专利名称：一种治疗心脑血管疾病的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物。用于治疗心脑血管疾病。
背景技术：
心脑血管疾病是中老年人常见病、多发病，我国中风病的患病率为
6.6%。，死亡率为100.9/10万人，占死亡人数的19.09%;缺血性心脏病 患病率为4.6%。，死亡率为99.36/10万人，占死亡人数的18.8%。心脑 血管疾病是人类重要死因之一，也是最常见的致残病因，给家庭带来很 大负担，影响社会生产力发展。
中风、胸痹均是临床常见严重危害人群健康的疾病，其产生的原因 是多方面的，总的病机是本虚标实，在本为肝肾不足，气血衰少，在标 为风火相煽，痰湿壅盛，气血郁阻；同时又有兼寒热的区别，急性发病 时多以标实为急，其中瘀血兼痰浊阻脉络为其基本病机，常兼化热倾向， 故针对此病机确立了活血化瘀，通络止痛，开窍醒神的治则。
现代研究证明，川芎对周围血管有直接扩张作用，且能降低血压。 丹参能扩张离体家兔心脏冠脉，使心率减慢，心收縮力先有短暂抑制， 然后渐渐加强，能縮短心肌缺血的持续时间。毛冬青对离体兔的心能增 加冠脉流量，同时增强心收縮力，降压作用缓慢而持久。水蛭素能阻碍 血液凝固，槐花可增加小鼠的冠状血管流量。麝香对离体心脏有兴奋作 用。牛黄对心脏有兴奋作用，对血管稍有舒张作用。人参对冠状动脉， 脑血管有扩张作用。蟾酥能加强离体心脏收縮。
发明内容
本发明提供一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，用于治疗心脑血 管疾病。本发明采取的技术方案是包含有按如下重量份数比的活性物 质
川芎水提物25-50份，丹参提取物25-60份，芦丁 15-30份，毛冬 青醇提物15-30份，水蛭水提物8-20份，麝香0.75-2份，冰片1-4份， 牛黄或人工牛黄8-20份，蟾酥0.75-2份，人参茎叶总皂苷或人参总皂 苷10-30份。
本发明中的上述各种提取物可以通过现有技术中任意的提取方法
获得。优选为
川芎水提物川芎加5-10倍量7jC，煎煮l-3次，每次l-3小时，滤
过，与蒸馏水溶液混合，浓縮。
丹参提取物丹参用60-80%乙醇回流提取1-3次，每次1-1.5小时， 加醇量为生药量的5-8倍，滤过，回收乙醇，浓縮；药渣加5-10倍量水， 煎煮l-3次，每次l-3小时，滤过，浓縮，与醇提浸膏混合均匀。
芦丁槐花加5倍量水，用饱和石灰水溶液调PH值8 9，加热至 微沸，保温30分钟，趁热滤过，药渣如上法再提取二次，合并滤液， 在60 70。C，搅拌加入浓盐酸，调PH值4 5，静置1 2小时，抽滤上 清液，沉淀用适量水洗3 4次，减压低温(60°C)干燥，粉成细粉。
毛冬青醇提物，毛冬青用60-80%乙醇回流提取1-3次，每次1-1.5 小时，加醇量为生药量的5-8倍，滤过，回收乙醇，浓縮。
水蛭水提物，水蛭加5-10倍量水，煎煮l-3次，每次l-3小时，滤 过，浓縮。
本发明可与一种或多种药学上可接受的载体或辅料配制成药剂。 上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体或辅料，例 如稀释剂、赋形剂和水等，填充剂如淀粉、糊精、蔗糖、甘露醇、乳 糖，微晶纤维素等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡 咯垸酮；润湿剂如甘油崩解剂如甲基淀粉钠，羟丙纤维素，交联羧甲 基纤维素，琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面 活性剂如十六烷醇、吐温80、十二烷基硫酸钠；吸附载钵如高岭土和皂 粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、微粉硅胶和聚乙二醇等。另外 在药剂中还可以含有其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明制成的药剂可通过口服、直肠或肠胃外给药的方式施用于患 者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、胶囊、粉剂、颗 粒剂等，制成液体制剂如水或油悬浮剂其它液体制剂如糖浆、合剂、酏 剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、粉针、水或油性 悬浮剂等。本发明优选的形式是片剂、包衣片剂、胶囊、颗粒剂、合剂
