具有增加活性成分通量的含活性成分颗粒的透皮治疗系统的制作方法

专利名称：具有增加活性成分通量的含活性成分颗粒的透皮治疗系统的制作方法
具有增加活性成分通量的含活性成分颗粒 的透皮治疗系统
本发明涉及具有包裹的颗粒活性成分(包裹体)的透皮治疗系统， 其可以被湿气活化，例如皮肤上的湿气，以及制备该系统的方法。
透皮治疗系统(TTS)在本技术领域自多年以来为人熟知并引入 市场。透皮治疗系统施用在皮肤上，是具有确定的给药面的自粘性盖 仑氏制剂，其根据时间和用量控制性地向人体和动物体释放药物。
与传统的给药形式相比该系统的治疗的进步之处在于，不是将活 性成分断断续续地送达有机体，如例如服用药片，而是连续地送达。
由此一方面延长了药物的作用时间，另一方面通过避免不必要的 血中水平峰浓度进一步防止了副作用。
在应用不同的聚合物的情况下，对于这样的系统通常使用分层 的、平面的形式，所述聚合物示例性地提及的是聚乙烯对苯二曱酸酯、
聚异丁烯、聚硅氧烷。
为了改善在润湿表面上的粘附力，除了可以引入众多本领域技术
人员已知的物质(树脂、油、填料、稳定剂)以外，还可以引入水溶 性的/可溶胀的添加剂(EP 13707187 )。还尝试使用纳米颗粒助剂作 为用于透皮释放的助剂(J.Microencaps. (1991)，第369-374页)， 尽管成功的有限。除了常用的聚合物助剂以外，此外尝试纳米结构化 的脂质载体来用于活性成分，例如采用吲哚美辛的情况下 (J. Pharm. Sei. (2005)，第1149-1159页)。
在透皮系统的早期，在本领域的技术人员中盛行的观念是，经皮 释放的主要困难在于对释放速度的控制需要。出于该目的，将活性成 分和尤其是还有任选的吸收促进剂的控制性膜引入这种系统(在此， 参见US 4, 460, 372)。还尝试，通过直至微米级粒子和纳米级粒子的 不同尺寸的粒度以该方式调整释放控制(US 4, 687, 481 )。
4然而由于人的皮肤并非对所有在考虑之中的药物具有足够的透 过性，只有少量的活性成分可用于传统类型的透皮治疗系统中。因此 实施了具有该目的的大量尝试来提高皮肤的自然透过'性。
这种可能性为应用所谓的渗透促进剂和吸收促进剂。对此理解为 通过与皮肤的显微结构的化学物理相互作用实现活性物质通量的显著 提高。然而多种这类物质对皮肤有毒性或引起刺激。吸收促进剂作用 的启动也并非总是足够快，使得效果难以控制。
另一种可能性是应用物理原理，例如离子电泳、超声辅助促进渗
透(超声导入(Sonophorese))和还应用微针(例如，US 3, 964, 482 )。 然而该方法在透皮治疗系统中需要相对耗费的附加装置，其通常使得 这种治疗形式不经济。
原则上提高皮肤的透过性的另一种途径在于提高活性成分的热 动力学活性。相关尝试旨在提高由外部起作用的活性成分的浓度，以 便提高渗透性。发现这种努力的局限性在于，通常活性成分的浓度不 能由此提高到超过饱和溶解度。另一方面，也无济于事的是，在透皮 治疗系统中使用对活性成分具有较高溶解度的盖仑氏基体 (Grundlagen),因为在此分配系数与溶解度之间的联系根据能斯特 分配定律开始起作用且效果有限。
