专利名称：：一种辅酶q10注射液的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，确切地说是一种用新型表面活性剂增溶的辅酶Q10注射液。
背景技术：
：辅酶Q10别名癸烯醌，又称泛醌Q10和泛醌-50，是一种脂溶性醌类化合物，是辅酶Q类的重要成员之一，具有维生素的常见特征，化学结构类似维生素K。辅酶Q10广泛存在于植物、微生物细胞内以及动物的心脏、肝脏、脾脏和肾脏中。辅酶Q10是一种良好的生物药品，具有多种生物学功能，具有剂量小、毒性低、能辅助治疗多种疾病的优点，在临床上得到广泛应用。辅酶Q10具有天然抗氧化和细胞代谢激活的作用，能显著提高人体免疫力。临床主要用于坏血病、再生障碍性贫血、十二指肠溃疡、急慢性病毒性肝炎、亚急性肝坏死、充血性心脏病、肺气肿等病的治疗以及癌症患者的辅助治疗。辅酶Q10原料药为黄色或淡黄色结晶，无臭、无味。易溶于氯仿、苯、四氯化碳，溶于丙酮、石油醚及乙醚，微溶于乙醇，不溶于水和甲醇。遇光易分解成微红色物质，对温度和湿度较稳定，熔点为49'C。辅酶Q10的来源有三种方法从动植物组织中提取、化学合成和微生物发酵法或植物细胞培养法生产辅酶QIO。辅酶Q10的制剂研究较为活跃，国内外己开发成功辅酶Q10的注射液、冻干剂、胶囊、胶丸和片剂。但是，由于辅酶Q10具有水不溶性的特殊理化性质，目前加工成辅酶Q10注射液仍然存在含量下降快、容易产生浑浊现象等诸多问题，更难于解决注射用无菌冻干制剂的溶解性问题。针对已上市辅酶Q10注射剂存在的问题，近年来公开了多种相关技术，从不同角度进行研究，试图解决难溶性药物辅酶Q10制备成注射剂所存在的问题，但是未见利用本发明所用新表面活性剂为增溶剂增溶辅酶Q10制备注射剂的研究。例如，(:N1235575公开了一种由辅酶Q10为活性成分、聚山梨酯80等为增溶剂、甘露醇等为赋形剂的无菌冻干制剂的处方和制备方法，产品具有很好的稳定性，但没有解决产品的复溶性问题，缺乏临床实际应用价值，本发明为注射液不存在冻干制剂的复溶问题。CN1593392公开了一种辅酶Q10冻干粉针剂及其制备方法，其辅酶Q10为活性成分、吐温和硬脂酸聚烃氧酯的混合物为增溶剂，解决了普通小水针的不稳定性和辅酶Q10溶解性差的问题。但该制剂使用前，需在50-10(TC水浴融化冻干粉末再加入注射用水后才能使用，临床应用不方便。CN1270702C公开了一种辅酶Q10静脉输注注射液及其制备方法，其辅酶Q10为活性成分、聚山梨酯80为增溶剂、氯化钠等为渗透压调节剂，解决了小容量注射液存在的易出现浑浊沉淀问题，但高温试验结果显示其含量稳定性较差，并且其分解产物(有关物质)增加较快，致使产品有效期较短。CN1823748公开了一种辅酶Q10脂质体的药物制剂及其制备工艺，其辅酶Q10为活性成分、大豆磷脂等为脂质成分，可以制备成注射用冻干制剂，但其脂质体的制备工艺复杂，生产成本高。CN1861045公开了一种辅酶Q10静脉输注注射液，其辅酶Q10为活性成分、聚山梨酯和聚氧乙烯脂肪酸酯的混合物为增溶剂，可以解决辅酶Q10的稳定性问题，但该混合增溶剂用于静脉注射会产生更严重的毒副作用。CN1857239公开了一种辅酶Q10注射乳剂及制备方法，以辅酶Q10为有效药物成份，添加注射用植物油、乳化剂、等渗调节剂、抗氧剂、pH调节剂、辅助乳化剂和注射用水，经乳化制备成注射乳剂。可以解决辅酶Q10的稳定性问题，但乳剂存在易分层、储存条件苛刻等问题。CN1965805公开了一种辅酶Q10亚微乳注射液及制备方法，该制剂由辅酶QIO、大豆油、卵磷脂、甘油、油酸和注射用水组成，通过高速匀浆机搅拌或超声波振荡形成初乳，经高压均质机制备成辅酶Q10亚微乳剂。该种制剂是一种水包油型亚微乳剂，将主药辅酶包裹在水包油微球油相中，从而减轻注射刺激性反应，以及溶血、过敏副反应，具有靶向作用，可提高药效。但是，乳剂存在易分层、储存条件苛刻等问题。
发明内容本发明的目的在于提供一种新组合辅酶Q10注射液，以克服现有辅酶Q10注射液，存在储藏过程中易产生浑浊沉淀的现象和含量下降快的问题，同时，也可降低现有辅酶Q10注射液因使用大量聚山梨酯80增溶而带来的过敏反应和溶血性等毒副作用。本发明采用的技术方案是一种辅酶Q10注射液，以有效剂量的辅酶Q10为活性成分，以聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(SolutolHS15)为增溶剂，以注射用水为溶剂，用酸度调节剂调节pll值为27。所述辅酶Q10注射液，其中所述辅酶Q10与聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯的重量比为1:55000，优选的重量比为1:5500;若在其中添加聚山梨酯80等其它表面活性剂进行混合增溶，则辅酶Q10与聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯添加的重量比可为1:0.55000。