和粉针、注射液。
本发明及其药剂的施用量可根据用药途径、患者年龄、体重、所治 疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是1.5g 5g，优选 2g 3g。可以一次或多次施用。
本发明应用于治疗心脑血管疾病、具有活血化瘀、益气通脉的作用。
具体实施例方式
下面通过主要药效学试验来进一步验证本发明。
1. 本发明药物以下简称血栓心脉宁片。
2. 提供单位:吉林华康药业股份有限公司
3. 批号961021
4. 含量，制剂标示量400mg/片。
5. 配制方法以蒸馏水配制成所需浓度。
6. 溶剂蒸馏水。
7. Nimodipine(0.1/kg)为钙拮抗剂，具有扩张血管的作用，对脑血管 有选择性作用。天津中央制药厂出品，(91)卫药准字X-187-1号。批号: 960707。
1. 来源，种属，品系，合格证二级Wistar大鼠，远交封闭系， 医动字(95)01-3008。 二级KM小鼠，远交封闭系，医动字(95)01-3001。 中国医学科学院实验动物研究所。
2. 体重:大鼠288.9±28. 8g，小鼠29. 34±3. 09g。
3. 性别雄性。
4. 动物数大鼠50只，每组10只；小鼠60只，每组12只。
一、对脑缺血动物的作用
Wistar大鼠行大脑中动脉结扎手术造成局部脑缺血模型。手术前预 先给药7d，术后6h灌胃药物。结果表明，片剂具有防治脑缺血的作用。 它可以使脑缺血动物的运动行为功能在24h内得到明显的改善，并减轻 脑组织的坏死面积，如片剂0.35g/kg，其坏死组织重量为102.2± 49.2mg， 0.7g/kg时为73.6士28.6mg， 1.4g/kg时为90.1 士48.1mg。对照 组(蒸馏水)为152.5土83.5mg。与之相比，均有明显差异(P<0.05， n=10)。阳性对照药胶囊剂1.4g/kg时为101.2土29.9mg。仅相当于片剂 的小剂量组效应。2h行为积分，片剂三剂量由小到大，其积分分别为 6.1±0.94， 5.1±1.14, 4.1±1.22，对照组为7.9± 1.14。两者相比，中、 大剂量组有明显差异(P<0.05)，胶囊组为6.6士1.28。
将小鼠断头，造成全脑缺血模型。观察其张口持续时间，以反应其 抗脑缺血的作用，并将脑组织匀浆，测与能量代谢有关的乳酸(LA)，乳酸脱氢酶(LDH)，肌酸激酶(CK)， ATP禾nATP酶，HAD等，结果 表明，片剂组有明显延长断头小鼠张口时间，剂量为0.35、 0.70、 1.4g/kg 时，张口持续时间依次为17.58±2.34， 17.42±1.7， 13.05士2.35s，对照 组为13.63土1.64s，两者相比，有显著性差异(P<0.05， n=12)，胶囊组 为16.41 士2.09s。
对脑代谢测定结果表明，全脑缺血时脑组织LA明显增高，CK活 性增强。片剂组LA含量下降，CK活性降低。LDH没有表现出明显的 规律性。相反，ATP含量升高ATPase活性下降，表明此明脑骨能量储 备较强，如LA，片剂0.35、 0.7、 1.4g/kg时，分别为7.177±0.795， 6.233 ±0.639， 3.596 ±0.699mmol/g蛋白，对照组为8.748 ± 1.135mmol/g (P<0.05， n=12)。胶囊组为6.273±1.579mmol/g。 ATP含量，片剂三 剂量组由小到大，依次为7.04 ±3.866， 8.408 ± 1.753， 14.694 ± 2.53mmol.Pi/g，对照组为3.965± 1.82lmmol.Pi/g。胶囊组为3.547± 1.421mmol.Pi/g。过氧化物MDA，片剂组三剂量由小到大，MDA含量 依次为3.389±0.613，2.866±1.236，2.675±1.18611111101/经。对照组为5.399 ±1.159mmol/g，两者相比有显著性差异(P<0.05)。胶囊剂组(1.4g/kg) 为3.664±1.029mmol/g。
综上表明，片剂具有防治脑组织缺血，保护脑组织的作用，降低缺 血脑组织无氧代谢，增加其能量储备，这样可以保护脑组织，防止缺血 时脑神经元的过早死亡。
二、对脑血管的作用
取Wistar大鼠，乌拉坦麻醉，固定头部，切开皮肤，于大脑皮质运 动区置激光探头，十二指肠给药，观察给药前后脑膜血流量的变化。结
