷q为-l，例如当Y为卣素，硼酸根或六氟磷酸根时。最优选的是Y为Cr、BF4-或PF「。本发明的第三方面是将CO引入哺乳动物体内的方法，所述方法包括给予本发明的药物组合物或化合物的步骤。引入CO的方法用于治疗高血压(例如急性高血压、肺动脉高血压和慢性高血压)、辐射损伤、内毒素休克、炎症、炎性相关疾病(例如译喘和类风湿性关节炎)、氧过多引起的损伤、细胞凋亡、癌症、移植排斥、动脉硬化、缺血后器官损伤、心肌梗塞、心绞痛、出血性休克、脓毒病、阴茎勃起功能阻碍和成人呼吸窘迫综合征。本文给出的数据是WO02/092075和WO2004/045598所述工作的延续。根据这些文件所述的工作，优选本发明的方法用于治疗高血压(例如急性高血压、肺动脉高血压和慢性高血压)、内毒素休克、炎症、炎性相关疾病(例如哮喘和类风湿性关节炎)、氧过多引起的损伤、癌症、移植排斥、动脉硬化、缺血后器官损伤、心肌梗塞、心绞痛、出血性休克、脓毒病和成人呼吸窘迫综合征。更优选的是用于治疗以下疾病的方法高血压、内毒素休克、炎症、炎性相关疾病(例如哮喘和类风湿性关节炎)、缺血后器官损伤、心肌梗塞和脓毒病。甚至更优选的是用于治疗高血压、缺血后器官损伤和心肌梗塞的方法。本发明的该方面也包括处理离体或分离的器官的方法，其包括用本发明的药物组合物接触所述器官。羰络金属产生可用的一氧化碳(CO)以限制缺血后损伤。用本发明方法处理的器官是从血液供给分离开来的器官。器官可以是离体的(例如供体体外的捐赠器官)，或可以是分离的，所述分离是指器官在患者体内并为手术目的而与血液供应分离。器官可以是例如循环器官、呼吸器官、泌尿器官、消化器官、生殖器官、神经器官、肌肉或皮瓣或者含活细胞的人造器官。最优选的器官是心、肺、肾或肝。可以通过将器官暴露给组合物的任何方法(例如浸入或泵送)，实现与含羰络金属的组合物的接触。优选用组合物灌注连接于身体的分离的器官(即旁通器官(bypassorgan))。离体的器官优选浸入组合物中。在WO02/092075和WO2004/045598中，部分本发明人证明，羰络金属化合物可用于治疗特定疾病。因此，通过工作的延续，本发明也提供本文所述的羰络金属化合物在制备用于将CO给予生理性靶标(尤其是哺乳动物)、以提供生理效应(例如刺激神经传递或血管舒张)或用于治疗以下任何疾病的药物中的用途高血压(例如急性高血压、肺动脉高血压和慢性高血压)、辐射损伤、内毒素休克、炎症、炎性相关疾病(例如哞喘和类风湿性关节炎)、氧过多引起的损伤、细胞凋亡、癌症、移植排斥、动脉硬化、缺血后器官损伤、心肌梗塞、心绞痛、出血性休克、脓毒病、阴茎勃起功能阻碍和成人呼吸窘迫综合征。这样的药物可用于通过以下途径给予口服、静脉内、皮下、鼻内、吸入、肌内、腹膜内或栓剂途径。优选本发明不包括将羰络金属或其分解产物通过皮肤或粘膜给予生物体。更优选本文所述的羰络金属化合物的用途是用于制备治疗以下疾病的药物高血压(例如急性高血压、肺动脉高血压和慢性高血压)、内毒素休克、炎症、炎性相关疾病(例如哞喘和类风湿性关节炎)、氧过多引起的损伤、癌症、移植排斥、动脉硬化、缺血后器官损伤、心肌梗塞、心绞痛、出血性休克、脓毒病和成人呼吸窘迫综合征。更优选的是治疗以下疾病的药物高血压、内毒素休克、炎症、炎性相关疾病例如哮喘和类风湿性关节炎、缺血后器官损伤、心肌梗塞和脓毒病。进一步更优选的是治疗高血压、缺血后器官损伤和心肌梗塞的药物。本发明还提供本文所述的羰络金属在离体处理(例如通过灌注处理)活的哺乳动物器官中的用途，例如在贮存和/或运输用于移植手术的器官期间进行处理。为了该目的，羰络金属呈溶解形式，优选溶于水溶液中。活器官可以是含有活细胞的任何组织，例如心、肾、肝、皮肤或肌瓣等。本发明的第四方面是用于制备药用溶液剂的药盒。药盒包含本文所述的化合物和药学上可接受的溶剂。某些本文所述的化合物一旦溶解就会释放CO。因此，将这样的CORM贮存在溶液中是不可能的，因为CORM会分解或失活而不能将CO递送到生理性靶标。优选在即将给予人或哺乳动物患者之前，用本发明的药盒来制备这类CORM。定义本文所用的术语"生理性液体"是指适于向生理体系给药的液体，例如水或盐水溶液，或者是指生理体系中已经存在的液体，例如血浆或血液。本文所用的术语"抗衡阴离子"是指具有形式负电荷的原子或基团，其存在是为了平4軒有机金属阳离子的电荷。该术语包括本领域已知适合作为有机金属络合物的抗衡阴离子的阴离子，例如BF4-、PF「等。抗衡阴离子可以是强酸的共轭碱。作为强酸的共辄碱的抗衡阴离子的实例是cr、so42-、F、CKV等。抗衡阴离子也可以是弱酸或有机酸的共轭碱，例如CH3COCT等。抗衡阴离子的电荷可大于1，例如在S042—中。优选抗衡阴离子不作为对阳离子有机金属络合物的亲核试剂。首字母缩写OTs、OBs、OMs和OTf代表甲苯磺酸、对溴苯磺酸、甲磺酸和三氟甲磺酸的阴离子，正如本领域公知的那样。亚烃基亚烃基本文所用的术语"亚烃基"是指从烃化合物的同一碳原子或者分别从两个不同碳原子上去掉两个氢原子所获得的二配位基部分，所述烃化合物是具有l-20个碳原子(除非另有说明)的脂族或脂环族的饱和、部分不饱和或完全不饱和烃化合物。因此，术语"亚烃基，，包括亚烯基、亚炔基、环亚烃基等，如下所述。在此情况下，前缀(例如C!4、Q-7、Cwo、C2.7、C3-7等)给出碳原子数或^f灰原子数的范围。例如，本文所用的术语"Cw亚烃基"是指具有l-4个碳原子的亚烃基。亚烃基的实例包括Cy亚烃基("低级亚烃基")、Cw亚烃基和d.20亚烃基。直链饱和d.7亚烃基的实例包括但不限于-(CH2)n-，其中n为1-7的整数，例如-CH2-(亚曱基)、-CH2CH2-(亚乙基)、-012012(:112-(亚丙32基)和-。1^2(:112(^仏(3112-(亚丁基)。支链饱和c!-7亚烃基的实例包括但不限于-ch(ch3>、-ch(ch3)ch2-、-ch(ch3)ch2ch2-、-ch(ch3)ch2ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2-、-ch2ch(gh3)ch2gh2-、-ch(gh2ch3)-、-ch(ch2ch3)ch2xh2ch(ch2ch3)ch2-。直链部分不饱和Cw亚烃基的实例包括但不限于-CH-CH-(亚乙烯基)、-ch=ch-ch2-、-ch2-ch=ch2-、-ch=ch-ch2-ch2-、-ch=ch-ch2-ch2-ch2-、-ch=ch-ch=ch-、-ch=ch-ch=ch-ch2-、-ch=ch-ch=ch-ch2-ch2-、-ch=ch-ch2-ch=ch-和-ch=ch-ch2-ch2-ch=ch-。支链部分不饱和d-7亚烃基的实例包括但不限于-C(CH3^CH-、-c(ch3—ch-ch2-和-chk:h-ch(ch3)國。脂环族饱和亚烃基的实例包括但不限于环戊亚基(例如环戊-1,3-亚基)和环己亚基(例如环己-1,4-亚基)。脂环族部分不饱和Cw亚烃基的实例包括但不限于环戊烯亚基(例如4-环戊烯-l,3-亚基)、环己烯亚基(例如2-环己烯-l,4-亚基；3-环己烯-l,2-亚基；2,5-环己二烯-1,4-亚基)。本文所用的术语"饱和"是指没有碳-碳双键或碳-碳三键的化合物和/或基团。本文所用的术语"不饱和"是指具有至少一个碳-碳双键或碳-碳三键的化合物和/或基团。化合物和/或基团可以是部分不饱和或完全不饱和的。烃基本文所用的术语"烃基"是指从具有1-20个碳原子(除非另有说明)的烃化合物的碳原子上去掉一个氢原子所得到的单价部分，所述烃化合物是脂族或脂环族的饱和或不饱和(例如部分不饱和、完全不饱和)烃化合物。因此，术语"烃基"包括烯基、炔基、环烃基、环烯基、环炔基等，如下所述。优选的术语"烃基"仅包括环烃基。更优选"烃基"不包括烯基、炔基、环烃基、环烯基和环炔基。就烃基而言，前缀(例如Cw、Cw、Cwo、Cw、Cw等)给出碳原子数或碳原子数的范围。例如，本文所用的术语"Cw烃基"是指具有l-4个碳原子的烃基。烃基的实例包括CM烃基、Q.7烃基和Cwo烃基。注意第一前缀因其它限制而异；例如，对于不饱和烃基，第一前缀必须至少为2;对于环状和支链烃基，第一前缀必须至少为3;等。(未取代的)饱和烃基的实例包括但不限于曱基(d)、乙基(C。、丙基(Q)、丁基(Ct)、戊基(Cs)、己基(C6)和庚基(C7)。(未取代的)饱和直链烃基的实例包括但不限于甲基(d)、乙基(C2)、正丙基(C3)、正丁基(Gt)、正戊基(戊烷基)(Cs)、正己基(C6)和正庚基(C7)。(未取代的)饱和支链烃基的实例包括异丙基(C3)、异丁基(co、仲丁基(CO、叔丁基(C4)、异戊基(C5)和新戊基(Cs)。烯基本文所用的术语"烯基"是指具有一个或多个碳-碳双键的烃基。