所述辅酶Q10注射液，其中所述pH值优选为35。所述辅酶Q10注射液，其中还可以加入聚山梨酯类和聚乙二醇类非离子型表面活性剂中的一种或多种；还可以加入助溶剂、渗透压调节剂和稳定剂中的一种或多种。所述酸度调节剂选自柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、偏酒石酸、磷酸、盐酸、己二酸、富马酸、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、柠檬酸钠和柠酸酸钾的一种或多种，优选拧檬酸、乳酸、磷酸和盐酸的一种或多种。所述聚山梨酯类非离子型表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65和聚山梨酯80中的一种或多种，优选为聚山梨酯80;聚乙二醇(PEG)类选自PEG-200、PEG-300、PEG-400和PEG-600中的一种或多种，优选为PEG-400。所述助溶剂选自乙醇、丙二醇和丙三醇的一种或多种；渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油和碳酸氢钠中的一种或多种，优选为氯化钠和葡萄糖；稳定剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸、硫脲、葡萄糖、果糖、半乳糖和乳糖中的一种或多种，优选为焦亚硫酸钠、硫脲、葡萄糖和果糖中的一种或多种。所述辅酶QIO注射液可以与其它活性成分制备成含辅酶QIO的复方注射液。本发明的新组合辅酶QIO注射液只需通过常规注射液的制备方法制成，包括将辅酶QIO与助溶剂、增溶剂依次混合、搅拌溶解的步骤；还进一步包括将上述混合液制备成注射液的步骤，具体包括加入各种溶媒(水溶液等辅料溶液)，混合后加入活性炭搅拌除热原，经过0.8um滤膜脱炭后，再经0.45lim和0.22lim滤膜过滤除菌，分装、灭菌、包装的步骤。本发明最独到的特点之一是将新型表面活性剂聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(SolutolHS15，BASF公司生产)用于辅酶QIO的增溶，克服了现有辅酶QIO注射液存在的不足。本发明是在对难溶药物辅酶QIO的增溶进行充分研究的基础上，对许多种表面活性剂、表面活性助剂、增溶剂的组合进行了大量研究。首先，通过大量的文献查阅，研究分析各种增溶剂的特性，剔除虽然能够增溶辅酶Q10，但具有强烈毒副作用，不适合用于注射剂的增溶剂，如阴离子表面活性剂和阳离子表面活性剂，而主要研究非离子表面活性剂。其次，对非离子表面活性剂进行分类，再剔除能够用于难溶性药物注射剂增溶，但毒副反应报道较多且较严重的增溶剂。再次，通过试验研究，对余下的能够用于辅酶QIO增溶且毒副反应较低的增溶剂，与聚山梨酯80增溶的已上市辅酶Q10注射液进行对比研究，从而确定最佳的辅酶Q10增溶剂。最后，发现现有技术中未曾涉及的新的辅酶Q10增溶剂SolutolHS15，该增溶剂既能够克服现有辅酶Q10注射液所存在的不足，同时还具有较聚山梨酯80更优越的增溶特性和安全性。因此，对其用于辅酶Q10注射液的增溶进行了全面的研究工作，通过反复研究开发出辅酶Q10与SolutolHS15的合理配方、添加量、pH值、pH值调节剂、稳定剂、混合增溶剂和助溶剂等。聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(SolutolHS15)是德国BASF公司新上市不久的一种新非离子表面活性剂，还未得到业界的广泛认识，更没有用于辅酶Q10注射液增溶的研究报道。该增溶剂用于辅酶Q10注射液，与传统增溶剂(如聚山梨酯类)相比，具有增溶能力强、极低毒性、耐高温蒸汽灭菌等特性。其低毒性具体表现为(1)低溶血作用溶血作用较聚山梨酯80低10倍；(2)极低组胺释放血清组胺水平较聚山梨酯80低30倍；(3)较高的生理耐受性由于溶液粘度低，即使高浓度下也可用30%的溶液进行无痛给药。因此，使用该增溶剂制备的大容量辅酶Q10注射液和小容量辅酶Q10注射液较用传统聚山梨酯80为增溶剂具有更良好的澄明度和稳定性，更低的毒副作用。与现有辅酶Q10注射液相比，本发明辅酶Q10注射液具有以下显著特点1、该注射液所用新增溶剂SolutolHS15的低溶血作用、极低组胺释放和较高的生理耐受性，显著提高了临床用药的安全性和患者的依从性。2、该注射液中的辅酶Q10不易结晶析出，具有良好的稳定性和更长的有效期，赋予了其更高的临床医生用药方便性。3、该注射液可以制备成较高的浓度，减少了制剂的体积，有利于储存和运输。4、该注射液的热稳定性很好，可以常温(1030°C)储存，普通辅酶Q10注射液只能储存在20'C以下，降低了其储存成本。5、该注射液的制备工艺简单，质量控制简便，生产成本较低，便于工业化生产。具体实施方式下面通过具体优选实施例对本发明作进一步说明。