专利名称：2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1h-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)喹啉的琥珀酸盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种包含式I的琥珀酸盐和可药用载体的药物组合物。优选地，所述药物组合物中的琥珀酸盐为晶体。
本发明还涉及一种用于治疗下述病症或不良状态的药物组合物即用于治疗某些精神失常和不良状态如精神分裂症、妄想症和药物诱发的精神病；焦虑性病症如恐慌和强迫症；以及运动障碍，包括帕金森氏症和亨廷顿氏症，所述组合物包含有效抑制PDE10的量的式I的琥珀酸盐。
在本文中，术语“抑制PDE10”是指阻止或治疗性地显著降低PDE10的活性。本领域技术人员能够容易地确定一种化合物是否抑制PDE10的活性。例如，在2006年7月13日公开的美国专利申请公开第2006/0154931号(USSN 11/326,221)中可以找到能便利地用于评估对PDE10的抑制的分析方法。
在本文中，术语“治疗”是指对该术语所针对的病症或不良状态或者该病症或不良状态的一种或多种症状的逆转、减轻、抑制其发展或者预防。在本文中，术语“治疗”是指进行治疗的行为，其中“进行治疗”的定义如上所述。
在另一实施方式中，本发明涉及一种用于治疗以下病症或不良状态的药物组合物即治疗精神失常和不良状态如精神分裂症、妄想症和药物诱发的精神病；焦虑性病症如恐慌和强迫症；以及运动障碍，包括帕金森氏症和亨廷顿氏症，所述药物组合物包含有效治疗所述病症或不良状态的量的式I的琥珀酸盐。
可根据本发明治疗的精神失常的例子包括但不限于精神分裂症，例如妄想型、错乱型、紧张性、未分类或残余型精神分裂症；精神分裂症样病症；情感性精神分裂症，例如妄想症或抑郁型；妄想症；物质-诱发的精神失常，例如由酒精、安非他命、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、鸦片样物质或苯西克定诱发的精神失常；妄想型人格障碍；以及精神分裂型人格障碍。
可根据本发明治疗的运动障碍的例子包括但不限于选自亨廷顿氏症和与多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍、帕金森氏症、多动腿综合征和特发性震颤。
可根据本发明治疗的其它病症是强迫症、图雷特综合征及其它痉挛病症。
在另一实施方式中，本发明涉及一种治疗哺乳动物的焦虑性病症或不良状态的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用有效抑制PDE10的量的式I的琥珀酸盐。
本发明还提供了一种治疗哺乳动物的焦虑性病症或不良状态的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用有效治疗所述病症或不良状态的量的式I的琥珀酸盐。
可根据本发明治疗的焦虑性病症的例子包括但不限于恐慌症；恐旷症；特异恐惧症；社交恐惧症；强迫症；创伤后应激失调；急性压力症；以及泛焦虑症。
本发明进一步提供了一种治疗包括人在内的哺乳动物的药物成瘾如酒精、安非他命、可卡因或鸦片成瘾的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用有效治疗药物成瘾的量的式I的琥珀酸盐。
本发明还提供了一种治疗包括人在内的哺乳动物的药物成瘾如酒精、安非他命、可卡因或鸦片成瘾的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用有效抑制PDE10的量的式I的琥珀酸盐。
在本文中，“药物成瘾”指对药物的异常需求，通常表现为动机障碍(motivational disturbances)，例如摄取所需药物的强迫性冲动和强烈药物渴望的急性发作。
本发明进一步提供了一种治疗包括人在内的哺乳动物的包含注意力和/或认知能力的缺陷作为症状的病症的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用有效治疗所述病症的量的式I的琥珀酸盐。
本发明还提供了一种治疗包括人在内的哺乳动物的包含注意力和/或认知能力的缺陷作为症状的病症的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用有效抑制PDE10的量的式I的琥珀酸盐。