烯基的实例包括Cw烯基、C2.7烯基、C2.20烯基。(未取代的)不饱和烯基的实例包括但不限于乙彿基(-chk:h2)、l-丙烯基(-O^CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基、-CH-CH=CH2)、异丙烯基(l-甲基乙烯基、-C(CH3)=CH2)、丁烯基(Q)、戊烯基(C5)和己烯基(C6)。炔基本文所用的术语"炔基"是指具有一个或多个碳-碳三键的烃基。炔基的实例包括C24炔基、C2.7炔基、C2.20炔基。(未取代的)不饱和炔基的实例包括但不限于乙炔基(-OCH)和2-丙炔基(炔丙基、-CH2-C=CH)。环烃基本文所用的术语"环烃基"是指也为环状基团的烃基；也就是说，从碳环化合物的碳环的脂环族环原子上去掉氬原子所得到的单价部分，所述碳环可以是饱和或不饱和(例如部分不饱和、完全不饱和)，该部分具有3-20个碳原子(除非另有说明)，包括3-20个环原子。因此，术语"环烃基"包括环烯基和环炔基。优选各环具有3-7个环原子。环烃基的实例包括Cwo环烃基、Cw5环烃基、C3-K)环烃基、34c^环烃基。环烃基的实例包括但不限于源自以下的基团饱和单环烃化合物环丙烷(C3)、环丁烷(CO、环戊烷(Cs)、环己烷(。6)、环庚烷(C7)、甲基环丙烷(Ct)、二甲基环丙烷(Cs);不饱和单环烃化合物环丙烯(C3)、环丁烯(C4)、环戊烯(Cs)、环己烯(。6)、甲基环丙烯(C4)、二曱基环丙烯(Cs)、曱基环丁烯(Cs);饱和多环烃化合物苧烷(do)、蒈烷(Cq)、蒎烷(C。)、莰烷(d。)、降蒈烷(C7)、降蒎烷(C)、降莰烷(C7);不饱和多环烃化合物莰烯(Qo)、苧烯(C化)、蒎烯(Qo)。芳基本文所用的术语"芳基"是指从芳族化合物的芳族环原子上去掉氢原子所得到的单价部分，该部分具有3-20个环原子(除非另有说明)。优选各环具有5-7个环原子。在此情况下，前缀(例如C3-2f)、C5_7、C5-6等)给出环原子数或环原子数的范围，无论是碳原子还是杂原子。例如，本文所用的术语"C5-6芳基"是指具有5或6个环原子的芳基。芳基的实例包括C3，20芳基、Cs-20芳基、Cws芳基、C5—!2芳基和C5-k)芳基。环原子可以都为碳原子，正如在"碳芳基(carboaryl)"中。碳芳基的实例包括C3-20碳芳基、(^5.2()碳芳基、Cw5碳芳基、C^2碳芳基和Cwo碳芳基。碳芳基的实例包括但不限于源自以下的那些苯(即苯基)(C6)、萘(do)、奠(do)、蒽(C!4)、菲(Cm)、并四苯(ds)和芘(C6)。含有稠环(至少一个为芳环)的芳基的实例包括但不限于源自以下的基团茚满(例如2,3-二氢-lH-茚)(C9)、茚((39)、异茚(C9)、四氢化35萘(l,2,3,4-四氢化萘(do)、二氢苊(C!2)、芴(C"、非那烯(phenalene，C13)、醋菲(acephenanthrene)(Q5)和醋蒽(C化)。任选的取^本文所用的术语"任选取代的"是指可未取代或取代的母体基团。除非另有说明，否则本文所用的术语"取代的"是指带有一个或多个取代基的母体基团。本文所用的术语"取代基"具有通常含义，是指与母体基团共价结合或稠合(如果合适的话)的化学部分。各种各样的取代基是众所周知的，其形成和引入各种母体基团的方法也是众所周知的。取代基的定义在下文列出。在上式(I)中，基团Q，、Q2和/或R3是指本身可任选被选自以下列出的额外取代基的一个或多个基团取代的化学部分。a-氨基酸基团本文所用的术语"a-氨基酸基团"是指具有以下结构的基团其对应于下式RCaH(NH2)COOH的a-氨基酸。a-氨基酸基团作为任选的取代基可通过其氨基氮原子、通过其羰基碳原子来共价结合(这两者都如上式所示)或通过其羧酸氧原子来共价结合。剩下的与羰基碳原子或与氨基氮原子的键可以与另外的a-M酸基团连接而形成肽链。优选肽链长度不超过5个a-氨基酸基团。如果a-氣基酸基团是通过羰基碳原子或羧酸氧原子结合的话，则与氨基氮原子连接的基团可选自H、d.22烃基、Cw4芳基、Cw2烃氧基羰基和Cw4芳氧基羰基。或者，如果a-M酸基团是通过氨基氮原子结合的话，则与羰基碳原子连接的基团可选自H、Cm烃基、C6.14芳基、CL22烃氧基和Cw4芳氡基。a-氛基酸的实例包括天然氛基酸和非天然氨基酸。天然氛基酸包括具有非极性(疏水)R基团的氨基酸丙氨酸，Ala，A;异亮氨酸，He,I;亮氨酸，Leu，L;甲疏氨酸，Met,M;苯丙氨酸，Phe,F;脯氨酸，Pro,P;色氨酸，Trp，W;和缬氨酸，Val，V;具有极性而不带电荷的R基团的氨基酸天冬酰胺，Asn，N;半胱氨酸，Cys，C;谷氨酰胺，Gln，Q;甘氨酸，Gly,G;丝氨酸，Ser，S;苏氨酸，Thr,T;和酪氨酸，Tyr,Y;具有(潜在)带正电荷R基团的氩基酸精氨酸，Arg，R;组氨酸，His,H;和赖氨酸，Lys,K;和具有(潜在)带负电荷R基团的氨基酸天冬氨酸，Asp,D;谷氨酸，Glu，E。a-氨基酸基团的实例包括但不限于-OCO-CHMeNHC(0)OC(CH3)3，这是Boc保护的丙氨酸a-氨基酸基团。卤素-F、-Cl、-Br和-I。羟基-OH。硝基-N02。氰基(腈，甲腈)-CN。醚-OR、其中R为醚取代基，例如Cw烃基(也称为d.7烃氧基，如下所述)或C5_2o芳基(也称为C5.2Q芳氧基)，优选烃基。烃氧基-OR，其中R为烃基，例如Cw烃基。Cw烃氧基的实例包括但不限于-OMe(甲氧基)、-OEt(^|L^)、-O(nPr)(正丙MO、画O(iPr)(异丙氧基)、-O(nBu)(正丁氧基)、-O(sBu)(仲丁氧基)、-O(iBu)(异丁氧基)和-O(tBu)(叔丁氧基)。氧代基(酮基，-酮)=0。石克酮(石危酮)=S。亚氨基(亚胺)=NR5，其中115为亚氨基取代基，例如氢、Cw烃基或Cs-20芳基，优选氬或d.7烃基。酯基的实例包括但不限于-NH、=NMe、=NEt*=NPh。曱酰基(醛，甲醛)-C(-O)H。酰基(酮基)-C(=0)R5，其中RS为酰基取代基，例如Cw烃基(也称为d.7烃基酰基或Cw烃酖基)或Cwo芳基(也称为Cwo芳基酰基)，优选Cw烃基。酰基的实例包括但不限于-C—0)CH3(乙酰基)、-C(=0)CH2CH3(丙酰基)、-C(=0)C(CH3)3(叔丁酰基)和-C(K))Ph(苯曱酰基、苯曱酮)。羧基(羧酸)-C(=0)OH。硫代羧基(硫代羧酸)-C(=S)SH。巯基代羧基(Thiolocarboxy)(巯基代羧酸(thiolocarboxylicacid)):-C(=0)SH。硫酮代羧基(Thionocarboxy)(硫酮代羧酸(thionocarboxylicacid)):-C(=S)OH。亚M酸-C(-NH)OH。异羟肟酸-C(=NOH)OH。酉旨(羧酸基、羧酸酯、氧基羰基)-C(=0)OR5，其中RS为酯取代基，例如Cw烃基或Cs-2o芳基，优选Cw烃基。酯基的实例包括但不限于-q^o)ocH3、-q^o)ocH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3和-C—0)OPh。酰氧基(反酯)-OC(=0)R5,其中RS为酰llJ^取代基，例如烃基或C5-20芳基，优选d.7烃基。酰氧基的实例包括但不限于-OC(=0)CH3(乙酰氧基)、-OC(=0)CH2CH3、-OC(=0)C(CH3)3、-OC(=0)Ph和-0C(O)CH2Ph。氧基羰基氧基(Oxycarboyloxy):-OC(=0)OR5,其中115为酯取代基，例如d.7烃基或C5^芳基，优选d.7经基。酯基的实例包括但不限于-OC(=0)OCH3、-OC(=0)OCH2CH3、-OC(=0)OC(CH3)3和画OC(,OPh。氨基-NR5R6，其中115和116独立地为氨基取代基，例如氩、d-7烃基(也称为Cw烃基氨基或二-Cw烃基氨基)或(^.2()芳基，优选H或38d—7烃基，或者就"环状"氛基而言，115和116与它们所连接的氮原子一起形成具有4-8个环原子的杂环。氨基可以是伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NHRS)或叔氨基(-NHR5116)，在阳离子形式时，可以为季氨基(-^5r6r7)。氨基的实例包括但不限于-NH2、-nhch3、-nhc(ch3)2、-N(CH3)2、->^^2013)2和->^11。环状氨基的实例包括但不限于氮杂环丙烷-l-基(aziridino)、氮杂环丁烷-l-基(azetidino)、吡咯烷-l-基、哌咬-l-基、哌溱-l-基、吗啉代和硫代吗啉代。氨基酰基(狄曱酰基、氨曱酰、絲羰基、甲酰胺):-C(=0)NR5R6,其中115和W独立地为氨基取代基，正如对氨基所定义的一样。