可以产生短暂的所谓的过饱和状态，其中溶解的活性成分的浓度 超过饱和浓度，例如在冷却饱和溶液的情况下。这种系统例如在US 5， 174， 995中描述，其中将活性成分的饱和溶液施用在皮肤上并，通 过皮肤湿气的脱溶解作用的影响，导致过饱和并因此提高活性成分的 输送。显然，这种液体状态的利用由于活性物质的沉淀并因此降低的 浓度和释放速率而快速停滞。可以产生并保持比在液态介质的溶液中 更长的在透皮常用粘合性聚合物中的过饱和状态 (J. Pharn. Sei. (2004)，第2039-2048页)。在此直至饱和溶解度的 四倍的浓度可以成功保持数分钟至数天。然而所述稳定性对于可适合 市场需求的透皮系统还远远不足。在某些活性成分的情况下，其熔点 贴近地高于室温，然而例如东莱菪碱可能通过制备技术措施使这种超
5饱和足够长地稳定化(US 6， 238， 700 )。
对于颗粒状存在的熔点显著高于室温(即高于50°C)的活性成 分，不能够借助所建议的解决方案实现稳定的系统。然而，通过将限 制皮肤湿气进入的层与具有水不溶性的基材并在其中包含包裹体的基 质联合，所述包裹体再度包含活性成分，根据DE 39 10 543实现能储 存的系统，其只有在皮肤湿气的影响下才能产生过饱和状态并由此只 有在应用时才能引起所希望的提高的活性成分通量。
遗憾的是，根据现有技术的问题解决方案还存在缺点。例如在 DE 39 10 543建议的解决方案中要求以溶解的(固体-溶解的)形式 包埋活性成分。与此相关的是对于敏感的活性成分由于化学降解而提 前失活的危险，因为活性成分在溶液中不如固态的晶体形式稳定(US 5， 716， 636 )。此外难以调整过饱和的程度和时间进程，因为其与必须 的、限制湿气进入的层相关地显著取决于包裹体(岛状物)的溶胀度。 现有技术的另一个缺点在于，重复地由于要求提供活性成分溶解的内 相、对于岛状物的基材相对高的助剂用量的必要性，因为否则不能将 难溶的药物带入固溶体。这使得对于消费者和患者优选的柔而薄的贴 剂难以构成甚至不可能构成。
因此以下详细描述的本发明的任务在于提供具有提高的活性成 分通量的透皮治疗系统并相比现有技术具有改善的稳定性、就提供提 高的活性物质通量而言改善的均匀性和低助剂耗费。
根据本发明通过透皮治疗系统解决了该任务，其优选包含限制水 分扩散、面向外的背衬层和在相连的基本水不溶的外相(基材)内， 彼此分开的无数包裹体(岛状物)，其由水溶性和水溶胀性材料构成 并包含配制剂的活性成分含量的主要部分，其主要部分以颗粒、微米 级颗粒和纳米级颗微的状态形式存在。
作为基材的基本成分示例性提及的是聚合物如橡胶，橡胶样合成 均聚物、共聚物和嵌段聚合物，聚丙烯酸酯和其共聚产物，乙烯的聚 氨酯共聚物，聚异丁烯，聚丁烯和聚硅氧烷。原则上考虑所有聚合物，用。
由于粘性复合物也可以通过附加贴附的粘合层实现，基材不一定 必须首要是粘性设置的，然而该特性对于特别薄和柔性的、未施用的 系统构造是优选的，该构造也允许是单层系统。可以使用对于本领域 的技术人员已知的具有对基材功能影响的其它材料，例如增塑剂、增 粘剂、吸收促进剂、稳定剂或填料。
水溶性或水溶胀性聚合物。其中示例性提及的是聚乙烯醇和其共聚 物、聚乙烯基吡咯烷酮和其共聚物、聚乙二醇，优选具有超过1000 道尔顿的分子量(其因此在室温下为固体)。上述聚合物对于包裹体 在基材中的经控制的分散可以有利地由颗粒交联结构构成。其它可良 好使用的聚合物为藻酸盐，支链淀粉，含阿拉伯胶的瓜尔胶或其它植 物胶，纤维素特别是微晶纤维素和其衍生物如曱基纤维素、羟乙基纤 维素、羟基甲基丙基纤维素等等，然而还有其它碳水化合物，例如， 淀粉，特别优选以衍生物或改性形式的淀粉。然而也考虑肽聚合物如 胶原和明胶。水溶性和水溶胀性聚合物具有的优点为，在吸收水分后 不是突然地，而首先逐渐变得延展和可扩散并因此均匀地释放包裹的 活性成分。这特别是在以下的应用情况中是有利的，其中所述分散的 活性成分颗粒应当首先逐步地被纳入活性成分释放过程中。