本发明还提供了一种治疗包括人在内的哺乳动物的包含注意力和/或认知能力的缺陷作为症状的病症的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用有效治疗所述病症或不良状态的量的式I的琥珀酸盐。
在本文中，“包含注意力和/或认知能力的缺陷作为症状的病症”中的短语“注意力和/或认知能力的缺陷”指特定个体相对于同龄种群中的其它个体在一个或多个认知方面如记忆力、智力或者学习和逻辑能力方面的功能低下。“注意力和/或认知能力的缺陷”也指任何特定个体在一个或多个认知方面的功能减退，例如在与年龄相关的认知衰退中出现的。
可根据本发明治疗的包含注意力和/或认知能力的缺陷作为症状的病症是痴呆症，例如阿尔茨海默氏病、多梗塞性(multi-infarct)痴呆、酒精中毒性痴呆或与其它药物相关的痴呆、与颅内肿瘤或脑创伤相关的痴呆、与亨廷顿氏症或帕金森氏症相关的痴呆、或者与AIDS相关的痴呆；精神错乱；遗忘症；创伤后应激失调；智力迟钝；学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍或者书面表达障碍；注意力不足/过度活跃的病症；以及与年龄相关的认知衰退。
本发明还提供了一种治疗包括人在内的哺乳动物的情绪障碍或者情绪急性发作(mood episode)的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用有效治疗所述障碍或急性发作的量的式I的琥珀酸盐。
本发明还提供了一种治疗包括人在内的哺乳动物的情绪障碍或者情绪急性发作的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用有效抑制PDE10的量的式I的琥珀酸盐。
可根据本发明治疗的情绪病症和情绪急性发作的例子包括但不限于轻度、中度或重度的重性抑郁发作，躁狂或混合情绪发作，轻度躁狂情绪发作；具有非典型特征的抑郁发作；具有忧郁症特征的抑郁发作；具有紧张性精神病特征的抑郁发作；产后发生的情绪发作；中风后(post-stroke)抑郁症；重性抑郁症；心境恶劣(dysthymic)障碍；轻性抑郁症；经前情绪障碍；精神分裂症的精神病后抑郁症；诸如妄想症或精神分裂症的精神失常附带的重性抑郁症；双相障碍(bipolardisorder)，例如I型双相障碍、II型双相障碍和循环性情感障碍。
本发明进一步提供了一种治疗包括人在内的哺乳动物的神经退变性病症或不良状态的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用有效治疗所述病症或不良状态的量的式I的琥珀酸盐。
本发明进一步提供了一种治疗包括人在内的哺乳动物的神经退变性病症或不良状态的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用有效抑制PDE10的量的式I的琥珀酸盐。
在本文中，除非另外指明，“神经退变性病症或不良状态”指由中枢神经系统中的神经细胞丧失功能和/或死亡导致的病症或不良状态。通过施用下述药剂能够有助于这些病症和不良状态的治疗即，所述药剂能防止这些病症或不良状态中有风险的神经细胞丧失功能或死亡和/或增强受损或健康的神经细胞的功能，从而补偿由于存在风险的神经细胞丧失功能或死亡而导致的功能损失。在本文中，术语“神经营养药剂”指具有部分或所有这些特性的物质或药剂。
可根据本发明治疗的神经退变性病症或不良状态的例子包括但不限于帕金森氏症；亨廷顿氏症；痴呆症，如阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆、与AIDS相关的痴呆和额颞叶痴呆；与脑创伤相关的神经退行性变；与中风相关的神经退行性变、与大脑血管梗塞相关的神经退行性变；低血糖诱发的神经退行性变；与癫痫发作相关的神经退行性变；与神经毒素中毒相关的神经退行性变；以及多系统萎缩症。
在本发明的一种实施方式中，所述神经退变性病症或不良状态包括哺乳动物(包括人)的纹状体棘状神经元的神经退行性变。
在本发明的另一个实施方式中，所述神经退变性病症或不良状态是亨廷顿氏症。
本发明还提供了一种用于治疗下述病症或不良状态的药物组合物即，治疗精神失常、妄想症和药物诱发的精神病；焦虑性病症、运动障碍、情绪障碍、神经退变性病症和药物成瘾，所述药物组合物包括有效治疗所述病症或不良状态的量的式I的琥珀酸盐。
