专利名称：：包含甲基孕酮的透皮治疗系统用于避孕和激素替代疗法的制作方法包含甲基孕酮的透皮治疗系统用于避孕和激^^疗法本发明涉及将活性物质甲基孕S同施用于^t上的逸t治疗系统，^it^与雌激素联合。j^卜本发明涉^Jt类系统用于激素避孕以;5L^^a疗法的用途。活性物质甲基孕酮(17-去酰诺孕酯；13-乙基-17-羟基-18，19-二去甲-17-oc-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮-肟)作为#^:素属于孕激素类。甲基孕S同抑制黄体生成素(LH)的g并因jHife抑制排卵的作用。相比前药诺孕酯或前药诺孕酯的其它代谢产物，如3-酮诺孕酯和左^i若孕酮，曱基孕酮的优点在于^^低的^:素作用。雌激素抑制促卵泡激素(FSH)的分泌并因此导致排卵抑制。属于^^:素的例如有17-P-j^醇和炔,。具有甲基孕酮的制剂，以及具有甲基孕酮和炔雌醇的濕合制剂在女性中用于避孕以及用于激素秋疗法。避孕不是传统意义Ji的疾病，因为其不用于治疗;!Ai命的或者需要治疗的病理状态。因jtM艮多女性希望使隐禾鄉i^用成为可能的药物剂型，并且如果可能，载每日^^J，如在口m^孕剂的情况下所需要的那样。因》b^i^孕领域必需开jl才iA物、阴道环以;sjt^系统，其使得很大程^ji不引人注意的施用成为可能。拟艮多新类型的施用形式中例如才t/v物、阴道环等产生的不利作用在于，女性使用者通常对这样的药物剂型缺乏信任，因为与片剂相反，不能确定这种药物剂型^L^i^她用了。该^^感特别是^a孕疗法中对于女性^^)者特别重M絲影响^uu生。a系统允许非常瞎一必的^^]并JLt许在^^期间正确给药的视觉控制。0rthoEvraTCS(狄避射'〗系统，甲基孕酮/炔與)的成功表明，女性乐意接受该施用形式。ttt技术中已知大量用于给予这种活性物质的狄治疗系统。这类TTS典型地具有由药物不能渗透的载体层、含药物的储库层，以及用于固定于M上的粘附层组成的结构，其中后者可以与含药物的储库层相同。含药物的a可以包含其它内賴质，例如增塑剂、增粘剂、增溶剂、稳定剂、*耕、载体材^渗透M剂。为jtl^虑的药用无问题的物质是^^页域的技^A员原则上已知的。即^it^治疗系统作为施用剂型原则上是已知的，特定活性物质例如曱基孕酮的配制剂作为TTS也是一种挑战。可能出现不同的问题。因此，为了能够治疗^fM，必须4仪够高的活性物质-流量通ii^A为可能。J^卜必须具有良好的稳定性絲别是在储存期间应该无变化。表明用于活性物质储库的适宜聚絲的选择可^1困难的，因为这些聚*必须与树活性物质相容。对本发明的TTS的另一个要求为，其可以^W利地制备。这样的系统例如在US6,071,531中描述。在那里描述的配制剂由不基于丙烯酸酯的聚合物、增强剂和溶剂构成，其中增强剂选自由具有脂肪醇的CCw骨架的乳酸酯、丙二S^月桂酸酯和这些物质的组^^JL^的组。在世界上很多国家商购可得的0rthoEvraTCS利用了例^i亥专利的教导。W02005/120470Al7>开了只具有甲差^孕酮或与雄激素(特别^^,)联合的M控制4ii^治疗系统。对于M^^热熔^^iJ,特别是苯乙烯-嵌段共聚物。市场JiiW系统(0rthoEvraTCS)的缺陷是其20cm2的较大的施用面积，其i^应用it^困难。因jtb^发明的任务在于，i^J贿技术所述的缺陷并提^d^治疗系统用棘予甲基孕酮，^^与雌激素联合，通过提高的活性物质#^链率更好地适^€孕或激素#^疗法。在afet过简单并妙的施用方法应该实现改善的患者-依从性。