但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。本发明最终需要制备成辅酶Q10小容量注射液和大容量注射液进行应用，下面将根据不同容量，按照每1000瓶药品计算列举实施例进行进一步说明。小容量辅酶Q10注射液(小针)，按照常规小容量注射液的制备方法，经过配制、活性炭处理、过滤除菌、灌封、高温灭菌等工序制备成辅酶Q10注射液。列举实施例l到实施例5进行说明，但本发明不仅限于此。实施例l:辅酶Q105g，SolutolHS1560g，丙三醇10g，硫脲15g，调节pH值4.5，用注射用水定容至5L。实施例2:辅酶Q105g，SolutolHS1510g，乙醇20g，焦亚硫酸钠5g，调节pH值2.0，用注射用水定容至1L。实施例3:辅酶Q105g，SolutolHS1525g，聚山梨酯8050g，丙二醇20g，亚硫酸氢钠2,5g，调节pH值4.0，用注射用水定容至5L。实施例4:辅酶Q105g，SolutolHS1530g，PEG-40020g，半胱氨酸2g，调节pH值3.5，用注射用水定容至2L。实施例5:辅酶Q105g，SolutolHS1530g，葡萄糖30g，丙三醇10g，焦亚硫酸钠lg，调节pH值7.0，用注射用水定容至2L。大容量辅酶Q10注射液(输液)，按照常规大容量注射液的制备方法，经过配制、活性炭处理、过滤、灌装、高温灭菌等工序制备成大容量辅酶Q10注射液。其中包括辅酶Q10氯化钠注射液和辅酶Q10葡萄糖注射液。列举实施例6到实施例11进行说明，但本发明不仅限于此。实施例6:辅酶Q105g，SolutolHS1530g，氯化钠900g，丙三醇100g，硫脲5g，调节pH值3.5，用注射用水定容至100L。实施例7:辅酶Q105g，SolutolHS1560g，氯化钠450g，PEG-40050g，焦亚硫酸钠5，调节pH值4.0，用注射用水定容至50L。实施例8:辅酶Q105g，SolutolHS15100g，葡萄糖2500g，亚硫酸氢钠100g，调节pH值5.0，用注射用水定容至500L。实施例9:辅酶Q105g，SolutolHS15100g，氯化钠4500g，葡萄糖25g，焦亚硫酸钠5g，调节pH值4.0，用注射用水定容至IOOL。实施例10:辅酶Q105g，SolutolHS1525000g，葡萄糖5000g，焦亚硫酸钠250g，调节pH值4.5，用注射用水定容至500L。实施例ll:辅酶Q105g，SolutolHS152.5g，聚山梨酯8050g，氯化钠900g，焦亚硫酸钠250g，调节pH值3.5，用注射用水定容至IOOL。实施例15为小针，实施例中只列举了装量为lml5ml/支规格的小针，因此，辅酶Q10与SolutolI-IS15的重量比为较小范围，若制备成5ml50ml/支规格的小针，SolutolHS15的使用比例可以更大。实施例611中只列举了装量为50m卜500ml/瓶或袋装规格的输液，因此，辅酶Q10与SohitolHS15的重量比相对小针较大，若制备更大体积的输液，SolutolHS15的使用比例可以更大。根据研究结果，SolutolHS15在注射液中的用量达到40g/100ml，也不会导致严重的不良反应，以此推测，100ml输液中含5mg辅酶Q10的产品，辅酶Q10与SolutolHS15的重量比可以高达1:7000，当然，太高的SolutolHS15添加比例会使辅酶Q10注射液生产时过滤困难。本发明对溶液pH值进行过细致的研究，对pH值范围210的研究结果显示，辅酶Q10注射液在优化的pH值27范围内较稳定，而偏碱性(pH值710)的溶液环境对辅酶Q10注射液的稳定性不利，最优化的pH值范围为35。所用pH值调节剂涉及多种，优化后的酸度调节剂为柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸的一种或多种。本发明对辅酶Q10的用量未明确限定，根据临床文献，辅酶Q10注射液的用量通常为5mg，但是对某些疾病的治疗其用量可以达到60mg，因此，辅酶Q10的有效剂量可以在5mg60mg之间。就本发明而言，辅酶Q10的用量无须限定。本发明对用SolutolHS15与其它非离子表面活性剂(如聚山梨酯类和聚乙二醇类)混合增溶辅酶Q10进行了研究，试验了聚山梨酯类非离子表面活性剂中的聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65和聚山梨酯80，以及聚乙二醇类非离子表面活性剂中的PEG-200、PEG-300、PEG-400和PEG-600。发现添加适量的这两类非离子表面活性剂均可减少SolutolHS15在体系中的添加比例，其中以添加聚山梨酯80和PEG-400最优，则辅酶Q10与聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯添加的重量比可扩大为1:0.55000。