氨基酰基的实例包括但不限于-Q^O)NH2、-C(=0)NHCH3、-C(=0)N(CH3)2、-C(=0)NHCH2CH3和-C—0)N(CH2CH3)2,以及其中R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成杂环结构的氨基酰基，例如哌啶-l-基羰基、吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基和哌溱-l-基羰基。硫代氨基酰基(thioamido)(硫代氨曱酰)-C(=S)NR5R6,其中R5和W独立地为M取代基，正如对氩基所定义的一样。酰氨基(酰基氨基)-NR5C(=0)R6，其中RS为酰胺取代基，例如氢、d.7烃基或Cs-20芳基，优选氢或Cw烃基；W为酰基取代基，例如Cw烃基、C3.20杂环基或C5-2Q芳基，优选氢或d.7烃基。酰胺基的实例包括但不限于-NHC(K))CH3、-NHC(=0)CH2CH3和-NHC(O)Ph。RS和W—起形成环状结构，例如琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基和邻苯二甲酰亚胺基那样。琥珀酰亚胺基马来酰亚胺基邻苯二甲酰亚胺基氨基羰基氧基-OC(=0)NR5R6,其中R5和W独立地为M取代基，正如对氨基所定义的一样。氨基羰基氧基的实例包括但不限于-OC(=0)NH2、-OC(-O)NHMe、-OC(=0)NMe"^OC(=0)NEt2。氨基硫代羰基硫基-SC(=S)NR5R6，其中W和W独立地为氨基取代基，正如对氨基所定义的一样。氨基羰基氧基的实例包括但不限f-SC(=S)NH2、-SC(=S)NHMe和-SC(-S)画e2。脲基-N(R5)CONR6R7，其中R6和R7独立地为氨基取代基，正如对氨基所定义的一样，而RS为脲基取代基，例如氢、Cw烃基或05.2()芳基，优选氢或C!-7烃基。胍基-NH-C(=NH)NH2。亚M:=NR，其中R为亚M取代基，例如氢、Cw烃基或C5.20芳基，优选H或C.7烃基。亚氨基的实例包括但不限于-NH、=NMe和=函。脒(脒基)-C(=NR)NR2，其中R各自为脒取代基，例如氢、d.7烃基或(35.2()芳基，优选H或C,.7烃基。巯基(巯基、巯基)-SH。硫醚(硫化物)-SR,其中R为硫醚取代基，例如Cw烃基(也称为d-7烃硫基)或C5.2Q芳基，优选d.7烃基。Cw烃硫基的实例包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。锍化物(亚磺酰基、亚砜)-S(=0)R，其中R为锍取代基，例如Cw烃基或(35.2。芳基，优选Cw烃基。砜(磺酰基)-S(=0)2R,其中R为砜取代基，例如Cw烃基或C5_20芳基，优选Cw烃基。砜基的实例包括但不限于-S(-0)2CH3(甲烷磺酰基、曱磺酰基)、-S(=0)2CF3(三氟甲磺酰基(triflyl))、-S(=0)2CH2CH3(乙磺酰基(esyl》、-5(=0)20^9(九氟丁磺酰基(110肌￡^1))、-S(=0)2CH2CF3(三氟代乙烷磺酰基(tresyl))、-S(=0)2CH2CH2NH2(牛磺酰基)、-3(=0)211(苯基磺酰基、苯磺酰基(besyl))、4-甲基苯基磺酰基(曱苯磺酰基)、4-溴苯基磺酰基(对溴苯磺酰基)和4-硝基苯基(硝基苯基(nosyl))。亚磺酸(亚磺基)-S(=0)OH、-S02H。磺酸(磺基)-S(=0)2OH、-S03H。亚磺酸酯(亚磺酸酯)-S(=0)OR;其中R为亚磺酸酯取代基，例40如(31.7烃基或(35.2()芳基，优选Cw烃基。磺酸酯(磺酸酯)-S(=0)2OR,其中R为磺酸酯取代基，例如Cw烃基或C5-2G芳基，优选d.7烃基。亚磺酰氧基-OS(=0)R，其中R为亚磺酰基氧基取代基，例如d.7烃基或C5.2Q芳基，优选d.7烃基。磺酰氧基-OS(=0)2R，其中R为磺酰氧基取代基，例如Cw烃基或Cwq芳基，优选Cw烃基。硫酸酯-OS(=0)2OR;其中R为硫酸酯取代基，例如Q.7烃基或C5-2。芳基，优选Cw烃基。氨亚磺酰基(氨亚磺酰；亚磺酸酰胺；亚磺酰胺(sulfmamide)):-S(=0)NR5R6，其中115和116独立地为氨基取代基，正如对氨基所定义的一样。氨磺酰基(氨磺酰(sulfmamoyl);磺酰胺；磺酰胺)-S(=0)2NR5R6，其中115和116独立地为氨基取代基，正如对氨基所定义的一样。磺氨基-NR5S(=0)2OH,其中115为氨基取代基，正如对氨基所定义的一样。磺酰^J^(Sulfonamino):-NR5S(=0)2R，其中R5为氨基取代基，正如对氨基所定义的一样，而R为磺酰氨基取代基，例如Cw烃基或C5-20芳基，优选Cw烃基。亚磺酰氨基(Sulfmamino):-NR5S(=0)R，其中115为氨基取代基，正如对氨基所定义的一样，而R为亚磺酰氨基取代基，例如Cw烃基或Cs-20芳基，优选d.7烃基。磷酸基(phospho):-P(=0)2。氧膦基(氧化膦)-P(=0)R2，其中R为氧膦基取代基，例如Cw烃基或C5-2Q芳基。膦酸(膦酰基)-P(=0)(OH)2。膦酸酯(膦酸酯)-P(=0)(OR)2，其中R为膦酸酯取代基，例如-H、Cw烃基或C5.2Q芳基。磷酸(膦酰氧基)-OP(=0)(OH)2。磷酸酯(膦酰氧基酯)-OP(-0)(OR)2,其中R为磷酸酯取代基，例如-H、d.7烃基或C5-20芳基。亚磷酸-OPH(=0)(OH)。亚磷酸酯-OP(OR)2,其中R为亚磷酸酯取代基，例如-H、C!.7烃基或Cs-2。芳基。亚磷酰胺(phosphoramidite):-OP(OR5)-NR62，其中115和116为亚磷酰胺取代基，例如-H、Cw烃基或C5-2Q芳基。氨基磷酸(phosphoramidate):-op(=0)(or5)-nr62，其中r5和R6为M磷酸取代基，例如-H、d.7烃基或Cs.20芳基。曱硅烷氧基(曱硅烷基醚)-OSiR3,其中SiR3为曱硅烷基，如上所述。异构体某些化合物可以一种或多种特定的几何异构体、旋光异构体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体或互变异构体形式存在，这些在本文统称为"异构体"(或"异构体形式")。注意，除了以下讨论的互变异构体形式之外，本文所用的术语"异构体"中明确排除的是结构(或组成)异构体(即原子间的连接不同、而不仅仅是原子空间位置不同的异构体)。例如甲氧基(-OCH3)与其结构异构体羟曱基(-CH20H)是不同的。以上的例外不包括互变异构体形式，例如酮式-、烯醇式-和烯醇盐形式，例如以下互变异构对酮/烯醇(如下所示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇(enethio1)、N-亚硝基/羟基偶氮基、和硝基/异硝基。——C—c^yc=c酮烯醇H+\O管，，c=c'烯醇盐注意，术语"异构体，，中特别包含具有一种或多种同位素取代的化合物。例如，H可以呈任何同位素形式，包括^、2H(D)和SH(T)。除非另有说明，否则具体化合物包括所有这类异构体形式，包括(全部或部分)其外消旋及其它混合物。盐可以便利或理想地制备、纯化和/或处理活性化合物的相应盐，例如药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例可参见Berge等，1977,"PharmaceuticallyAcceptableSalts,"J.Pharm.Sci,.第66巻，第1國19页。例如，如果化合物是阴离子型的，或者具有阴离子型官能团(例如酸性基团(例如-COOH可以变为-COCT)),则可以与合适阳离子形成盐。合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子(例如Na+和K+)、碱土金属阳离子(例如Ca^和Mg^)和其它阳离子(例如Al+3)。合适的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即NH4+)和取代的铵离子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR/)。除非另有说明，否则具体化合物也包括其盐形式。溶剂合物可以方便或理想地制备、纯化和/或处理活性化合物相应的溶剂合物。本文所用的术语"溶剂合物"在常规意义上是指溶质(例如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水，溶剂合物就可方便地称为水合物。