本发明还提供了一种用于治疗精神失常、妄想症和药物诱发的精神病；焦虑性病症、运动障碍、情绪障碍和神经退变性病症的方法，该方法包括施用有效治疗所述病症的量的式I的琥珀酸盐。
本发明还提供了一种治疗选自如下的病症的方法痴呆症、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆、酒精中毒性痴呆或者与其它药物相关的痴呆、与颅内肿瘤或脑创伤相关的痴呆、与亨廷顿氏症或帕金森氏症相关的痴呆、或者与AIDS相关的痴呆；精神错乱；遗忘症；创伤后应激失调；智力迟钝；学习障碍，如阅读障碍、数学障碍或书面表达障碍；注意力不足/过度活跃性病症；与年龄相关的认知衰退，轻度、中度或重度的重性抑郁发作；躁狂或混合情绪发作；轻度躁狂情绪发作；具有非典型特征的抑郁发作；具有忧郁症特征的抑郁发作；具有紧张性精神病特征的抑郁发作；产后发生的情绪发作；中风后抑郁症；重性抑郁症；心境恶劣障碍；轻性抑郁症；经前情绪障碍；精神分裂症的精神病后抑郁症；包括妄想症或精神分裂症的精神失常附带的重性抑郁症；双相障碍包括I型双相障碍、II型双相障碍和循环性情感障碍、帕金森氏症；亨廷顿氏症；痴呆症，阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆、与AIDS相关的痴呆、额颞叶痴呆；与脑创伤相关的神经退行性变；与中风相关的神经退行性变、与大脑血管梗塞相关的神经退行性变；低血糖诱发的神经退行性变；与癫痫发作相关的神经退行性变；与神经毒素中毒相关的神经退行性变；多系统萎缩症、妄想型、错乱型、紧张性、未分类或残余型精神分裂症；精神分裂症样病症；情感性精神分裂症，如妄想症或抑郁型；妄想症；物质-诱发的精神失常，由酒精、安非他命、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、鸦片样物质或者苯西克定诱发的精神病；妄想型人格障碍；以及精神分裂型人格障碍。
本发明还提供了一种治疗精神失常、妄想症和药物诱发的精神病；焦虑性病症、运动障碍、情绪障碍、神经退变性病症和药物成瘾的方法，该方法包括施用有效抑制PDE10的量的式I的琥珀酸盐。
本发明的式I的琥珀酸盐(下称“活性化合物”)可通过口服、透皮(如通过使用贴片)、鼻内、舌下、直肠、肠胃外或者局部途径之一来施用。优选透皮和口服施用。最优选地，所述活性化合物以单一剂量或分离剂量施用的剂量范围为每天约0.25mg至约1500mg，优选每天约0.25到约300mg，但是根据所治疗个体的体重和不良状态以及所选的具体施用途径必然会有一些变化。然而，最优选采用的剂量水平是约0.01mg到约10mg/kg体重/天。然而，根据所治疗患者的体重和不良状态和他们各自对所述药物的响应以及所选的药物制剂的类型和进行这种施用的时间长度和间隔，可能会有变化。在某些情况下，低于前述范围下限的剂量水平已经足够了，而在其它情况下，可采用更大的剂量而不会引起任何有害的副作用，只要这类更大剂量首先被分为多个小剂量，用于全天施用。
所述化合物可通过前述若干途径中的任一途径单独施用或者与可药用载体或稀释剂联合施用。更具体地，所述活性化合物可以众多不同的剂量形式施用，例如它们可与各种可药用惰性载体结合为片剂、胶囊、透皮贴片、糖锭、锭剂、硬糖、粉末剂、喷雾剂、乳膏剂、油膏剂、栓剂、胶冻、凝胶剂、糊剂、洗液、软膏剂、水性溶液、水悬浮体、注射溶液、酏剂、糖浆剂等等。这类载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质和各种无毒的有机溶剂。此外，可对口服药物组合物进行适当地增甜和/或调味。通常，这类剂量形式中活性化合物的浓度水平为约5.0wt％到约70wt％。
对于口服施用，包含各种赋形剂如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸的片剂可与各种崩解剂如淀粉(优选玉米、土豆或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐以及粒化粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。此外，可使用诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石的润滑剂用于压片目的。类似类型的固体组合物也可用作明胶胶囊中的填充剂；在这种情况下优选的材料还包括乳糖或乳糖及高分子量聚乙二醇。当需要用于口服使用的水性悬浮液和/或酏剂时，所述活性成分可与各种增甜剂或调味剂，着色剂，乳化剂和/或悬浮剂(如果需要的话)，以及诸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合的稀释剂组合。