如果优选较快的过渡，有利地提出小分子的水溶性物质作为用于 构造含活性成分的包裹体的唯一的或混入的助剂。在此由于它们形成 玻璃状凝固的、耐扩散的颗粒的特性，首先考虑糖及其衍生物，主要 是蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖，但还有糖醇，如山梨醇和甘露醇。原 则上适合的还有所有药物相容性的水溶性物质，其具有的特性为，在 约98%的相对湿度的水蒸气张力(如由皮肤提供的)下液化，例如氯 化钠、尿素、苹果酸、柠檬酸。
可以根据每种情况下的要求使用用于实现本领域的技术人员已 知的其它功能的添加剂如稳定剂(特别是抗氧化剂)、填料，但还有 胶束行为的改性剂(卵磷脂)。由于对于本发明的目的重要的是，包裹体本身在基材/外相中作
为分开的内相而形成，可以添加作为构相剂的由微粒组成的亲水颗粒， 如细分硅胶、纳米级分散的二氧化硅、硫酸钙，但还有聚合物如纤维 素衍生物和其它如以上已经作为用于包裹体的可能的聚合物已经提及 的物质。
除了由基材和包裹体组成的本发明的基本复合物以外，其在最简
单的情况下与背衬层可以已经形成完整的TTS-系统，在本发明的原 理上还有意义地可结合本领域技术人员已知的其它系统成分。
因此本发明的TTS，优选以透皮贴剂的形式，原则上如从现有技 术中已知的系统那样构造。本发明重要的不同点在于本发明的基本由 水溶性基材组成的改善的活性物质贮库(活性物质基质)，所述基材 具有水溶性或水可溶胀的包裹体，包含活性成分颗粒(颗粒相)。
以上提及的其它系统成分要提及的是例如含有聚合物的层或膜， 其可以具有控制皮肤的活性成分通量的特性或可以延緩从皮肤上过快 地水分吸收。
作为用于这种膜的材料通常为聚乙烯、聚酰胺、乙烯-乙酸乙烯 酯共聚物，但还有用低分子量物质填充的多孔层并且是本领域技术人 员已知的。不应用或应用膜的情况下也可以施涂额外的粘合层来改善 皮肤侧的柔韧性，其主要的助剂于解释基材时在上面已经提及了。在 此特别优选的高度可分散的亲脂聚合物要提及例如聚硅氧烷和丙烯酸 酯共聚物。此外本发明的原理还可以与促进吸收的其它方法相结合。 因此可以添加渗透促进剂，其提高对皮肤的透过性和使用物理原理如 离子电泳、电穿孔或超声波以及微针。
作为用于活性成分颗粒的适合的活性成分优选使用熔点超过50 。C的物质。在此除了许多其它物质以外还要提及例如阿托品、氯丙溱、 氟哌啶醇、麻黄碱、普萘洛尔、可乐定、莫索尼定、芬太尼、吲哚美 辛、炔雌醇、去氧孕烯、睾酮、格拉司琼、普拉克索、四氢大麻酚或 长春西汀。此外在室温下液态的活性成分也适合，只要其转化为胶体 形式。属于此类的例如为尼古丁、硝酸甘油、司来吉兰、安非他酮。所述列举不是穷尽的，因为原则上可以使用药学上对于透皮给药 适合的所有选自无数适应症组的活性成分。特别优选的是在不应用其 它促进吸收的原理的情况下在皮肤上的饱和通量不足的活性成分。为 了确定所述的特别适合的活性成分，本领域的技术人员在离体的皮肤 块上采取渗透性测试的预试验，其通过测定在饱和时在惰性介质中确 定的关于每平方厘米的释放速率的方式。作为特别优选的候选者可以 因此选择这样的活性成分，其饱和通量(即不应用本发明的原理的情
况下的释放速率)基于商业上重要的系统面积30cniH十，为50%或更 低的治疗需要剂量。