除非另有说明，否则具体化合物也包括其溶剂合物形式。本申请所述的药物治疗包括对人的治疗和兽医学治疗，因此药物组合物包括用于人治疗或兽医学治疗的组合物。附图简述43参考附图，介绍了说明本发明的实验数据，其中图1是表,给出某些实施例化合物的CO释放数据和溶解度数据，图2是表，给出本发明的某些化合物的溶解度、CO释放、细胞毒性和抗炎作用的数据，也给出两种对比化合物(CORM-358和CORM-360)的数据。发明实施方案和实-险数据检测过渡金属羰基络合物释放的CO使用分光光度计，通过测定脱氧肌红蛋白(deoxy-Mb)向一氧化碳肌红蛋白(carbonmonoxymyoglobin)(MbCO)的转化，测定羰络金属络合物释放的CO。MbCO在500-600nm间有特征性吸收谱，在540nm的变化用于定量测定CO的释放量。通过将已知浓度肌红蛋白溶于已配好的已知浓度和pH的磷酸緩沖液中，制备新鲜肌红蛋白溶液。每次读数之前都加入连二亚硫酸钠(0.1。/。)将肌红蛋白转化成脱氧-Mb。用Heliosa分光光度计测定所有光"i普。细胞毒性在与10、50或lOOpM的各化合物一起孵育24小时的RAW264.7巨噬细胞中测定细胞毒性。用AlamarBlue和LDH释放测定法，测定细胞活力的损失占对照的百分率。在表2中，*表示在100pM测得的毒性；**表示在50pM测得的毒性；***表示在10nM测得的毒性；V表示细胞是活的而且直到10(HiM也未测出毒性。抗炎作用在脂多糖(LPS)(lng/ml)存在或不存在的情况下，在与10、50或100pM的各化合物一起孵育24小时的RAW264.7巨噬细胞中测定抗炎作用。亚硝酸盐用作炎症指示剂。在表2中，*表示在100^1\4测得的炎症减少；**表示在50nM测得的炎症减少；"t表示在l(^M测得的炎症减少；"无"表示化合物对炎症无影响。在表2中，N.D尸未检测。C5H5COOMe的制备在-78。C，在氩气中，将156.3ml(0.25mol)n-BuLi(1.6M/己烷)力口入到20.65ml(0.25mol)新裂化(freshlycracked)环戊二烯和280ml无水THF中，制备LiCp溶液。加入完成后，让系统緩慢升至室温，再搅拌1小时。在这段时间内，形成大量白色沉淀。接着，让系统再冷却至-78。C(在此时沉淀开始再溶解)，滴加19.3ml(0.25mol)氯甲酸甲酯。这使白色沉淀完全消失，形成黄/橙色溶液。升至室温并再搅拌1小时后，产生白色沉淀(LiCl)。加入500ml水，分离两层。水层用2x100ml醚洗涤，然后合并的有机萃取液用5x250ml水、lx饱和盐水洗涂。再经干燥(MgS04，在O'C,45分钟)，旋转蒸发除去溶剂，得到黄色油状物。黄色油状物无需进一步纯化就可使用。C5HsCOOMe与Fe(CO)s反应(lO)在氩气中，将得自以上反应的产物与20ml(0.15mol)Fe(CO)s和110ml庚烷/二甘醇二曱醚(10:l)回流20小时。接着将系统冷却至-18'C过夜，所得紫色沉淀收集在烧结滤器(sinter)中。用冷戊烷洗涤2次。沉淀得到产物[Fe(Cp-COOMe)(CO)2]2，通过硅胶柱色语法纯化，用汽油洗脱，除去未反应的Fe(CO)s，再用汽油/醚(l:l)洗脱产物。用该方法得到约2.5-3g[Fe(Cp-COOMe)(CO)2]2。或者，粗产物[Fe(Cp-COOMe)(CO)2]2通过DCM/己烷重结晶纯化(先在高真空度下经过数小时，除去任何残留溶剂和未反应的Fe(CO)5)。该方法得到更高收率，按照此方法得到约4g产物。45CsH5COOMe与Fe2(CO)9的反应(ll)合成[Fe(Cp-COOMe)(CO)2]2的替代方法包括与Fe2(CO)9的反应。在氩气中，将上述反应制备的C5H5COOMe与20g(55.0mmol)Fe2(CO)9和200ml脱氧庚烷(氩气吹扫)回流24小时。回流后，冷却至-18°C过夜，生成紫色结晶沉淀，将其收集在烧结滤器中，用戊烷洗涤数次。将庚烷上清液再循环，这可提高收率。收率通常为4.5-6g。(17.4-23.2%，基于Fe2(CO)9)。该途径的优点是不需要重结晶。/7^「Q-CO(9A^「C(9力力的为、浙炎蕃I.R.(CH2C12)v謹=2010.13,1973.15cm國1(末端CO),1793.23cm"(桥联CO),1718.26cm"(C=0)。'H-NMR(d6-丙酮)5=3.90(3H),5.17(2H)，5.45(2H)。2和15mg(0.375mmol)NaH(60%分散在矿物油中)在18ml乙二醇中搅拌过夜。接着，加入DCM和脱氧水，分离两层。水层用DCM洗涤，合并的DCM萃取液用脱氧水洗涤3次，饱和盐水洗涤1次。再经过干燥(MgS04),用旋转蒸发器除去溶剂。所得固体用醚洗涤数次。得到1.001g深紫色固体，收率87.5。/。。样品从DCM/己烷重结晶，这降^f氐收率达约62%。I.R.(CH2C12)vmax=2012,13,1975,15cm"(末端CO),1785.23cm"(桥联CO),1718.26cm"(C=0)。JH隱NMR(CD2C12)5=3.97(2H),4.45(2H),5.03(2H),5.35(与DCM峰混淆)(2H)。lFe(Cp-C02CH2CH2OH)(CO)3I[PF6{CORM-337}的制备(12)在CO气氛下，将500mg(0.943mmol)[Fe(Cp-C02CH2CH20H)(CO)2]2和615mg(1.86mmol,0.985当量)芳茂铁六氟磷酸盐(ferrociniumhexafluorophosphate)放入Schlenk管中。力口入70mlCO-饱和DCM/THF混合物(2:1)，系统在避光处搅拌2.5-3天，同时将CO周期性通入溶液中。接着，开始产生一些黄色沉淀，加入醚(150ml)，使沉淀完全。搅拌10分钟后，产物收集在烧结滤器中，用醚洗涂数次，然后真空干燥。得到485mg浅黄色固体。收率59.7%。/Fe(t>O92C7/2C7/20//」~#救孩I.R.(固体)vmax=2134.4,2102.1,2077.6cm"(CO),1719.6cm—1(OO)。^画NMR(d6-丙酮)S=3.89(2H),4.40(2H)，6.20(2H),6.77(2H)。碘乙酸甲酯的制备以下方法是根据修改的文献方法(14)。将溴乙酸甲酯(20.00g，12.40ml,130.74mmol)和碘化钠(25.10g,167.34mmo1,1.28当量)的丙酮(90ml)混合物在室温下搅拌15小时，再在50°C加热2小时。反应混合物冷却至环境温度，过滤除去溴化钠，所得固体用乙醚(2x50ml)洗涤。滤液用真空浓缩，用乙醚(100ml)稀释，有机层用水(2x50m1))、盐水(50ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)并蒸发，得到碘乙酸曱酯(18.69g,93.46mmo1,72%,深红色油状物)。!HNMR(400MHz,CDC13)53.73(3H,s，OCH3),3.68(2H,s,ICH2)。3-碘丙酸甲酯的制备采用上述修改的Finkelstein方法(14)，自3-溴丙酸甲酯(20.00g,119,75mmol)和碘化钠(22.98g,153.28mmo1,1.28当量)于丙酮(80ml)中制备3-碘丙酸曱酯(23.10g,107.94mmol,90%，橙色油状物)。NMR(400MHz,CDC13)53.71(3H,s,OCH3),3.31(2H,s,/=7.2Hz,ICH2),2.97(2H,s，J=7.2Hz,CH2C02)。环戊-l，3-二烯乙酸曱酯和环戊-l，4-二蜂乙酸甲酯的制备采用修改的文献方法(15,16)制备上述化合物。在氮气下，在-78。C，在15分钟内，将碘乙酸甲酯(18.50g,92.51mmol)的无水四氬呔喃(60ml)溶液滴加到2.0M环戊二烯钠(46.26ml，92.51mmol)的四氬呔喃溶液中。将所得反应混合物在-78。C再搅拌3小时，然后升至室温，过滤，所得固体用乙醚(200ml)洗涤。合并的有机层经真空浓缩。粗制油状物通过快速硅胶色谱法纯化，用10%乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到3-环戊-l,3-二烯乙酸曱酯(l-烃基Cp)和3-环戊-l,4-二烯乙酸曱酯(2-烃基Cp)(2.37g,17.31mmo1,19%)，为黄色液体，比例约为l:l。HNMR(500MHz,CDC13)56.53(1H,m,环戊二烯CH),6.46(2H,m,环戊二烯CH),6.37(2H,m,环戊二烯CH),6.23(1H,m,环戊二烯CH),3.72(3H,s,OCH3),3.71(3H，s,OCH3),3.47(2H,m,烃基CH2),3.44(2H，m,烃基CH2),3.04(2H,m,环烃基CH2),3.02(2H,m，环烃基CH2)。