对于肠胃外施用，可使用活性化合物在可药用油性或水性载体中的溶液，所述载体例如但不限于芝麻油、花生油或者丙二醇水溶液。如果必要，所述水性溶液应适当缓冲，且所述液体稀释剂首先调节为等渗的。所述溶液的制备是在无菌条件下，并且很容易通过本领域技术人员公知的标准药物技术实现。
肠胃外施用可通过注射进行，包括静脉内、关节内、肌内和皮下形式。水性溶液适用于静脉内注射目的。油性溶液适用于关节内、肌内和皮下注射目的。还可以将所述活性化合物局部施用，这可以根据标准药物实践通过乳膏剂、贴片、胶冻、凝胶剂、糊剂、软膏剂等等方式实现。
用于制备游离碱(free base)化合物的方法可参见2006年7月13日公开的美国专利申请2006/0154931(USSN 11/326,221)，其全文通过引用并入本文。
通过以下实施例对本发明进行了说明。然而，应当理解本文充分描述并在权利要求中记载的发明不应受以下实施例的细节所限制。
实施例 实施例1.2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)喹啉琥珀酸盐的制备 向25℃的游离碱化合物2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)喹啉(3.0g，7.6mmol)在乙酸乙酯(75ml)中的溶液中加入25℃的在75ml乙酸乙酯中的900mg(7.6mmol)琥珀酸。混合物在25℃搅拌12h。过滤所得沉淀，用二乙醚洗涤，并真空干燥，得到3.13g标题化合物的白色棱镜状晶体。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.38(d，J＝8.3Hz，1H)，8.32(m，2H)，8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，8.00(m，1H)，7.94(d，J＝7.9Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.35(dd，J＝8.7，2.1Hz，2H)，7.28(m，2H)，7.10(dd，J＝8.7，2.1Hz，2H)，5.37(s，2H)，3.93(s，3H)，2.54(s，4H)； 13C-NMR(100MHz，CD3OD)δ175.0158.9157.9149.5148.6147.2142.8137.9132.0130.2130.0128.0127.9127.8126.9125.9122.7119.6117.2114.970.737.928.7； 无水琥珀酸盐的元素分析，计算值C，68.22；H，5.13；N，10.97。实测值C，68.05；H，4.99；N，10.87。熔点184±3℃ 收集2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)喹啉的琥珀酸盐的粉末X-射线衍射的方法 粉末X-射线衍射(PXRD)图 使用配有铜辐射源、固定狭缝(散度(divergence)1.0mm，抗散射(antiscatter)1.0mm，接收0.6mm)和Kevex固态探测器的Bruker D5000衍射计(Madison Wisconsin)收集实施例1的盐的粉末X-射线衍射图。以θ-2θ角度计配置，在铜波长Kα1＝1.54056和Kα2＝1.54439(相对强度0.5)，以0.040度的步长和1秒的步进时间从3.0到40.0度的2θ角，从平板样品支架收集数据。X-射线管电压和电流分别设定为40kV和30mA。使用Bruker DIFFRAC Plus软件收集和分析数据。通过置于石英支架中来制备样品。(应当指出Bruker D5000衍射计的操作类似Siemans D5000型)。结果见表1，其提供了采用0.30反射宽度和1.0阈值时相对强度大于等于6％的所有反射(线)的2θ值和相对强度。
表12-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)喹啉琥珀酸盐(实施例1)的粉末X-射线衍射反射 *相对强度可随粒度和形状改变。
本文所描述和要求保护的发明不受本文公开的具体实施方式