jtb^卜所述应用应该尽可能隐秘。才缺本发明，该任M过才^^U'漆求1的itA治疗系统(TTS)完成，^"有包含甲基孕酮的、基于有才碰聚*的至少一层的活性物质储库。令人惊讶#明，相比市场上现有的OrthoEvraWTCS，特别是甲基孕酮和炔雌醇与以下物质或物质的组合的联合可以达到通it^的J^较高的渗透性二乙二陴举乙醚、丁二醇或l,2-丙二醇。本发明的配制剂显示了在预定的72小时的时期内通itA^-^的J^较高的渗透-值。&匕，所述TTS配制剂具有不同的甲基孕酮和炔^9^量。本发明的TTS^用于皮lUi之后，保持较长时期，例如直至7天，并在该时期内活性物质在M上以控制性方式递送。以此方i(^每日施用的必要性，如在口月m孕剂的情况下那样。如果必要，可以以简单的方式通itW^上除去TTS停止或中断治疗。特别的优点是，以此方式可以使用相比OrthoEvraTCS的施用面积，具有显著较小的施用面积的TTS,徊目同的渗itii率的情况下，减少约17%,优选减少约36%，特别M减少约48%。因jtMm简单的处S^改善的携带^it十封目结合。上述物质的递送导^^^tt^和洽性物质之间产生增溶作用。艇使用二乙二#乙醚。结^^明，当所述物质的舍量，基于基黉的重ti十为1至80重量％,M在5和40重量。/。之间时，是特别有利的。作为适合的有才;wi聚^MM硅酮、^!U^塌对脂，其可以是自格f生的。作为有枳娃粘附剂理解为例如基于i^甲^iJii^结构或聚二甲j^苯基聚硅IU院结构的粘附剂。特别适合的是商购可得的有机硅粘附剂，例如DowCorningCorporation的BI0-PSA。BI0-PSAQ7-4302。通常，TTS包拾活性物质不能渗透的背衬层，一个或多个含活性物质的基质层，任^控制活性物质#^的膜和可揭除的保护层，其中基质层可自津M生雌建或额外地设有在^^侧的粘附剂层。活性物质储W^由至少一层的聚^^M构造，其包含活性物质甲基孕酮和^i^其它活性物质，例如雌二醇、炔雌醇或雌三醇。有利的是还可以包含其它对jtt^i醇受M激动作用的活性物质。所iiit^C治疗系皿可以由多个含活性物质的M层构成，所述的M层在其M^和/或在活性物质^1:方面可以不同。活性物质M除了可以包含所駄的聚#和活性物质以夕卜，还可以包含其它的助剂，如软化剂、增粘剂、增溶剂、稳定剂、镇科、载#^#料、渗透促进剂，这些是^4页域技术人员原则上已知的。示例'f她在此于进一步优选的实施方式中还列举在活性物质基质中的一种或多种脂肪酸盐，优选月桂酸钠，或其它聚合物，例如乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙一比咯烷酮、黄m、膨润土、享ut、高^i^仁氧^^。用量为i至50重量。/。，M在2和15重量。/。之间。本发明的其它M的助剂为例如硅油、氩^#脂酸的甘油酯、氩^^香-醇-树脂-酯、氩^^香-酸-树脂-酉旨、氩化的^、节油;^脂的甲酯、部分氢化的;^节油^f脂的酯、；^节油^^旨的酯。可^^ilk^可以额夕H^]^^化剂，如生育酚、丁基絲茴香醚(BHA)、没衬酸酯、丁基羟基甲苯(BHT)、抗坏i酸棕榈酸酯、抗坏i酸石^旨酸酯，用于在储存期间活性物质分解的稳定^Jl最小化。适*为背衬层的特别:酯，例如他逸的^j"^i曱酸乙二酯(PET)和糾仁曱酸丁二酯，以特别的强絲称。》(^卜几乎<射可其它可相容的合成材料，例如聚氯乙烯、乙烯醋酸乙烯、醋酸乙烯、聚乙烯、聚丙烯，纤维素衍生物或不同的膜的组^^都适合。