3-环戊-l，3-二烯基丙酸曱酯和3-环戊-l，4-二烯基丙酸曱酯的制备48采用修改的文献方法(16)，制备上述化合物。在氮气中，在-78。C，在15分钟内，将2.0M环戊二烯钠的四氢呋喃溶液(105.10ml，210.28mmol)滴加到3-碘丙酸甲酯(45.00g,210.28mmol)的无水乙醚(280ml)和无水四氢呋喃(200ml)搅拌溶液中。所得反应混合物在-78。C搅拌2小时，再在-20。C贮存15小时。所得红色悬浮液用1M氯化铵溶液(800ml)猝灭，有机相用乙醚(5x400ml萃取)。合并的有机层用1M氯化铵溶液(2x500ml)洗涤，干燥(无水^琉酸钠)，过滤并真空浓缩。粗制油状物通过快速硅胶色语法纯化，采用5%乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到3-环戊-l,3-二烯基丙酸曱酯(l-烃基Cp)和3-环戊-l,4-二烯基丙酸甲酯(2-烃基Cp)(14.72g,96.72mmo1,46%)，为黄色液体，比例为1.2:1。主要异构体(l-烃基Cp):NMR(400MHz,CDC13)56.40(1H，m,Cp-H3,与xb重叠)，6.25(1H,m,Cp曙H4),6.02(1H,m,Cp-H2),3.66(3H:s,OCH3),2.93(2H,dd,J=3.7和1.9Hz,Cp-H5),2.71(2H,m,CH2C02,与xb重叠)，2.55(2H,m,CpCH2,与xb重叠)；次要异构体(2-烃基Cp):JHNMR(400MHz,CDC13)56.40(1H,m,Cp-H3,与xa重叠)，6.39(1H:m，Cp-H4,与xa重叠)，6.16(1H,m，Cp画Hl),3.66(3H,s,OCH3)，2.88(2H，dd,J=2.9和1.5Hz,Cp陽H5),2.71(2H,m,CH2C02,与xa重叠),2.55(2H,m,CpCH2,与xa重叠)。lFe(CsH4CH2C02Me)(CO)2l2的制备在氮气中，在室温下，将3-环戊-l,3-二烯基乙酸曱酯(l-烃基Cp)和3-环戊-l,4-二烯基乙酸甲酯(2-烃基Cp)(2.00g,14.59mmol)的脱气庚烷(55ml)混合物加入到壬羰基二铁(diironnonacarbonyl)(5.31g，14.59mmol)中。所得反应混合物在110。C加热回流并搅拌18小时，然后冷却至环境温度，在此期间观察到栗色样结晶沉淀。溶液在水箱中进一步冷却l小时，然后通过烧结漏斗过滤溶液。收集的结晶用脱气己烷(4x50ml)充分洗涤。将结晶溶于脱气的二氯甲烷(4x50ml)中，真空浓缩溶剂，得到铁夹心络合物(2.67g,5.36mmol,30y。，栗色样结晶)。IR(固体)vmaxcm"1979(s，末端CO),1946(s,末端CO),1759(s,桥联C二O),1737(s,酯O0)。HNMR(500画z,CD2C12,室温)54.76(4H,s,4x环戊二烯CH),4.69(4H,s,4x环戊二烯CH),3.74(6H，s,2xOCH3),3.56(4H,s,2x烃基CH2);13CNMR(126MHz,CD2C12，-30。C)5272.5(2x桥联。=0)，210.3(2x末端CO),171.2(2x酯OO):98.0(2x季环戊二烯C),89.7(4x环戊二烯CH),89.4(4x环戊二烯CH),52.5(2xOCH3),32.4(2x烃基CH2)。lFe(C5H4CH2CH2C02Me)(CO)2l2的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>使用以上铁夹心化合物方法，自3-环戊-1,3-二烯基丙酸曱酯和3-环戊_1,4_二烯基丙酸甲酯的混合物(1.2:1,14.50g,95.96mmol)和壬羰基二铁(34.90g,95.96mmol)在脱气庚烷(350ml)中制备[Fe(C5H4CH2CH2C02Me)(CO)2〗2(12.75g，24.20mmol,50%),为栗色样结晶。IR(固体)vmaxcm"1976(s,末端CO),1937(s,末端CO),1788(s,桥联C=0),1715(s,酯C=0);'HNMR(500MHz,CD2C12,室温)54.67(4H,s,4x环戊二烯CH),4.56(4H,s,4x环戊二烯CH),3.71(6H,s,2xOCH3),2.80(4H,s，2x火圣基CH2),2.66(4H,s,2x少圣基CH2);1HNMR(500MHz,CD2C12,國30。C)54.67(4H,s,4x环戊二烯CH),4.57(4H,s,4x环戊二烯CH),3.67(6H,s，2xOCH3),2.76(4H,s,2x烃基CH2),2.68(4H,s,2x烃基CH2);H画R(500MHz,CD2C12,隱50。C)54.58(8H,s,8x环戊二烯CH),3.65(6H,s,2xOCH3),2.68(8H,s,4x经基CH2);13CNMR(126MHz,CD2C12,室温)5172.7(2x酯C=0),105.6(2x季环戊二烯C),88.3(4x环戊二烯CH),87.4(4x环戊二烯CH),51.5(2xOCH3),34.3(2x烃基CH2),22.5(2x烃基CH2);13CNMR(126MHz,CD2CI2,-30°C)5272.9(2x桥联C=0),210.8(2x末端CO),173.1(2x酯C=0),105.2(2x季环戊二烯C),87.9(4x环戊二烯CH),87.0(4x环戊二烯CH),52.1(2xOCH3),34.3(2x烃基CH2),22.5(2x烃基CH2)。三羰基2-(环戊二烯基)乙酸甲酯l四氟硼酸铁[Fe(C5H4CH2C02Me)(CO)3IBF4CORM-351的制备以下方法是根据修改的文献方法(12)。在氮气下，将芳茂铁四氟硼酸盐(274mg,1.004mmol,2当量)加入到铁夹心化合物[Fe(C5H4CH2C02Me)(CO)2]2(250mg,0.502mmol)中。加入脱气二氯曱烷/四氢呋喃的无水混合物(33ml;2:1)，再将一氧化碳通入到所得反应混合物中达15分钟。在18小时和24小时后，向反应混合物中通入一氧化碳达10分钟，从而在一氧化碳气氛下搅拌反应混合物。总共，在一氧化碳气氛下，共搅拌反应混合物达36小时，然后反应瓶中充入氮气。真空浓缩反应混合物，所得黑色固体用脱气乙醚(5x20ml)洗涤，然后产物用脱气二氯曱烷(5x20ml)萃取。合并的有机层经真空浓缩，得到橙色固体，再用脱气二氯曱烷(20ml)洗涤。所得黄色固体溶于丙酮(20ml)，过滤，真空除去溶剂，得到标题化合物(66.4mg,0.183mmol，36%，黄色固体)。IR(固体)vmaxcm"2121(s,末端CO),2065(s,末端CO),1737(s,酯CO);!HNMR(500MHz,CD3COCD3,室温，低浓度样品)S6.25(2H,t,2x环戊二烯CH)，6.08(2H,t,2x环戊二烯CH)，3.87(2H,s,烃基CH》，3.77(3H,s,OCH3);HNMR(500MHz,CD3COCD3,室温,高浓度样品)56.22(2H,s,2x环戊二烯CH),6.06(2H,s,2x环戊二烯CH),3.86(2H,s,烃基CH2),3.77(3H,s,OCH3);13CNMR(126MHz,CD3COCD3,-30。C)5204.7(3x末端CO),170.9(酉旨C=0),106.4(季环戊二烯C)，92.9(2x环戊二烯CH),89.7(2x环戊二烯CH),53.4(OCH3),32.1(烃基CH2)。三羰基[3-(环戊二烯基)丙酸甲酯l四氟硼酸铁[Fe(C5H4CH2CH2C02Me)(CO)3]BF4CORM-352的制备采用芳茂铁氧化法(12),在一氧化碳气氛下，自铁夹心化合物[Fe(C5H4CH2CH2C02Me)(CO)2]2(900mg,1.71mmol)和芳茂铁四氟硼酸盐(933mg,3.42mmol,2当量)，制备[Fe(C5H4CH2CH2C02Me)(CO)3]BF4(95.0mg,0.251mmol,15%)达36小时，为黄色固体。IR(固体)vmaxcm"2059(s,末端CO),2009(s,末端CO),1735(s,52酯CO);&NMR(400MHz,CD3COCD3,室温，低浓度样品)56.15(2H,t,2x环戊二烯CH),6.07(2H,t,2x环戊二烯CH),3.67(3H,s,OCH3),2.94(2H,t,经基CH2),2.80(2H,t,烃基CH2,信号与CD3COCD3NMR溶剂中的H2O信号重叠)。