专利名称：：双苯氟嗪加成盐及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及化学药物及其制备方法，具体涉及双苯氟嗪的盐及其制备方法。
技术领域：
双苯氟嗪为临床前研究中的治疗心脑血管疾病的新药，其化学结构如下CN1654461也公开了其的具体制备方法。现有的双苯氟嗪，由于疏水性强，故只能制成口服制剂。由于目前所生产制备的双苯氟嗪均不溶于水，且其体内吸收速率及起效速度慢，血中达峰时间长，生物利用度低，因而局限了其在药物剂型方面的开发和临床应用。
发明内容本发明的目的是提供一种水溶性好、血中达峰时间短，且可用于制成各种药物制剂的双苯氟嗪加成盐，同时提供两种制备该加成盐的方法。本发明的目的是这样实现的本发明发明所提供的双苯氟嗪的加成盐，其化学结构式(I)如下其中R为药学上可接受的无机酸或有机酸；n为无机酸或有机酸的^^子数量。n的数量由具体的反应式确定。本发明所说的双苯氟嗪加成盐是指药学上可接受的盐，例如与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸形成的盐，或是与琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、乳酸、苯磺酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、枸櫞酸、水杨酸等有机酸形成的盐。其中无机酸盐以双苯氟嗪盐酸盐、双苯氟嗪硫酸盐更为优选。有机酸盐以双苯氟嗪乳酸盐、双苯氟嗪苯磺酸盐、双苯氟嗪甲磺酸盐、双苯氟嗪酒石酸盐、双苯氟嗪富马酸盐、双苯氟嗪马来酸盐、双苯氟嗪苯甲酸盐更为优选。本发明所提供的双苯氟嗪加成盐改善了双苯氟嗪的疏水性，由此除了能够制成固体口服制剂外，还可制成注射液、输液剂等不同类型的液体制剂。本发明所提供的双苯氟嗪加成盐，大大降低了双苯氟嗪的血中达峰时间(其Tmax值由1.5-2小时减少到10分钟)。由于双苯氟嗪加成盐吸收速率增加，Tmax值降低，从而有效縮短了药物的起效时间，保证了药物疗效。本发明所提供的双苯氟嗪加成盐在用于制备注射液、输液剂等制剂时，可使用常规的制剂技术。本发明所提供的双苯氟嗪加成盐在用于临床治疗时，其用量可参考现有的双苯氟嗪进行适当调整，或医师根据病人的具体病情酌情而定。本发明所提供的双苯氟嗪加成盐的第一种制备方法是该方法包括以下步骤(a)将双苯氟嗪溶于有机溶剂中，搅拌下加入酸；(b)形成晶体，过滤，洗涤，干燥。本发明所提供的双苯氟嗪加成盐的第二种制备方法是该方法包括以下步骤(a)将双苯氟嗪和酸分别溶于有机溶剂中，两溶液搅拌下滴加混合；(b)形成晶体，过滤，洗涤，干燥。上述方法中，加入酸的用量可依据所选择的不同酸进行调整。其优选用量为双苯氟嗪与酸反应的摩尔比例为1:12。'在成盐时，双苯氟嗪在有机溶剂中的浓度要选择适当。当双苯氟嗪在有机溶剂中的浓度过低时，成盐速度过慢且耗费溶剂量过大，使生产成本过高，不适合工业生产；双苯氟嗪在有机溶剂中的浓度过高时，成盐不易完全，最终产品质量较低。为保证产品的得率和质量，本发明选择双苯氟嗪在有机溶剂中的浓度为0.01-1.8g/ml。在上述方法中，本发明所选用的有机溶剂可以是1~5个碳原子的直链或支链脂肪族醇或酮类、醚类、酯类、卤代烃类、烃类和芳烃类等有机溶剂。例如15个碳原子的直链或支链脂肪族醇可选用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇等，其中以乙醇或异丙醇为优选；双苯氟嗪在其中的优选浓度为0.01-1.5g/ml。低级酮可选用丙酮、丁酮、甲基异丁酮等，其中以丙酮为优选；所述的双苯氟嗪在低级酮中的优选浓度为0.01-1.3g/ml。醚类可选用乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环等，其中以四氢呋喃或甲基叔丁基醚为优选；所述的双苯氟嗪在其中的优选浓度为0.01-1.3g/ml。酯类可选用乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯，乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸苯酯等，其中以乙酸乙酯或乙酸正丁酯为优选；双苯氟嗪在其中的优选浓度为0.01-1.6g/ml。卤代烃类可选用二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷、溴乙烷、1，2-二氯乙烷、氯苯；其中优选二氯甲烷；双苯氟嗪在其中的优选浓度为0.01-1g/ml。烃类和芳烃类可选用正己垸、环己垸、苯、甲苯、二甲苯等；其中优选环己烷、甲苯；双苯氟嗪在其中优选的浓度为0.01-0.8g/ml。其他有机溶剂可选用DMF、DMSO等，双苯氟嗪在其中优选的浓度0.01-0.9g/ml。本发明的制备方法可以在室温条件下进行。本发明方法的创新点在于在有机溶剂的作用下，仅通过一步成盐反应生成双苯氟嗪盐结晶。