专利名称：：一种治疗股骨头缺血性坏死的中药组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明属于中药制备
技术领域：
，涉及一种治疗股骨头缺血性坏死的中药组合物，还涉及该中药组合物的制备方法。
背景技术：
：股骨头缺血性坏死是一种由股骨头血运障碍所致的股骨头部分或全部坏死，是一种自限性疾病，但病变自然愈合后，坏死股骨头往往遗留扁平状畸形，故对其早期治疗具有重要意义。该病临床起病较隐匿，跛行和患部疼痛为本病的主要特征，跛行有时产生在疼痛发生之前，部分患儿在本病早期并无髋关节不适及疼痛，而出现因该病刺激闭孔神经出现的同侧膝关节疼痛症状，因此往往被误诊。目前对该病的治疗分为手术和非手术治疗方法。手术治疗可以增加股骨头的包容，保持股骨头的形态及增加病变股骨头血供，如滑膜切除术、带肌蒂、血管蒂骨组织移植等，非手术疗法包括制动、药物治疗、电磁场刺激疗法、高压氧治疗、介入治疗等，这些西医的方法大多不适合早期治疗，同时这些方法存在治疗费用较高的弊端。本病属于中医学的"骨蚀"、"骨痹"、"骨萎"、"淤血"等范畴，治疗应以活血化瘀，补益肝肾为法，中医药物相对于西药治疗有明显优势，其既可以抑制骨吸收，又能促进骨生成的双向调节，其治疗方法无痛苦、无损伤，能有效的改善患者的症状，达到控制病情发展、缓解临床症状和改善修复骨关节功能的作用。但是现有的一些中医药物也仅是对症治疗，在早期预防和初期治疗时作用不明显。据统计，儿童股骨头缺血性坏死病临床好发于212岁的儿童，其中48岁更多见，男女发病率约4:1，且多为单侧发病，早发现、早治疗具有重要的意义。因此研制用于早期预防和初期治疗的药物更具有紧迫性。
发明内容本发明的目的是提供一种治疗股骨头缺血性坏死的中药组合物，解决了现有西医在发病早期难以预防和治疗、施行复杂，治疗费用高；以及现有中医存在的早期预防和初期治疗作用不明显的问题。本发明的另一目的在于,提供前述组合物的制备方法，保证药效，简化生产工艺，降低制作成本，方便服用。本发明所采用的技术方案是，一种治疗股骨头缺血性坏死的中药组合物，按重量百分比由以下组分组成，黄芪3035%，丹参1520%，三七1518%，土元810%，鹿角胶1012%，牛漆810%，甘草68%，上述组方总重量为100%。本发明所采用的另一技术方案是，上述中药组合物的制备方法，按照以下步骤实施，步骤1、按照以下重量百分比称量各组分，黄芪3035%，丹参1520%，三七1518%，土元810%，鹿角胶1012%，牛漆810%，甘草68%，各组分的总重量为100%，.步骤2、将上述各组分同置于容器内，另加57倍水浸泡12小时，然后煮沸30分钟，过滤药渣，得到一次药液，步骤3、将步骤2的药渣再加35倍水浸泡0.51小时，再煮沸20分钟，过滤药渣，得到二次药液，步骤4、将步骤2所得的一次药液和步骤3所得的二次药液合并滤液，于水浴上浓縮，得到生药浸膏即成。本发明的有益效果是，针对治疗股骨头缺血性坏死疾病的效果比较好，同时具有早期预防和治疗的积极作用，适合幼儿患者使用，无毒副作用，制作简单，成本低廉。具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。一、本发明的中药组合物的组方和含量本发明的中药组合物按照重量百分比由以下组分组成，黄芪3035%，丹参1520%，三七1518%，土元810%，鹿角胶1012%，牛膝810%,甘草68%，各组分含量的总重量为100%。二、各组方功能及功能主治1、各种组方在发明的中药组合物中的功能黄芪起补脾肺之气，益气生血的作用，作为君药。丹参活血化瘀，行气止痛，三七活血化瘀，消肿止痛，鹿角胶功能为温补肝肾，强壮筋骨，活血消肿，通调督脉，为血肉有情之品，性味咸温，入肝肾二经，三药共为臣药。土元破血逐瘀，接骨续筋，为佐药。牛漆主下焦血分，善活血通脉，引血下行为，作为使药。