活性成分颗粒的粒度原则上不受限制，只要其明显小于(优选小 于20%,特别优选小于10%和完全特别优选小于5% )包裹体的粒度 (其典型地在小于/等于50jam，优选在10-50jum)。在活性成分的 特别小的粒度的情况下，所述完全是发明性的优点可通过充分利用提 高饱和溶解性和因此提高热动力学活性实现。
本发明的特别的优点也由非常细分散的活性成分颗粒产生。与此 相关地要提及的是，著名的现象"Ostwald-熟化"另一方面导致物理 去稳定化作用
细分散的微粒化或甚至纳米级的颗粒倾向于使颗粒变粗糙，结果 降低表面能。如果活性成分颗粒通过分散性介质彼此结合特别是会观 察到这种现象的并且大颗粒可以以较小颗粒为代价生长，其随后溶解。
裹体的助剂-复合物，在一定程度上保护透皮治疗系统保持在储存期间 不受Ostwald-熟化/重结晶影响。因此可能的是明显小于1 - 10jam， 优选甚至小于50nm的直径的颗粒，是储存稳定的。只要将该系统应用 在皮肤上，由提高的、热动力学引起的颗粒的饱和溶解度就产生关于 提高活性成分通量的有利影响。观察到的这种较小颗粒的饱和溶解度 (不仅是溶解速度)也归因于Ostwald并通过"Ostwald-Freundlich-定律,，按公式描述("Physikalische Chemie，， ， VEB deutscher Verlag fiir Grundstolfindustrie， Leipzig 1974，第384页)。
9用于制备活性成分晶体的这种小粒度的方法是本领域的技术人员已知的并对本发明的功能性不重要。控制沉淀的可能性可以列入药物学基本操作，并例如由溶剂中的饱和活性成分溶液的混合物如下产生，即在连续混合下逐步添加不良溶剂。
所产生的颗粒可以几乎在任何步骤，甚至在胶体步骤，理想的甚至在添加随后用作包裹体的成分或成分的混合物下，通过除去溶剂(干燥、喷雾干燥、表面干燥)而制备。对于纳米级或微米级活性成分的其它制备可能性由在含水环境或非水环境中的珠磨研磨技术或颗粒的
均化技术产生。示例性参阅Bushrab和Muller的汇编(New Drugs,第5版，2003 )，然而也可应用其它方法，如通过超临界二氧化碳制备(Kti隱l等人，GITLabor-Fachzeitschift 5/99 (1999)，第511-514页)。
用于本发明的目的的透皮系统的背衬层可以例如为起水蒸气屏障-包容作用的聚酯(聚乙烯对苯二甲酸酯)膜，其既防护活性成分损失又保湿。通过相应的厚度调整和选择其它材料(聚乙烯、聚氨酯或不同的热塑性原料的层压材料)可以延緩水蒸气散失并因此精确调整产生的包裹体的溶胀或溶液状态。
本发明的系统本身以多种多样的方式制备是可能的。特别强调并优选，但最终示范的是以下的可能性，其涉及本发明的活性成分贮库的制备(具有包含活性成分的包裹体的基材)。
另一方面本发明的TTS (层构造、材料、助剂和添加剂)的构造和制备，可以如根据本领域的技术人员从现有技术中已知的方法的描述来进行(参见例如 "Dermatological Formulation and TransdermalSystems" Kenneth A.Walters and Keith R. Brain in Dermatologicaland transdermal Formulations, NY 2002，Marcel Dekker，第319-399页)