本发明的最终目的是制备成具有临床应用价值的辅酶Q10注射液，下面列举实施例12和实施例13对本发明的实施效果进行说明。实施例12:加速试验和长期稳定性试验研究。利用本发明最优选处方(实施例5和实施例9)制备出的辅酶Q10注射液样品，按照"化学药物稳定性研究技术指导原则"进行加速试验和长期稳定性试验研究。加速试验和长期稳定性试验6个月，测定其含量、有关物质等质量指标，结果见表1和表2所示。表1.加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2.长期稳定性试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表1和表2结果显示，利用本发明制备的辅酶Q10注射液具有良好的稳定性。实施例13:刺激性试验研究。利用本发明最优选处方(实施例5和实施例9)制备出的辅酶Q10注射液样品，按照"化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则"，对全身用药的过敏性、溶血性、血管刺激性等进行了试验研究，结果表明本发明制备出的辅酶Q10注射液对全身用药无过敏性、无溶血性、无血管刺激性，说明其静脉注射给药安全。权利要求1.一种辅酶Q10注射液，其特征在于以辅酶Q10为活性成分，以聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯为增溶剂，以注射用水为溶剂，用酸度调节剂调节pH值为2～7。2、根据权利要求1所述的辅酶Q10注射液，其特征在于所述辅酶Q10与聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯的重量比为1:55000。3、根据权利要求1所述的辅酶Q10注射液，其特征在于所述辅酶Q10与聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯的重量比为1:5500。4、根据权利要求1所述的辅酶Q10注射液，所述酸度调节剂选自柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、偏酒石酸、磷酸、盐酸、己二酸、富马酸、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、柠檬酸钠和柠酸酸钾的一种或多种，优选柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸的一种或多种。5、根据权利要求l、2、3或4所述的辅酶Q10注射液，其特征在于还可以加入聚山梨酯类和聚乙二醇类非离子型表面活性剂中的一种或多种进行混合增溶则辅酶Q10与聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯添加的重量比可为1:0.55000。6、根据权利要求5所述的辅酶Q10注射液，其特征在于还可以加入助溶剂、渗透压调节剂和稳定剂中的一种或多种。7、根据权利要求5所述的辅酶Q10注射液，其特征在于所述聚山梨酯类非离子型表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80中的一种或多种，优选为聚山梨酯80;所述聚乙二醇PEG类选自PEG-200、PEG-300、PEG-400和PEG-600中的一种或多种，优选为PEG-400。8、根据权利要求6所述的辅酶Q10注射液，其特征在于所述助溶剂选自乙醇、丙二醇和丙三醇的一种或多种；所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油和碳酸氢钠中的一种或多种，优选为氯化钠和/或葡萄糖；所述稳定剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸、硫脲、葡萄糖、果糖、半乳糖和乳糖中的一种或多种，优选为焦亚硫酸钠、硫脲、葡萄糖和果糖中的一种或多种。全文摘要本发明公开了一种新组合辅酶Q10注射液，主要包含活性成分辅酶Q10，增溶剂聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯和溶剂注射用水。还可以加入助溶剂、酸度调节剂、渗透压调节剂、稳定剂中的一种或多种。该注射液所用新型增溶剂SolutolHS15的低溶血作用、极低组胺释放和较高的生理耐受性，显著提高了临床用药的安全性和患者的依从性；而且具有良好的稳定性和更长的有效期，赋予了其更高的临床医生用药方便性；具有更好的储存和运输稳定性、更高的临床用药的安全性和患者的依从性。该注射液的制备工艺简单，质量控制简便，生产成本较低，便于工业化生产。文档编号A61K9/08GK101278907SQ200810069760公开日2008年10月8日申请日期2008年5月28日优先权日2008年5月28日发明者喻文涛申请人:喻文涛