甘草益气和中，调和诸药，为使药。本发明从整体考虑，辨病与辨证结合，内外兼治，采用活血化瘀、补肾壮骨、通气行痹的原则进行组方，将上述各组方的诸药合用，共奏行气通络，补益肝肾，活血化瘀之功。本发明的中药组合物由七种药物成分组成，各组方的功效各异，互相补充，单方对股骨头的治疗都从本质上有一定的理疗和保健的效果，但是在各个单方具体服用时，单方的药用不便，制作繁杂，一般人家推广使用不便。本发明的组合物经过多年大量的实验，比较众多的单方组方，精选出上述七味中药，并对他们的配伍比例进行了大量的对比实验，优选出药效最好的配方百分比例，并采用特殊的制备方法，保存了各味中药的有机成分，采用各药相配伍，相得益彰，提高了综合药效，取得了显著的预防和治疗效果。2、功能主治本发明的中药组合物具有活血化瘀、补益肝肾之效，还能够降低血小板粘附和毛细血管通透性，降低血脂，抗炎镇痛及防治骨质疏松，减轻股骨头坏死发病过程中的炎症反应，改善血液流变学及全身脂肪代谢紊乱，降低自由基及升高血浆NO浓度、保护血管内皮且能够提高纤溶活性，有利于预防和清除血栓形成。从而起到预防和治疗股骨头缺血坏死，促进坏死组织修复，缓解临床症状。3、本发明的中药组合物的制备方法按照以下步骤实施，步骤l、按照以下比例称量各组分，黄芪3035%，丹参1520%，三七1518%，土元810%，鹿角胶1012%，牛漆810%，甘草68%，各组分的总重量为100%,步骤2、将上述各组分一起置于容器内，另加57倍水浸泡12小时，然后煮沸30分钟，过滤药渣，得到一次药液，步骤3、将步骤2的药渣再加35倍水浸泡0.51小时，再煮沸20分钟，过滤药渣，得到二次药液，步骤4、将步骤2所得的一次药液和步骤3所得的二次药液合并滤液，于水浴上浓縮，得到生药浸膏即成。本发明的中药组合物根据适用对象不同，还可将上述生药制作成颗粒、片剂或胶囊等。4、用法用量每次服用含生药量1.2g，每日三次。每疗程10天。三、本发明的中药组合物的各种实验及结果(一)、药效学实验1、本发明的中药组合物对激素性股骨头缺血性坏死(简称SANFH)家兔TNF-a的影响，TNF-a主要由单核细胞和巨噬细胞产生，其具有广泛的生物学活性，一方面参与机体的免疫防御机能，选择杀伤肿瘤细胞；另一方面则介导休克、炎症反应、组织损伤等病理生理反应。1)、实验动物6个月龄日本白兔32只，体质量(2.5±0.25)KG。实验药品及试剂本发明的中药组合物生药浸膏；仙居制药有限公司生产，批号为010308的醋酸泼尼松龙注射液；天津九鼎医学生物工程公司生产的TNF-a测定试剂盒。实验器材HB-2型奥林巴斯显微镜，CBQ-II型硬质材料超薄切片机及高速DL-8R低温冷冻离心机。2)、试验方法32只动物被随机分成2组，空白组12只，造模组20只，造模组给予肌注醋酸泼尼松龙0.32mg/kg.d，每周2次，连续注射8周，共16次，同时32只动物每周肌注2次青霉素钠以预防感染，每次每只5万单位。造模6、8周后分别将空白组和造模组各处死2只动物，以观察造模情况，8周后将造模组剩余16只动物随机分为两组本发明的中药组合物组(A组)和模型组(B组)，各为8只。原空白组剩余动物组成C组。A组用本发明的中药煎液45g/kg.d，分2次灌胃；B组与C组用生理盐水灌胃，每日2次，每次每只15ml，治疗4周。4周后测定三组动物血清中的TNF-。水平。3)、检测项目及实验结果肉眼观察，造模1周后，模型组动物均不同程度出现体质量下降、食欲亢进，继而出现精神差、皮毛无光泽、皮下脂肪减少，8周后更加明显，而空白组动物正常。6周及8周股骨头形态空白组和模型组无明显差别，但8周时模型组股骨头骨质松脆，易凿取。光镜下观察结果，空白组股骨头骨小梁及骨细胞结构、形态正常。可见关节软骨及软骨下骨小梁结构，髓腔内正常的造血细胞和脂肪细胞偶见空骨陷窝。模型组股骨头表现..6周时骨小梁变细、稀疏，髓腔内又减少的造血细胞和增多的、肥大的脂肪细胞，骨细胞部分核深染。