果表明，片剂可以明显增加正常大鼠脑膜血流量， 一般给药后10-15min， 脑血流开始增加，30-45min达高峰，并可维持到60min，以给药后30min 为例，片剂0.35、 0.7、 1.4g/kg三剂量组脑血流增加百分比分别为24.14 ±19.67, 22.1±19.68， 27.26±18.09，对照组为0.84±5.66，两者相比 差异显著(P<0.05， n=10)。 Nimodipine (O.lg/kg)为20.45±4.52，胶 囊剂组为9.11±13.07，在两种剂型比较中，片剂小剂量组药效强于胶囊 剂，尽管后者用量4倍于前者。胶囊剂在服药后60min内血流量增加百 分比值最高时为13.71 ±10.03。片剂小剂量组则为24.14± 19.67。表明 片剂药效强于胶囊剂。
在同步监测的ECG表明，片剂在增强脑血流的同时并未明显增加 心率和心肌收縮力，表明片剂的此种脑血流增加并非因正性肌力所致， 而应为脑血管扩张使然。
三、对心肌缺血的作用
取Wistar大鼠预先给药7d，于7d乙醚麻醉后，行心脏左前动脉降 支结扎手术，观察该药对缺血心肌的保护作用。结果表明，片剂具有明 显的保护作用，如片剂剂量为0.35、 0.7、 1.4g/kg时，坏死心肌重量分 别为32.1士22.4， 18.9±10.6， 16.9士7.1mg，对照组为40.3士20.9mg。 中大剂量组与之相经，有显著性差异(P<0.05， n=10)，胶囊组(1.4/) 为23.3士19.7mg，弱于片剂的中大剂量组。在所监测的ECG中，结扎 动脉后S-T普遍抬高。24h基本恢复正常。血清LDH， CT反映心肌损 伤的程度。结果表明，片剂在减小坏死组织同时，也使LDH， CK明显 降低，如0.35，0.7， 1.4g/kg三剂量组LDH为781.5±215.7，756.8± 196.1 ， 603.2±178.3u/L，对照组为1168.6±278.1u/L，两者相比，有显著性差异(P<0.05， n-lO)。胶囊组为926.9士227.8u/L。 CK，片剂依次为559.3 ±122.3， 527.1±133.9， 495.7±93.5u/L，对照组为727.6±88.1u/L，胶 囊组为559.3 ±102.2u/L。
四、 对小鼠耐缺氧的作用
取KH小鼠，预先给药7d，于d7给药后lh，将小鼠分别置150ml 规格广口瓶内(含10g钠石灰)，记录从置入到死亡时间。结果表明， 片剂能够明显延长缺氧小鼠存活时间，剂量为0.35, 0.7、 1.4g/kg，其 存活时间为15.45±1.62， 15.23±1.08， 16.44土3.08min，对照组为13.47 士1.99min。两者相比有显著性差异(P<0.05， n=12)。胶囊组(1.4g/kg) 为16.71 士5.19min，小鼠耐缺氧关键在于心脑耐缺氧的能力，由此进一 步证实片剂对心脑的保护作用。
五、 对凝血系统的作用
1、 凝血时间
片剂突出的表现在延长凝血时间方面，如Wistar大鼠口服片剂7d， d7给药后lh摘眼球观察凝血时间，并取血浆做凝血薄原时间观察。片 剂0.35， 0.7， 1.4g/kg，凝血时间分别为109.7±30.3， 106.3士31.6， 141.8 士29.4s,对照组为63.8土26s，胶囊剂组为112.8士36.2s,凝血酶原时间 为66.5±11.3， 161.9±29， 167.5士21.7s，对照组为55.7土17.1s，胶囊 组为61.3士20.7s，片剂中大剂量组与对照组比有显著性差异(P<0.05)。
小鼠凝血时间也表现了同样的趋势。
2、 对血小板的作用
片剂服药7d，对血小板数无明显影响，但可以抑制ADP诱导血小 板的聚集，抑制血小板的粘附性。
3、 对血栓形成的作用
片剂口服7d，取生血做体外血栓形成试验，结果表明，片剂能显著 抑制血栓的形成，如三剂量由小到大，血栓重量依次为14.74±7.75， 12.75±4.2， 9.95土4.48mg，对照组为29.66±8.42mg(P<0.05， n,， 胶囊组为20.52土6.9mg，作用明显弱于片剂，其纤维蛋白溶解活性也明 显低于片剂。
4、 对血液流变学的作用
对正常大鼠全血粘度及血浆粘度，RBC聚集指数测试结果表明，该 药无论是片剂还是胶囊剂均无大的影响。 六、毒理学研究
1、 急性毒性
小鼠口服灌胃，最大耐受量为34.96g/kg，相当于临床人拟用量 (2.4g/d/50kg)的718.75倍。
2、 长毒