的范围限制，因为这些实施方式仅用于说明所述发明的几个方面。任何等同的实施方式均落入本发明的范围。事实上，除本文显示和描述的实施方式外，在前述描述的基础上，本发明的各种变体对本领域技术人员而言是显而易见的。这类变体也应当落入所附权利要求的范围内。
权利要求
1.式I的琥珀酸盐
2.根据权利要求1所述的盐，其中当通过铜辐照测量时，所述盐具有2θ±0.1°为15.8、21.0和26.6的特征X-射线粉末衍射峰。
3.根据权利要求1所述的盐，其中当通过铜辐照测量时，所述盐具有2θ±0.1°为15.8、16.7、21.0、24.2和26.6的特征X-射线粉末衍射峰。
4.根据权利要求1所述的盐，其中所述盐具有
图1的特征X-射线粉末衍射图。
5.根据权利要求1所述的盐，其中所述盐具有184±3℃的熔融起始温度。
6.根据权利要求1所述的盐，其中在约1％到90％±2％湿度时进行的25.1±0.1℃等温水汽吸附测试中，所述盐在90±2％相对湿度时的重量增加小于0.5％。
7.根据权利要求1所述的盐，其中所述盐是无水的。
8.一种药物组合物，其包括根据权利要求1所述的琥珀酸盐和可药用载体。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述琥珀酸盐是晶体。
10.一种用于治疗下述疾病的药物组合物精神失常、妄想症和药物诱发的精神病；焦虑性病症、运动障碍、情绪障碍、神经退变性病症和药物成瘾，所述药物组合物包括有效治疗所述病症或不良状态的量的根据权利要求1所述的式I的琥珀酸盐。
11.一种治疗选自以下的病症的方法精神失常、妄想症和药物诱发的精神病；焦虑性病症、运动障碍、情绪障碍和神经退变性病症，所述方法包括施用有效治疗所述病症的量的权利要求1所述的琥珀酸盐。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述病症选自下组
痴呆症、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆、酒精中毒性痴呆或者与其它药物相关的痴呆、与颅内肿瘤或脑创伤相关的痴呆、与亨廷顿氏症或帕金森氏症相关的痴呆、或者与AIDS相关的痴呆；精神错乱；遗忘症；创伤后应激失调；智力迟钝；学习障碍，如阅读障碍、数学障碍或书面表达障碍；注意力不足/过度活跃性病症；与年龄相关的认知衰退，轻度、中度或重度的重性抑郁发作；躁狂或混合情绪发作、轻度躁狂情绪发作；具有非典型特征的抑郁发作；具有忧郁症特征的抑郁发作；具有紧张性精神病特征的抑郁发作；产后发生的情绪发作；中风后抑郁症；重性抑郁症；心境恶劣障碍；轻性抑郁症；经前情绪障碍；精神分裂症的精神病后抑郁症；包括妄想症或精神分裂症的精神失常附带的重性抑郁症；双相障碍，包括I型双相障碍、II型双相障碍和循环性情感障碍、帕金森氏症；亨廷顿氏症；痴呆症，阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆、与AIDS相关的痴呆、额颞叶痴呆；与脑创伤相关的神经退行性变；与中风相关的神经退行性变、与大脑血管梗塞相关的神经退行性变；低血糖诱发的神经退行性变；与癫痫发作相关的神经退行性变；与神经毒素中毒相关的神经退行性变；多系统萎缩症，妄想型、错乱型、紧张型、未分化型或残余型精神分裂症；精神分裂症样病症；妄想型或抑郁型情感性精神分裂症；妄想症；物质-诱发的精神失常，由酒精、安非他命、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、鸦片样物质或苯西克定诱发的精神病；妄想型人格障碍；以及精神分裂型人格障碍。
13.一种治疗精神失常、妄想症和药物诱发的精神病；焦虑性病症、运动障碍、情绪障碍、神经退变性病症和药物成瘾的方法，包括施用有效抑制PDE10的量的根据权利要求1所述的琥珀酸盐。
全文摘要
本发明涉及2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)喹啉的琥珀酸盐，以及通过对哺乳动物施用所述琥珀酸盐来治疗包括人在内的哺乳动物的中枢神经系统(CNS)病症和其它病症的方法。本发明还涉及包含可药用载体和所述琥珀酸盐的药物组合物。
文档编号A61P25/00GK101611029SQ200780051566
公开日2009年12月23日 申请日期2007年12月3日 优先权日2006年12月21日
发明者帕特里克·R·沃霍斯特, 卡罗琳·普罗克斯 申请人:辉瑞产品公司