8周时股骨头软骨下区骨小梁萎缩，较多的细胞核固縮，核偏位，染色深，骨髓内大量脂肪细胞堆积。骨小梁内正常骨细胞数量减少，部分骨陷窝内骨细胞消失，空骨陷窝数明显增多，提示造模成功。TNF-a水平测定结果，见表1，从表中可见，模型组TNF-a水平较空白组明显偏高(P<0.001)，说明TNF-a水平升高可能是SANFH发生的因素之一；同时可以看出A组TNF-a水平较模型组明显下降(P<0.01)，说明本发明的中药组合物可能通过降低TNF-a水平来治疗SANFH。2、本发明的中药组合物对激素性股骨头缺血性坏死(简称SANFH)家兔IGF-1的影响，IGF-1作为一种自分泌调节因子而影响骨骼形成和成骨细胞的功能，它们可由骨骼细胞分泌，刺激骨骼I型胶原蛋白合成及加快骨基质的沉淀速度，降低骨胶原蛋白的分解和抑制胶原蛋白酶的合成，有效的促进骨细胞的有丝分裂和成骨细胞的功能分化，增强碱性磷酸酶的活性和钙盐沉着。同时，IGF-1对软骨细胞形态发生和有丝分裂以及功能代谢都有广泛影响。按照上述实验的方法和步骤，进行对比试验4周，后测定三组动物血清中的IGF-1的水平。表1TNF-a水平测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>3、动物血液学实验取4-6月龄的健康日本大白兔30只，随机分为A、B、C三组，A、B两组各12只，C组6只，同等条件下，单笼饲养。采用贺西京等报告的方法造模，A、B两组每周2次肌肉注射醋酸氢化考的松，每次8mg/kg，C组每周2次肌肉注射生理盐水，每次0.32mg/kg，连续8周共16次，为预防感染，30只动物每周2次肌肉注射青霉素钠，每次每只5万单位。A组从第9周开始每日按45g/kg分两次用本发明的中药组合物生药浸膏灌胃，B、C两组分别用生理盐水灌胃，每日2次，每次每只15ml。第10周后，对3组动物分别进行血脂检查、红细胞SOD活力检测、血浆LPO含量的测定、血液流变学检测。如表3所示，血脂含量的检测结果，显示A组与B组相比有显著性差异，B组与C组相比有显著性差异，A组与C组相比仍有差异，本发明的中药组合物有升高高密度脂蛋白的作用，但仍未达到正常。表3为血脂含量的检测结果表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注与八组相比*<0.01，A〈0.05;与8组相比*<0.01，A〈0.05;与(3组相比*<0.01，A<0.01，AA〈0.05，AAA〈0.01。表4为SOD活力检测和LPO含量的测定表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>如表4所示，为SOD活力检测和LPO含量的测定表，显示A组SOD活力升高，与B组相比有显著性差异，但仍与正常对照有差异(P<0.05);A组LPO含量下降，与B组相比有显著性差异(P<0.01)，但仍与正常对照有差异(P<0.05)。表5为血液流变学检测的测定表，显示A组血浆粘度、全血低切粘度、红细胞压积、红细胞聚集指数、血浆纤维蛋白原显著下降(P<0.01)，红细胞刚性指数、红细胞电泳率也有所下降(P<0.05);B组血液改变不明显。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>因此，上述动物血液学实验说明，本发明的中药组合物对血脂、氧自由基、血液流变学的影响，可能是其治疗股骨头缺血的机制。(二)、临床试验1、收集患儿45例，按照随机化原则将其分为对照组和治疗组，对照组23例，男18例、女5例，年龄816岁，平均10.0士2.1岁，病程410个月，平均7.0士3.2个月，双侧9例，单侧14例，其中左侧8例，右侧6例，按照分型为，I型6例，1I型14例，m型3例；治疗组22例，男16例、女6例，年龄515岁，平均10.0士2.4岁，病程612个月，平均7.0±2.7个月，双侧8例，单侧14例，其中左侧9例，右侧5例，按照分型为，I型5例，n型15例，IH型2例。