特别^it^发明的活性物质贴片，其由含活性物质的M和位于其上的背衬层构造，其中所得的TTSM用于^Ji^为透明的或至少半透明的(即透亮的)。还可以有利的是，为了TTS的才議l定^^^)额外的^^^^如无纺布，其中有利的是将^^剂中溶解或a的活性物质^^到无纺布上。作为无纺布的适合的材料是4^页域技批员已知的，m糾^ji曱酸乙二酯，纤维素、再生纤维素、纤维素硝'酸酯或聚乙烯。本发明的透皮治疗系统用于激素避孕，以"應素#^疗法。通过以下的实施例更进一步地阐明本发明，而不因此限制本发明的范围。制备实验室标准的配制剂并研究关于它们的A^I^渗透性基于^计的纟貞重量％<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>通itAj^-表皮的甲基孕酮的渗it^图1中显示。通itA^-全厚皮映的炔雌醇的渗透在图2中显示。相比市场上贿的OrthoEvraTCS，所站己制剂tt出约双倍^J(f的渗透结果。权利要求1.用于施用甲基孕酮的透皮治疗系统，包括活性物质不能渗透的背衬层、至少一个含活性物质的基质层、任选地可揭除的保护层，其中基质层至少包含a)治疗有效剂量的甲基孕酮，b)一种或多种有机硅聚合物，c)一种或多种选自由二乙二醇单乙醚、丁二醇和1，2-丙二醇组成的组的物质。2.##权利要求1的狄治疗系统，^#絲于，还包*自由#^醇、炔雌醇、雌三醇组成的组的活性物质或其衍生物。3.才娥"要求1或2的狄治疗系统，^#絲于，还包含对^醇受^Mr有激动作用的活性物质。4.才緣前舰利要求中一项或多项的狄系统，絲棘于，还包t种或多种脂肪,，m月桂酸钠。5.冲緣前i^又利要求中一项或多项的狄系统，絲棘于，还包絲自包括乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯p比咯烷酮和孝Ut的组的聚合物或这样的聚#的组合。6.才娥前i^又利要求中一项或多项的狄系统，^ft棘于，还包^种或多种选自包括硅油、t/f^t脂酸的甘油酯、氢^^>香-醇-树脂-酉旨、氢^^香-酸-树脂-酉旨、氢化的松节油树脂的甲酯、部分氢化的松节油树脂的酯和松节油树脂的酯的组的物质或其组合。7.4娥前i^又利要求中一项或多项的狄系统，其特棘于，还包絲自包^m、膨润土、專l^t、高^L'^^氧^^:的组的物质或这样的物质的组合。8.4娥前m利要求中一项或多项的狄系统，膽棘于，还包—种或多种^U匕剂。9.4M^前i^又利要求中一项或多项的逸t治疗系统，M征在于，为透明或半透明的。10.才娥前舰矛虔求中一项或多项的狄系统，^#棘于，还包转为併护层的无纺布。11.才^^权利要求10的狄系统，_^#棘于，将溶解或悬浮于溶剂中的活性物质或活性物质组^^于无纺布上。12.^^权利要求10或11的逸t系统，其特征在于，所g纺布由^j"仁甲酸乙二酯、纤维素、再生纤维素、纤维素硝酸S旨或聚乙烯构成。13.才W前ii^U'漆求中一项或多项的狄治疗系统，^#棘于，其由多个4ia^和/或在活性物质衬方面不同的层构成。14.根椐前述权利要求中一项或多项的透皮治疗系统用于激素避孕的用途。15.根椐前ii^利要求中一项或多项的逸t治疗系统用于激素替代的用途。全文摘要本发明涉及用于将活性物质甲基孕酮、任选地与雌激素联合施用至皮肤上的透皮治疗系统。此外，本发明涉及这种系统用于激素避孕，以及用于激素替代疗法的用途。文档编号A61K31/57GK101511349SQ200780015334公开日2009年8月19日申请日期2007年10月10日优先权日2006年10月26日发明者F·特奥巴尔德,R·艾夫勒申请人:Lts勒曼治疗系统股份公司