HNMR(500MHz,CD3COCD3,室温,高浓度样品)56.13(2H,s,2x环戊二烯CH)，6.05(2H,s,2x环戊二烯CH),3.67(3H,s，OCH3),2.93(2H,t,烃基CH2),2.82(2H,t,烃基CH2,信号与CD3COCD3NMR溶剂中的1120信号重叠)；13CNMR(126MHz,CD3COCD3,國30。C)5203.7(3x末端CO),172.1(酯C=0),114.1(季环戊二烯C),89.4(2x环戊二烯CH),88.8(2x环戊二烯CH),51.4(OCH3)，32.8(烃基CH2),22.2(烃基CH2)。Fe(C5H4C02Me)(CO)3HFeCl4]CORM-357的制备在氩气下，将400mg(0.851mmol)[Fe(C5H4-COOMe)(CO)2]2溶于20ml苯中。再滴加S02C12的苯溶液，同时进行搅拌。立即形成黄色沉淀。通过IR光谱监测反应，当二聚体原料不存在时，停止加料。所得沉淀收集在烧结滤器中，用苯和少量冷二氯曱烷(DCM)洗涤。再从DCM重结晶(即样品溶于沸腾的DCM中，再冷却至-18'C过夜)。分离出所得黄色结晶，用乙醚洗涤，真空干燥。得到101mg(0.219mmol)产物。Nf=460.66。收率26%。在-18。C，从MeCN/乙醚/戊烷稀释液中得到X-射线级的结晶。)HNMR(CD3CN):S(ppm)v.宽，因为顺磁抗衡离子13CNMR(CD3CN):S(ppm)60.6(CH3),91.3(ipsoCp),97.2(Cp),99.8(Cp),161.7(C=0),202.7(CO)170NMR(CD3CN):S(ppm)399.2(CO)IR(MeCN)v(cm"):2132(s),2089(vs),1745(m)|iKm/z):(IVT),235(Nf画CO)5207(MT國2CO)元素Fe2C10H7O5CLt实测值(计算值)C:26.14(26.07),H:1.62(1.53)，CI:30.80(30.78)|{MeC5H3(COOH)}Mn(CO)3l(两种异构体的混合物)的制备CORM-359是两种异构体大致等量的混合物-o和o(1.50g,6.88mmol)的无水THF(15ml)溶液冷却至-78。C。再滴加1.5当量BuLi(6.45ml,10.32mmol,1.6Msoln/己烷)，同时搅拌。在-78。C再继续搅拌10分钟，然后让反应物升至室温。将溶液倒在大大过量的干冰上，让其反应，直到没有剩余固体C02。再加入乙醚，将反应物倒入水中。水洗部分丟弃，有机相再用1MNaOH(水溶液)萃取3次。合并的碱性含水萃取液用乙醚洗涤2次，用10。/oHCl(水溶液)酸化。再加入乙醚，溶解沉淀产物，分离两相。有机相再用水洗涤2次，最后用饱和盐水洗涤，然后经MgS04干燥。除去溶剂，得到512mg(1.95mmol)黄/褐色固体。粗收率28%。将该产物的样品从己烷重结晶，得到184mg(0.702mmol)黄色固体。Nf=262.10。重结晶收率10%(尽管并非所有样品都重结晶)。NMR(CD2C12):S(ppm)2.05(s,3HMe,异构体1,相对强度1.35),2.29(s,3HMe,异构体2,相对强度1.0),4.79(宽,Cp3H),5.38(宽，Cp2H),5.49("=9.2Hz,Cp1H)。因为宽谱，所以仅可能有限归属。对于Cp质子，异构体间没有差异。13CNMR(CD2C12):S(ppm)13.4(Me两种异构体)，80.4,80.8(CpC-C02H,2种异构体)，81.8,84.1,84.7,87.2,87.7,88.2(CpC國H,2种异构体，3C每种异构体)103.5，108.4(CpC-Me,2种异构体)，171.8(C=054宽，2种异构体)，223.3(CO，2种异构体)170NMR(CD2C12):S(ppm)378.0(CO异构体1),379.1(CO异构体2)55MnNMR(CD2Cl2):没有得到IR(CH2C12)v(cm"):2031(s)，1948(vs),1727(w)，1691(w)质谱(m/z):261(M_伊-元素MnC10H7O5实测值(计算值)C:47.31(45.83),H:3.24(2.69)。2和228mg(1.34mmol)AgNCb与15ml丙酮一起搅拌。通过IR光谱监测反应，1.5小时后显示反应完成。所得溶液通过硅藻土过滤，旋转蒸发除去溶剂，得到红色油状残余物。在石油醚中制备硅胶柱(40/60)。将溶于少量DCM的化合物溶液上样。用石油醚洗脱，没有条带移动。用石油醚/乙醚(l:l)洗脱，得到非常少量的黄色条带。产物用乙醚洗脱，显示鲜红色条带。在旋转蒸发器上去除溶剂，用石油醚洗涤，真空千燥，得到所需固体产物。得到78mg鲜红色固体(0.263mmo1)。Nf=297.00。收率21%。在-18。C,从乙醚溶液中得到X-射线级的结晶。!HNMR(CD2C12):S(ppm)3.93(s,CH3),5.21(s,Cp2H),5.78(s,Cp2H)13CNMR(CD2C12):S(ppm)53.0(Me)，82.7(Cp),83.9(Cpipso),91.5(Cp),164.0COO),209.0(CO)170NMR(CD2C12):S(ppm)393.7(CO)IR(CH2C12)v(cm"):2076(s),2036(s)质谱(m/z):按照EI+方式，没有观察到相关峰元素FeC9H7N07实测值(计算值)C:35.73(36.40),H:2.44(2.38)，N:4.66(4.72)|Fe(C5H4-C02Me)(CO)2BrCORM-382的制备在氩气下，将400mg(0.851mmol)[Fe(C5H4-C02Me)(CO)2]2溶于20mlDCM中。然后滴加150mg(0.936mmol)Br2的5mlDCM溶液，同时进行搅拌。完成滴加后，继续再搅拌30分钟，然后通过IR光谱显示反应完成。将反应物溶液移入分液漏斗中，加入更多DCM。将其用脱氧Na2S203(水溶液)洗涤3次，再用脱氧水洗涤1次。再经干燥(MgS04)，过滤，在旋转蒸发器上除去溶剂，得到红褐色固体。在石油醚(40/60)中制备硅胶柱。将溶于少量DCM的产物溶液上样。柱子先用石油醚洗脱，但没有条带移动。用乙醚增加极性，最终用石油醚/乙醚(2:3)洗脱产物，得到深红色条带。去除溶剂，得到深红色固体产物，再经真空干燥。得到268mg(0.851mmol)产物。Mr=314.90。收率50%。在誦18。C，从乙醚溶液中得到X-射线级的结晶。NMR(CD2C12):S(ppm)3.90(s,Me3H),5.19(s,Cp2H),5.70(s,Cp2H)13CNMR(CD2C12):S(ppm)52.7(Me),83.2(Cp),84.0(Cpipso),90.8(Cp),164.3(C=0),210.8(CO)17ONMR(CD2C12):S(ppm)385.7(CO)IR(CH2C12)v(cm"):2060(s),2018(s)质谱(m/z):314(!VT),286(VT-CO)，258(lvf-2CO)元素FeC9H704Br实测值(计算值)C:34.68(34.33),H:2.14(2.24),Br:25.16(25.37)2溶于14ml无水THF中。然后滴加127mg(1.06mmo1)S0C12的5ml无水THF溶液，同时搅拌。完成滴加后，再继续搅拌25分钟。接着，IR显示仍有一些原料存在。因此，制备SOCl2的稀的THF溶液并将等分的该溶液加入，将反应物搅拌5分钟，然后记录IR光镨直到反应完成。接着，在旋转蒸发器上去除溶剂，残余物上样到硅胶柱上。硅胶柱先用石油醚制备，再用氯仿洗脱，产物最终用乙醚洗脱，为红色条带。在旋转蒸发器上除去溶剂，产物从乙醚/石油醚重结晶。得到252mg(0.932mmol)红色结晶固体。Mr=270.45。收率44%。在-18。C，从更稀的乙醚溶液中生长出X-射线级的结晶。HNMR(CD2C12):S(ppm)3.93(s,Me3H),5.18(s,Cp2H),5.70(s,Cp2FQ13CNMR(CD2C12):5(ppm)52.7(Me),83.0(Cp),84.5(Cpipso),91.6(Cp),164.4(C=0),210.5(CO)170NMR(CD2C12):S(ppm)386.4(CO)IR(CH2C12)v(cm"):2064(s),2022(s)质谱(m/z):270(IvT),242(VT-CO),214(Ivf-2CO)元素FeC9H704Cl实测值(计算值)C:39.77(39.97),H:2.34(2.61),CI:12.94(13.11)2溶于40mlDCM。