2、治疗方法对照组给予患侧髋关节滑膜切除、股骨头减压及带缝匠肌髁骨瓣移植；治疗组除进行上述术式外，尚给予本发明的中药组合物胶囊，每粒相当于生药0.35克，每次六粒，每日三次，每疗程10天，间隔5天进入下一个疗程，共服用12个疗程。两组除术前、术后给予预防性抗生素外再未用其他药物。3、观察项目及检测方法Mckay髋关节功能改善情况，按照优髋不疼痛，无跛行，髋关节活动正常；良髋不疼痛，稍有跛行，髋关节活动稍受限；可髋不疼痛，跛行，髋关节活动明显受限，髋关节承重机能试验Trendelenburg征阳性；差髋痛，严重跛行，髋关节活动明显受限，髋关节承重机能试验Trendelenburg征阳性。疼痛改善情况，采用视觉模拟法(VAS法)评价，划一10CM的直线，每隔1CM为一小格，直线的左端为10分，以每小格10分递增，直线的右端为100分。让患儿根据自己的疼痛程度选择合适分值，比较两组的治疗前后分值。临床症状、体征综合评分，按Mckay髋关节功能评定标准将患儿临床表现的关节疼痛、跛行、髋关节活动受限及Trendelenburg征的程度依次分为无(0分)、轻(2分)、中(4分)、重(6分)。比较两组治疗前后积分及总积分。随访，所有患儿出院后均进行随访，时间为1年到4年1个月。其中治疗组8例随访3至U4年1个月，6例随访2到3年，5例随访1到2年，3例随访1年；对照组5例随访3到4年，9例随访2到3年，5例随访1到2年，4例随访1年。4、结果两组Mckay髋关节功能比较，治疗组22例，优10例，良6例，可4例，差2例，总有效率90.9°/。，优良率72.7。/。；对照组23例，优8例，良6例，可4例，差5例，总有效率78.3%，优良率60.9%。两组临床效果比较，差异无显著性。(X2=0.2899，P>0.05)两组治疗前后VAS法评分比较，见表6。两组治疗六个月后，VAS法评分较治疗前明显下降，差异均有显著性(P<0.01，P<0.05)。治疗后，两组VAS法评分比较，差异亦有显著性(P<0.05)。表6两组治疗前后VAS法评分比较表<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注与本组治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01;与治疗组治疗后比较，△P<0.05。两组临床症状、体征综合评分比较见表7，两组治疗六个月后临床症状、体征均有不同程度的好转，与治疗前比较，差异均有显著性(P<0.05，P<0.01);两组治疗后比较，差异亦有显著性(P<0.01)。远期疗效，两组所有病例均进行随访，并进行疗效统计。最终随访结果(按Mckay髋关节功能评定标准)治疗组22例，其中优9例，良8例，可3例，差2例，总有效率卯.9%，优良率77.3%;对照组23例，，其中优5例，良3例，可7例，差8例，总有效率65.2%，优良率34.8%。两组远期疗效比较差异有显著性(Xz=8.5976，P<0.05)。不良反应，治疗组在治疗及随访中未见明显不良反应。表7两组治疗前后临床症状、体征综合评分比较表<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>注与本组治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01;与治疗组治疗后比较,△P<0.05，AAP<0.01。四、本发明的中药组合物的具体实施例实施例1步骤1、按照以下比例称量各组分，各组分含量的总重量为100%,黄芪30%,丹参20%，三七15%,土元10%，鹿角胶10%，牛漆8%，甘草7%,步骤2、将上述各组分置于容器内，另加5倍水浸泡1小时，煮沸30分钟，过滤药渣，得到一次药液，步骤3、将步骤2的药渣再加3倍水浸泡0.5小时，煮沸20分钟，过滤药渣；得到二次药液，步骤4、将步骤2所得的一次药液和步骤3所得的二次药液合并滤液，于水浴上浓縮，得到生药浸膏即成。