血栓心脉宁片剂量为3.168g/kg，相当于临床拟用量的52.79倍。大 鼠连续服药13周，在l-2周时体重有所减轻，食量下降，2周后回升， 其它无明显毒副反应。各脏器组织学检査无明显病变，无明确中毒靶器 官，3.168g/kg相对安全剂量范围，0.615g/kg (人用量的10.27倍)为绝 对安全剂量范围。
实施例1
川芎水提物25g，丹参提取物25g，芦丁15g，毛冬青醇提物15g， 水蛭水提物8g，麝香0.75g，冰片lg，牛黄或人工牛黄8g，蟾酥0.75g， 人参茎叶总皂苷或人参总皂苷10g。
将各原料药混合，加入制备片剂的常规辅料，压片，制成片剂。
本发明中的上述各种提取物可以通过现有技术中任意的提取方法 获得。优选为
川芎水提物川芎加5-10倍量水，煎煮l-3次，每次l-3小时，滤 过，与蒸馏水溶液混合，浓縮。
丹参提取物丹参用60-80%乙醇回流提取1-3次，每次1-1.5小时， 加醇量为生药量的5-8倍，滤过，回收乙醇，浓縮；药渣加5-10倍量水， 煎煮l-3次，每次l-3小时，滤过，浓縮，与醇提浸膏混合均匀。
芦丁槐花加5倍量水，用饱和石灰水溶液调PH值8 9，加热至 微沸，保温30分钟，趁热滤过，药渣如上法再提取二次，合并滤液， 在60 70。C,搅拌加入浓盐酸，调PH值4 5，静置1 2小时，抽滤上 清液，沉淀用适量水洗3 4次，减压低温(60°C)干燥，粉成细粉。
毛冬青醇提物，毛冬青用60-80%乙醇回流提取1-3次，每次1-1.5 小时，加醇量为生药量的5-8倍，滤过，回收乙醇，浓縮。
水蛭水提物，水蛭加5-10倍量水，煎煮l-3次，每次l-3小时，滤 过，浓縮。
实施例2
川芎水提物37g，丹参提取物42g，芦丁22g，毛冬青醇提物22g， 水蛭水提物14g，麝香1.3g，冰片2.5g，牛黄或人工牛黄14g，蟾酥1.3g， 人参茎叶总皂苷或人参总皂苷20g。
将各原料药混合，加入制备颗粒剂的常规辅料，制粒，制成颗粒剂。
实施例3
川芎水提物50g，丹参提取物60g，芦丁30g，毛冬青醇提物30g，水蛭水提物20g，麝香2g，冰片4g，牛黄或人工牛黄20g，蟾酥2g，人 参茎叶总皂苷或人参总皂苷30g。
将各原料药混合，加入制备颗粒剂的常规辅料，制粒，装入胶囊， 制成胶囊剂。
权利要求
1、一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于包含有按如下重量份数比的活性物质川芎水提物25-50份，丹参提取物25-60份，芦丁15-30份，毛冬青醇提物15-30份，水蛭水提物8-20份，麝香0.75-2份，冰片1-4份，牛黄或人工牛黄8-20份，蟾酥0.75-2份，人参茎叶总皂苷或人参总皂苷10-30份。
2、 如权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征 在于包含有按如下重量份数比的活性物质川芎水提物30-40份，丹参提取物35-45份，芦丁 20-25份，毛冬青醇提物20-25份，水蛭水提物12-16份，麝香1-1.5份，冰片2-3份， 牛黄或人工牛黄10-15份，蟾酥1-1.5份，人参茎叶总皂苷或人参总皂 苷15-25份。
3、 如权利要求1所述的药物组合物在制备抗脑缺血的药物中的应用。
4、 如权利要求1所述的药物组合物在制备增加脑血流量的药物中 的应用。
5、 如权利要求1所述的药物组合物在制备抗心肌缺血的药物中的 应用。
6、 如权利要求1所述的药物组合物在制备抗心脑缺氧的药物中的 应用。
7、 如权利要求1所述的药物组合物在制备抗凝血的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，属于中药。包含有按如下重量份数比的活性物质川芎水提物 25-50份，丹参提取物25-60份，芦丁 15-30份，毛冬青醇提物 15-30份，水蛭水提物 8-20份，麝香 0.75-2份，冰片 1-4份，牛黄或人工牛黄 8-20份，蟾酥 0.75-2份，人参茎叶总皂苷或人参总皂苷 10-30份。本发明应用于治疗心脑血管疾病、具有活血化瘀、益气通脉的作用。
文档编号A61K31/045GK101342238SQ20081005111
公开日2009年1月14日 申请日期2008年8月27日 优先权日2008年8月27日
发明者于永嘉, 刘传贵, 王福文, 王秀丽, 胡军会, 波 路, 金立群, 闫智力 申请人:吉林华康药业股份有限公司