滴加497mg(1.96mmol)I2的20mlDCM溶液，同时搅拌。完成滴加后，继续再搅拌3小时，然后通过IR光谱显示反应完成。将反应物溶液移入分液漏斗中，加入更多DCM。再用脱氧Na2S203(水溶液)洗涤3次，用脱氧水洗涤l次。再经干燥(MgS04)，过滤，在旋转蒸发器上除去溶剂，得到黑色固体。再经真空干燥。得到1.03g产物。Mr=361.90。收率84%。在-18。C，从乙醚溶液中得到X-射线级的结晶。&NMR(CD2C12):S(ppm)3.90(s,Me3H)，5.13(s,Cp2H),5.72(s,Cp2H)13CNMR(CD2C12):S(ppm)52.6(Me),83.7(Cp),89.9(Cp),164.2(C=0),212.0(CO)170NMR(CD2C12):5(ppm)384.9(CO)IR(CH2C12)v(cm"):2050(s),2010(s)质谱(m/z):362(JvT)，334(Ivf國CO),306(M"國2CO)元素FeC9H704I实测值(计算值)C:29.86(29.87),H:1.71(1.95),I:35.06(35.07)该化合物在参考文献18中有报告。参考文献1.PiantadosiCA.Toxicityofcarbonmonoxide:hemoglobinsvs.histotoxicmechanisms(—氧4b碳的毒性血红蛋白和组织毒性才几制).载于Carbonmonoxide.(PenneyDG编著).1996;第8章.2.SjostrandT.Endogenousformationofcarbonmonoxideinmanundernormalandpathologicalconditions(在正常和病理条4牛下人体内一氧化碳的内源性产生).ScanJClinLabInvest1949;1:201-14.3.CoburnRF,BlakemoreWS,ForsterRE.Endogenouscarbonmonoxideproductioninman(人体内内源')"生一氧4b碳的产生).JClinInvest1963;42:1172-8.4.CoburnRF,WilliamsWJ，ForsterRE.Effectoferythrocytedestructiononcarbonmonoxideproductioninman(红纟田月包石皮坏^f人体内一氧化石友产生的效应).JClinInvest1964;43:1098-103.5.CoburnRF,WilliamsWJ,KahnSB.Endogenouscarbonmonoxideproductioninpatientswithhemolyticanemia(〉容血'l"生贫血患者体内内源性一氧化石友的产生).JClinInvest1966;45:460-8.6.SjostrandT.Theformationofcarbonmonoxidebyinvitrodecompositionofhaemoglobininbilepigments(在胆色素中，血红纟田月包体外分解形成一氧化碳).ActaPhysiolScand1952;26:328-33.7.CoburnRF,WilliamsWJ,WhiteP,KahnSB.Theproductionofcarbonmonoxidefromhemoglobininvivo(血纟工蛋白在体内产生一氧4b碳).JClinInvest1967;46:346-56.8.TenhunenR,MarverHS,SchmidR.Microsomalhemeoxygenase.Characterizationoftheenzyme(《敬体血纟工素力口氧酶酶的表;f正).JBiol.Chem.1969;244:6388-94.9.ScharfSM,PermuttS,Bromberger-BarneaB.EffectsofhypoxicandCOhypoxiaonisolatedhearts(低氧和CO低氧对分离的心脏的影响).JApplPhysiol1975;39:752-8.10.G.L.GrunewaldandD.P.Davis.J.Org.Chem.,1978,43,3074.11.N.J.Coville,M.S.Loonat,D.White和L.Carlton,59Organometallics,1992，11,1082.12.D.Catheline和D.Astruc,Organometallics,1984,3,1094-1100.13.H.H.Hammud和G.M.Moran,J.Organomet.Chem.,1986,307255.14.E,S.Hand,S.C.Johnson和DC.Baker,J.Org.Chem.,1997,62,1348-1355.15.P.-H.Yeh,Z.Pang和R.F.Johnston,丄Organomet.Chem.,1996,509,123-129.16.R,A丄.Gendron,D丄Berg和T.Barclay,Can.J.Chem.,2002,80,1285-1292.17.A.Chaloyard,N.elMurr,Inorg.Chem.,1980,18,3217.18.N.丄Coville，M.S.Loonat，D.White和L.Carlton，Og,膨to〃,cs,1992,11,1082.19.P.Hublau,C.Sergheraert,L.Ballester禾口M.Dautrevaux,五wr.J.她dC/2ew.,1983,18,131.20.M.LePlouzennec,F.LeMoigne,口R.Dabard,丄Orgawome/".C/z縱，1977,132,409.权利要求1.一种用于给予CO的药物组合物，其包含的活性成分是下式(I)或下式(II)的化合物，[CpM(CO)xLp]+z(Y-q)z/q(I)其中-M为选自周期表第6、7、8或9族的过渡金属；Y为抗衡阴离子；q为Y的电荷并选自1、2或3；x为2、3或4；Z为0或1，而x、z和p满足下式13-g＝2x-z+p其中g为M在周期表中的族号，而且其中当g为6时，p为0或1；或者当g为7、8或9时，p为0；L为选自以下的配体H、卤素、C1-7烃基、C6-14芳基、C1-7烃氧基、C6-14芳氧基、C1-7烃硫基、C5-10芳硫基、酰氧基(-OC(＝O)R5)、氨基酰基(-C(＝O)NR5R6)、酰氨基(-NR5C(＝O)R6)、氨基羰基氧基(-OC(＝O)NR5R6)和氨基硫代羰基硫基(-SC(＝S)NR5R6)；[CpM′(CO)2L′]+z(Y-q)z/q(II)其中M′为Fe或Ru；Y为抗衡阴离子；q为Y的电荷并选自1、2或3；L′为选自以下第一组或第二组的配体第一组配体H、卤素、-NO2、-ONO、-ONO2、-OH、-SCN、-NCS、-OCN、-NCO、C1-7烃基、C6-14芳基、C1-7烃氧基、C6-14芳氧基、C1-7烃硫基、C5-10芳硫基、酰氧基(-OC(＝O)R7)、氨基酰基(-C(＝O)NR7R8)、酰氨基(-NR7C(＝O)R8)、氨基羰基氧基(-OC(＝O)NR7R8)、(SC(＝O)R7)、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-SC(O)NR7R8、-SC(O)OR7、氨基硫代羰基硫基(-SC(＝S)NR7R8)、-OC(＝S)R7、-N(C(＝O)R7)2和-C(O)(OR7)；-O-PR7R8R9；-O-PR73-n(OR8)n，其中n＝1、2或3；-O-PR7(3-n)(NR8R9)n，其中n＝1、2或3；第二组配体OR7R8、O＝CR7R8、O＝C(NR7R8)R9、O＝C(OR7)R8、O＝SR7R8、O＝S(O)R7R8、SR7R8、S(O)R7R8、S＝CR7R8、S＝C(NR7R8)R9、S＝C(OR7)R8、NR7R8R9、NCR7；N*，其中N为N*表示的芳环中的芳族氮原子；PR7R8R9；PR7(3-n)(OR8)n，其中n＝1、2或3；PR7(3-n)(NR8R9)n，其中n＝1、2或3；O＝PR7R8R9；O＝PR7(3-n)(OR8)n，其中n＝1、2或3；O＝PR7(3-n)(NR8R9)n，其中n＝1、2或3；R7、R8和R9独立选自H、任选取代的C1-7烃基和任选取代的C6-20芳基，前提条件是R7、R8和R9中与相同O、N或S原子连接的任意两个基团可与该原子一起形成具有5、6或7个环原子的任选取代的杂环；当L′来自所述第一组时，则z＝0，而当L′来自所述第二组时，则z＝1；而且其中在式(I)和式(II)中-Cp选自或其中r、s和t各自独立选自1、2、3或4；和R1为-[Alk]n-O-C(O)-Q1、-[Alk]n-C(O)-O-Q1、-[Alk]n-NR4-C(O)-Q1或-[Alk]n-C(O)-NQ1Q2，n为0或1；Alk为C1-28亚烃基；Q1和Q2各自独立选自H、任选取代的C1-22烃基和任选取代的C6-25芳基；R2各自独立选自R1、H、C1-22烃基、C6-25芳基、C1-7烃氧基、C5-10芳氧基、卤素、甲酰基、C1-7烃基酰基和C6-20芳基酰基；R4选自H、C1-22烃基和C6-25芳基；R3各自独立选自H、羟基、硝基、氰基、卤素、巯基、C1-22烃基、C6-25芳基、C1-7烃氧基、C5-10芳氧基、甲酰基、C1-7烃基酰基、C6-20芳基酰基、C1-7烃硫基、C5-10芳硫基、羧酸(-C(＝O)OH)、酯(-C(＝O)OR5)、酰氧基(-OC(＝O)R5)、氨基酰基(-C(＝O)NR5R6)、酰氨基(-NR5C(＝O)R6)和氨基(-NR5R6)；和R5和R6独立选自H、C1-7烃基和C6-20芳基。