实施例2步骤1、按照以下比例称量各组分，各组分含量的总重量为100%,黄芪35%,丹参15%，三七16%，土元9%，鹿角胶10°/。，牛漆9%，甘草6%，步骤2、将上述各组分置于容器内，另加7倍水浸泡2小时，煮沸30分钟，过滤药渣，得到-次药液，步骤3、将步骤2的药渣再加5倍水浸泡1小时，煮沸20分钟，过滤药渣，得到二次药液，步骤4、将步骤2所得的一次药液和步骤3所得的二次药液合并滤液，于水浴上浓縮，得到生药浸齊即成。实施例3步骤1、按照以下比例称量各组分，各组分含量的总重量为100%,黄芪31%，丹参16%，三七8%，土元8%，鹿角胶12%，牛漆8%,甘草7%，步骤2、将上述各纟ji分置于容器内，另加6倍水浸泡L5小时，煮沸30分钟，过滤药渣，得到--次药液，步骤3、将步骤2的药渣再加4倍水浸泡0.6小时，煮沸20分钟，过滤药渣，得到二次药液，步骤4、将步骤2所得的-次药液和步骤3所得的二次药液合并滤液，于水浴上浓縮，得到生药浸膏即成。实施例4步骤1、按照以F比例称量各组分，各组分含量的总重量为100%,黄芪32%，丹参15%，三七15%，土元9%，鹿角胶11%，牛漆10%，甘草8%，步骤2、将上述各组分置于容器内，另加5倍水浸泡2小时，煮沸30分钟，过滤药渣，得到一次药液，步骤3、将步骤2的药渣再加5倍水浸泡1小时，煮沸20分钟，过滤药渣，得到二次药液，步骤4、将步骤2所得的一次药液和步骤3所得的二次药液合并滤液，于水浴上浓縮，得到生药浸膏即成。上述各个实施例的生药浸膏，每毫升药液相当于原药材的3.5克左右。本发明的中药组合物通过临床观察认为组方简单，药源丰富，易于制备，便于使用，临床疗效较好，经药效学试验，具有价廉方便，无副作用等优点，还具有缓解得病患儿的疼痛及其他临床症状的良好作用，是一种安全、有效、经济实用的中药组合物。权利要求1.一种治疗股骨头缺血性坏死的中药组合物，其特征在于，按重量百分比由以下组分组成，黄芪30～35％，丹参15～20％，三七15～18％，土元8～10％，鹿角胶10～12％，牛漆8～10％，甘草6～8％，上述组方总重量为100％。2、一种权利要求1所述中药组合物的制备方法，其特征在于，按照以下步骤实施步骤1、按照以下重量百分比称量各组分，黄芪3035%，丹参1520%，三七1518%，土元810%,鹿角胶1012%，牛漆810%，甘草68%，各组分的总重量为100%,步骤2、将上述各组分同置于容器内，另加57倍水浸泡12小时，然后煮沸30分钟，过滤药渣，得到一次药液，步骤3、将步骤2的药渣再加35倍水浸泡0.51小时，再煮沸20分钟，过滤药渣，得到二次药液，步骤4、将步骤2所得的一次药液和步骤3所得的二次药液合并滤液，于水浴上浓縮，得到生药浸膏即成。全文摘要本发明公开了一种治疗股骨头缺血性坏死的中药组合物，由以下组分按重量百分比组成，总重量为100％，黄芪30～35％，丹参15～20％，三七15～18％，土元8～10％，鹿角胶10～12％，牛漆8～10％，甘草6～8％。该组合物的制备方法，首先按照前述的比例称量各组分；然后将上述各组分置于容器内，另加5～7倍水浸泡1～2小时，煮沸30分钟，过滤药渣，得到一次药液；再将上步的药渣再加3～5倍水浸泡0.5～1小时，煮沸20分钟，过滤药渣，得到二次药液；最后将所得的一次药液和二次药液合并滤液，于水浴上浓缩，得到生药浸膏即成。本发明的组合物疗效明显，服用方便，组方简单，药源丰富，易于制备，无副作用。文档编号A61K35/64GK101284044SQ200810018329公开日2008年10月15日申请日期2008年5月29日优先权日2008年5月29日发明者李堪印申请人:袁普卫;刘德玉;郝阳泉