1.将微米化或纳米级活性成分颗粒分散于助剂的水溶液中用于构造含活性成分的包裹体，其避免了活性成分颗粒的溶解并随即干燥。干燥可以例如通过喷雾干燥进行，其中获得同样细分的颗粒或通过表面干燥随后破碎颗粒。将如此获得的包裹体导入存在于有机溶液中的基材或甚至无溶剂(热熔融快速法)产生的基材的溶液或悬浮液，接着在随即涂布到背衬层并干燥该层后获得在沖压后即功能化的产物。在此这种活性成分贮库(基材和包裹体)自粘性地构成。
2.固体包裹体与活性成分的配制可以在基材已经存在的情况下实现，为此通过搅拌产生基材的与水不可混溶的有机溶液，并且其中产生用于构造包裹体(包含活性成分)的助剂在含水或至少由极性溶剂组成的混合物中的溶液或分散体，其分散于基材的溶液中。将该液体/液体-分散体随即同样地以均匀层厚涂布到背衬层膜上。通过随即的干燥过程使包裹体在溶剂损失的情况下凝固。通过适当控制干燥过程实现，在除去溶剂的最后步骤中在包裹体中形成纳米级或微米级的活性成分的沉淀形式，由于干燥过程的终止抑制其进一步的颗粒生长。
第二种方法的变化方案为向全部的溶剂混合物中添加已经纳米级的活性成分。优选的活性成分晶体在预先配制的还含有溶剂的包裹体中的富集，由于在内相中极性改善的可润湿性有规律地进行。
精确选择层厚的尺寸和各种系统组分的极性，当然必须针对各种应用情况分别确定。为了实现本发明的优点要掌握两种针对本发明提高的活性成分通量的程度的控制方法
1. 选择包裹体的颗粒状活性成分含量的粒度，其根据已经提及的"Ostwald-Freundlich-定律"达到相应的较高的饱和溶解度，和
2. 附加效应，其由通过加热进行的透皮系统的层的干燥而产生并可以导致取决于热的过饱和。
实施例1制备微粒
将2. 5g明胶溶解于100ral 50。C的温水中，然后将0. 5g活性成分晶体(睾酮，微粒化)于明胶溶液中悬浮(4-桨搅拌器，500 -1000U/min)。随即将悬浮液倒入玻璃烧杯中，其包含阿拉伯树胶的水溶液(2. 5%， w/v)。向其中添加400ml的水，用盐酸(1N)将pH降低至3. 0-4: 3并将混合物冷却至4'C。在微嚢沉积2小时后，倾出上清液并通过添加入2 x 15Oml乙醇使颗粒固化为沉淀物。最后过滤出微 嚢并过夜干燥至恒重。
将所制备的颗粒悬浮于10. Og有机硅粘合剂中(例如Bio PSA 4201 )并均匀地搅拌成不成形的团状物(Masse)。然后将该团状物用 手工刮刀在粉末聚合化的100Mm的PET膜上以50至lOOiam的层厚铺 展并在3(TC下干燥并采用透明的15jjm的PET膜掩盖。
实施例2;
将O. 5g睾酮溶解于乙基纤维素在乙醇中的10. 0g的溶液(27. 3%) 中。然后将溶液悬浮于14. Og有机硅粘合剂中(例如Bio PSA 4201 ) 并均匀地搅拌成不成形的团状物。然后将该团状物用手工刮刀在粉末 聚合化的100jam的PET膜上以50至100 ju m的层厚铺展并在80匸下 干燥并釆用透明的15um的PET膜掩盖。
此外本发明还示例性地由附

图1-3详细解释。
图l展示本发明的TTS (透皮贴剂)，其只由二层构成。表示为 (1)面向外的背衬层，(2)活性(包含活性成分)层的基材(3)包 裹体，其包含活性成分颗粒(4)，以及(5)可揭除的保护膜，其在 使用前保护TTS。在揭去保护膜(5)后，将TTS借助其自粘面施用到 皮肤上。
图2展示本发明的TTS，其具有附加的粘合层(6)。 图3展示本发明的TTS，其附加地具有控制膜(7)。
权利要求
1. 具有含活性成分的基质的透皮治疗系统(TTS)，其包含基本水不溶性的基材，所述基材具有包含活性成分颗粒的水溶性和/或水可溶胀的包裹体。
2. 根据权利要求1的透皮治疗系统，其特征在于，具有层结构。