2.权利要求1的药物组合物，其中M或M'为Fe。3.权利要求1的药物组合物，其中所述化合物表示为式(I)且z为1。4.权利要求1、2或3中任一项的药物组合物，其中Y选自卣素、磺酸根、硼酸根、六氟磷酸根、高卣酸根、硫酸根、磷酸根、有机酸或M酸的羧酸根阴离子。5.权利要求1或2的药物组合物，其中所述化合物表示为式(I)且g为6,而p为1。6.权利要求5的药物组合物，其中L选自H、卤素、d.7烃基、C6-14芳基、Cw烃氧基和C6.14芳氡基。7.权利要求1的药物组合物，其中所述化合物表示为式(II)且L'选自卣素和-ONO2。8.权利要求1-7中任一项的药物组合物，其中Cp为9.权利要求8的药物组合物，其中r为1或4。10.权利要求1-7中任一项的药物组合物，其中Cp为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>11.权利要求10的药物组合物，其中r为l。12.权利要求10或11的药物组合物，其中s为1、2或3。13.权利要求1、10、11或12中任一项的药物组合物，其中R3选自H、羟基、硝基、氰基、卤素、Q.22烃基、C6-25芳基、d.7烃氧基、C5-K)芳氧基和氨基(-NR5116)。14.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中R2与R,相同。15.权利要求1-13中任一项的药物组合物，其中R2选自H、da烃基和C9.25芳基。16.权利要求1-15中任一项的药物组合物，其中&为-[Alk]n-O-C(O)-Q！单元且n为1。17.权利要求16的药物组合物，其中Q!选自H、取代的Cw2烃基和任选取代的C6.25芳基。18.权利要求17的药物组合物，其中所述取代的Cw烃基和所述任选取代的。6.25芳基中的取代基选自a-氨基酸、羟基、醚、酯、氧代基、酰氧基、氨基、氨基酰基和酰胺基。19.权利要求1-15中任一项的药物组合物，其中&为画[Alk]n-C(O)画O-Q且n为1。20.权利要求19的药物组合物，其中Ch选自H、任选取代的Cwo烃基和任选取代的C6.14芳基。21.权利要求1-15中任一项的药物组合物，其中R！为隱[Alk]n画C(O)-O國Q且n为0。22.权利要求21的药物组合物，其中Q！选自H、任选取代的da烃基和任选取代的C6_25芳基。23.权利要求1-22中任一项的药物组合物，其通过口服、静脉内、经皮、皮下、鼻内、吸入、肌内、腹膜内或栓剂途径递送。24.—种下式(III)的化合物[CpFe(CO)3〗+1(Y-q)1/q(III)其中Y为抗衡阴离子；q为Y的电荷并选自1、2或3;和Cp选自其中r、s和t各自独立选自1、2、3或4;和R为-[Alk]n-O國C(O)國Q、-[Alk]n國C(O)國O曙Q！、n为0或1;Alk为d-28亚烃基；Ql和Q2各自独立选自H、任选取代的d.22烃基和任选取代的C6—25芳基；R2各自独立选自RpH、d.22烃基、Q-25芳基、Cw烃氧基、C5-10R2)r或芳M、卤素、甲酰基、C!.7烃基酰基和C6-20芳基酰基；R4选自H、d_22烃基和C6_25芳基；R3各自独立选自H、羟基、硝基、^、面素、巯基、d.22烃基、C6-25芳基、Cw烃氧基、Cwo芳氧基、曱酰基、d.7烃基酰基、C6.20芳基酰基、d-7烃硫基、C5_10芳硫基、羧酸(誦QH3)0H)、酯(画C(-0)OR5)、酰氧基(-OC—0)R5)、氨基酰基(-C^O)NR5R6)、tM(-NR5C(=0)R6)和氨基(-顺5116);和R5和R6独立逸自H、Q-7烃基和C6-2Q芳基。25.权利要求24的化合物，其中R3选自H、羟基、硝基、氰基、卤素、Cw2烃基、C6-25芳基、Cw烃氧基、C5-!o芳氧基和氨基(-NR5R6)。26.权利要求24或25的化合物，其中Cp为27.权利要求24-26中任一项的化合物，其中R！为-[Alk]n画O-C(O)誦Q或-[Alk]n誦C(O)-O-Q且其中n为0。28.权利要求27的化合物，其中Q!选自H、任选取代的Q-u)烃基和任选取代的CV14芳基。29.权利要求28的化合物，其中所述任选取代的d-化烃基和所述任选取代的Cw4芳基中的任选的取代基选自d.K)烃基、C卬芳基、a-M酸基团、羟基、醚、酯、氧代基、酰氧基、氨基、氨基酰基和酰胺基。30.权利要求24-26中任一项的化合物，其中Ri为國[Alk]n-O國C(O)陽Q！或画[Alk]n-C(O)-O-Q！且n为1。31.权利要求30的化合物，其中Alk为直链或支链饱和Cwo亚烃基。32.权利要求30或31的化合物，其中(^选自H、任选取代的Cwo烃基和任选取代的C6.14芳基。33.权利要求24-32中任一项的化合物，其中Y选自卣素、磺酸根、硼酸根、六氟磷酸根、高卣酸根、硫酸根、磷酸根、有机酸或氨基酸的羧酸根阴离子。34.—种将CO作为生理有效药物引入哺乳动物中的方法，所述方法包括给予权利要求1-23中任一项的药物组合物的步骤，表示为式(I)或式(II)的化合物当被给予时可释放CO。35.权利要求34的方法，所述方法用于刺激神经传递或血管舒张，或用于治疗任何高血压、辐射损伤、内毒素休克、炎症、炎性相关疾病、氧过多引起的损伤、细胞凋亡、癌症、移植排斥、动脉硬化、缺血后器官损伤、心肌梗塞、心绞痛、出血性休克、脓毒病、阴茎勃起功能阻碍和成人呼吸窘迫综合征。36.—种用于处理离体或分离的器官的方法，所述方法包括使所述器官接触权利要求1-23中任一项的药物组合物。37.权利要求36的方法，其中所述羰络金属产生可用的一氧化碳(CO)以限制缺血后损伤。38.权利要求37的方法，其中所述器官是离体的。39.权利要求37的方法，其中所述器官是在体内，或与身体连接、但从血液供给中分离开来。40.权利要求36-39中任一项的方法，其中所述接触步骤包括用所述组合物灌注所述器官。41.权利要求24-33中任一项的化合物在刺激神经传递或血管舒张、或治疗以下疾病中的用途任何高血压、辐射损伤、内毒素休克、炎症、炎性相关疾病、氧过多引起的损伤、细胞凋亡、癌症、移植排斥、动脉硬化、缺血后器官损伤、心肌梗塞、心绞痛、出血性休克、脓毒病、阴茎勃起功能阻碍和成人呼吸窘迫综合征。42.权利要求41的化合物在用于处理分离的器官以限制分离器官缺血后损伤的用途，所述分离的器官是在体内，或与身体连接、但从血液供给中分离开来。43.权利要求24-33中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物通过口服、静脉内、皮下、鼻内、吸入、肌内、腹膜内或栓剂途径给予，用于通过CO作为生理有效药物来刺激神经传递或血管舒张，或用于治疗任何高血压、辐射损伤、内毒素休克、炎症、炎性相关疾病、氧过多引起的损伤、细胞凋亡、癌症、移植排斥、动脉硬化、缺血后器官损伤、心肌梗塞、心绞痛、出血性休克、脓毒病、阴茎勃起功能阻碍和成人呼吸窘迫综合征。44.一种产生药用溶液剂的药盒，所述药盒包含固体形式的权利要求24-33中任一项的化合物和药学上可接受的溶剂。全文摘要用于将一氧化碳治疗性给予人和其它哺乳动物的化合物、药物组合物和方法，其采用至少具有取代的环戊二烯配体、茚基配体或芴基配体以及两个以上羰基配体的过渡金属络合物。文档编号A61K31/28GK101466372SQ200780010681公开日2009年6月24日申请日期2007年1月23日优先权日2006年1月24日发明者B·E·曼,D·A·斯卡彭斯,R·A·莫特利尼,R·阿奇尔,T·R·约翰逊,T·佩里尔申请人:黑莫科姆有限公司;谢菲尔德大学