3. 根据权利要求2的透皮治疗系统，其特征在于，包含两层，面向外的背衬层和包含活性成分的层。
4. 根据权利要求2或3的透皮治疗系统，其特征在于，具有粘合层。
5. 根据权利要求2、 3或4的透皮治疗系统，其特征在于，具有控制膜。
6. 根据权利要求1至5中一项或多项的透皮治疗系统，其特征在 于，所述包裹体具有小于50jLim的粒度。
7. 根据权利要求1至6中一项或多项的透皮治疗系统，其特征在 于，所述活性成分颗粒作为微米颗粒和纳米颗粒存在。
8. 根据权利要求1至7中一项或多项的透皮治疗系统，其特征在 于，所述活性成分颗粒的粒度小于包裹体粒度的10%，所述粒度优选为 小于50nm。
9. 根据权利要求1至8中一项或多项的透皮治疗系统，其特征在 于，活性成分具有高于5(TC的熔点。
10. 根据权利要求1至9中一项或多项的透皮治疗系统，其特征在 于，所述活性成分基质的基材包含橡胶，橡胶样合成均聚物、共聚物或 嵌段聚合物，聚丙烯酸酯或其共聚产物，聚氨酯，聚异丁烯，聚丁烯或 聚硅氧烷。
11. 根据权利要求1至10中一项或多项的透皮治疗系统，其特征' 在于，所述包裹体包含聚乙烯醇或其共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮或其共 聚物、聚乙二醇、藻酸盐、支链淀粉、含阿拉伯树胶的瓜尔胶、纤维素 或其衍生物或者淀粉或淀粉衍生物。
12. 根据权利要求1至11中一项或多项的透皮治疗系统，其特征 在于，活性成分为阿托品、氯丙嗪、氟哌啶醇、麻黄碱、普萘洛尔、可 乐定、莫索尼定、芬太尼、吲哚美辛、炔雌醇、去氧孕烯、睾酮、格拉 司琼、普拉克索、四氢大麻酚或长春西汀。
13. 根据权利要求1至12中一项或多项的透皮治疗系统，其特征在于，含活性成分的基质还包含助剂或添加剂。
14. 制备根据权利要求1至13中一项或多项的透皮治疗系统的含 活性成分的基质的方法，包括步骤a) 将微米化或纳米级活性成分颗粒分散于助剂的溶液中用于构 造包裹体。b) 将分散体干燥并将所获得的颗粒破碎，和c ) 将根据步骤b )所获得的含活性成分的包裹体纳入基材的溶液 或悬浮液中。
15. 根据权利要求14的方法，其中无溶剂地实现根据步骤c)将 包裹体纳入基材中的过程。
16. 根据权利要求15的方法，其中根据步骤c)将包裹体纳入基 材中的过程根据热熔融快速法实现。
17. 用于制备根据权利要求1至13中一项或多项的透皮治疗系统 的含活性成分的基质的方法，包括步骤a) 制备液体/液体-分散体，其由基材的与水不可混溶的溶液和由 用于构造包裹体的活性成分和助剂在水、极性溶剂或水与极性溶剂的混 合物中的溶液或分散体组成，和b) 将根据步骤a)所获得的分散体干燥。
18. 根据权利要求14至17中任一项的方法，其特征在于，助剂包 括构相剂。
19. 根据权利要求1至13中一项或多项的透皮治疗系统用于将药 物活性成分经皮肤施用于患者的用途。
全文摘要
本发明涉及透皮治疗系统，优选作为透皮贴剂，其具有含活性成分的基质，其基本由水不溶性的基材，例如橡胶和合成聚合物组成，基材中包埋了水溶性和/或水可溶胀的包裹体，例如由聚乙烯醇或聚乙二醇构成的包裹体，其包含微米化或纳米级活性成分。
文档编号A61K9/70GK101466361SQ200780021134
公开日2009年6月24日 申请日期2007年5月30日 优先权日2006年6月8日
发明者M·扎梅蒂, M·霍斯特曼, T·容 申请人:Lts勒曼治疗系统股份公司