本发明方法工艺简单，流程短、生产成本低，产物得率高。以下是本发明的具体实施例，其仅用于进一步说明本发B月的技术方案，但并非限定本发明。实施例1双苯氟嗪盐酸盐的制备方法1将50g双苯氟嗪微热溶于300ml无水乙醇中，搅拌下按每20ml/分滴速，滴加到300mlHCl的乙醇溶液(HCL浓度0.06g/ml)，室温搅拌0.5h。减压浓缩至总体积的六分之一，室温搅拌析出结晶，冷藏放置过夜，过滤，乙醇15mlX3洗涤滤饼，105"C干燥，得无色粉末状固体51.8g，产品得率以双苯氟嗪计88.5%。方法2将50g双苯氟嗪微热溶于600ml无水乙醇中，搅拌下1小时内通入干燥HC1气体约25g，室温搅拌0.5h。通入氮气0.5h，减压浓縮至总体积的六分之一，室温搅拌析出结晶，冷藏放置过夜，过滤，乙醇15mlX3洗涤滤饼，105'C干燥，得无色粉末状固体53.9g，产品得率以双苯氟嗪计92%。方法3将50g双苯氟嗪溶于200ml乙酸乙酯中，搅拌下按每20ml/分滴速，滴加到300mlHCl的乙醇溶液(HCL浓度0.06g/ml)，室温搅拌0.5hP减压浓縮至总体积的五分之一，室温搅拌析出结晶，冷藏放置过夜，过滤，乙醇15mlX3洗涤滤饼，105'C干燥，得无色粉末状固体52.7g,.产品得率以双苯氟嗪计90%。采用上述方法制备的双苯氟嗪盐酸盐其溶解速率％平均测定值(37°C)见表h表l:双苯氟嗪盐酸盐其溶解速率％平均测定值(37°C)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>方法1将50g双苯氟嗪溶于400ml甲基叔丁基醚中，搅拌下每l'0ml/分滴速加入马来酸乙醇溶液100ml(浓度0.14g/ml)，搅拌回流3.5h。减压浓縮至总体积的五分之一，搅拌下过夜，过滤，无水乙醇15mlX3洗涤滤饼，105。C干燥4h，得无色粉末状固体56.3g，产品得率以双苯氟嗪计88%。方法2将50g双苯氟嗪溶于300ml甲苯中，搅拌下每10ml/分滴速加入马来酸乙醇溶液100ml(浓度0.14g/ml)，搅拌回流2.5h。减压浓縮至总体积的四分之一，搅拌下过夜，过滤，无水乙醇15mlX3洗涤滤饼，105。C干燥4h，得无色粉末状固体53.7g，产品得率以双苯氟嗪计84%。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>方法1将50g双苯氟嗪溶于500ml甲醇中，搅拌下加入马来酸.14g，搅拌回流3.5h。减压浓縮至总体积的五分之一，搅拌下过夜，过滤，无水乙醇15mlX3洗涤滤饼，105。C干燥4h，得无色粉末状固体55g，产品得率以双苯氟嗪计86%。实施例3双苯氟嗪富马酸盐的制备方法2将50g双苯氟嗪溶于300ml丙酮中，搅拌下每10ml/分滴速加入富马酸乙醇溶液100ml(浓度0.14g/ml)，搅拌回流3.5h。减压浓縮至总体积的四分之一，搅拌下过夜，过滤，无水乙醇15mlX3洗涤滤饼，105。C干燥4h，得无色粉末状固体53.1g，产品得率以双苯氟嗪计83%。将50g双苯氟嗪溶于600ml环己烷中，搅拌下每10ml/分滴速加入富马酸乙醇溶液100ml(浓度0.14g/ml)，搅拌回流4h。减压浓縮至总体积的七分之一，搅拌下过夜，过滤，无水乙醇15mlX3洗涤滤饼，105t:干燥4h，得无色粉末状固体51.8g，产品得率以双苯氟嗪计81%。方法3将50g双苯氟嗪溶于300mlDMF(二甲基甲酰胺)中，搅拌下每10ml/分滴速加入富马酸乙醇溶液100ml(浓度0.14g/ml)，7(TC搅拌4h。减压浓縮至总体积的四分之一，搅拌下过夜，过滤，无水乙醇15mlX3洗涤滤饼，105。C干燥4h，得无色粉末状固体55.7g，产品得率以双苯氟嗪计87%。实施例4双苯氟双嗪富马酸氢盐的制备将50g双苯氟嗪溶于200ml乙酸乙酯中，搅拌下每10ml/分滴速加入富马酸乙醇溶液200ml'(浓度0.14g/ml)，搅拌下回流3h。减压浓縮至总体积的四分之一，搅拌下过夜，过滤，乙酸乙酯15mlX3洗涤滤饼，滤饼105。C干燥4h,得无色粉末状固体66.2g，收率85%。方法2将50g双苯氟嗪溶于400ml乙酸乙酯中，搅拌下加入富马酸28g，搅拌下回流4h。减压浓縮至总体积的四分之一，搅拌下过夜，过滤，'乙酸乙酯15mlX3洗涤滤饼，滤饼105"C干燥4h，得无色粉末状固体63.9g，收率82%。实施例5双苯氟嗪与双苯氟嗪加成盐溶解度之比较药物的溶解度以及溶解速率对药物的吸收速率、药物的Tmax有着重要的影响，从以下测试(按照常规药物溶解度测定方法)可以看出，本发明双苯氟嗪加成盐其溶解度明显高于双苯氟嗪。方法l表h双苯氟嗪与双苯氟嗪加成盐溶解度之比较<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>权利要求1、式(I)的双苯氟嗪的加成盐，其中R为药学上可接受的无机酸或有机酸，n为无机酸或有机酸的分子数量。2、根据权利要求1所述的双苯氟嗪的加成盐，其特征在于所述的无机酸为盐酸或硫酸。3、根据权利要求1所述的双苯氟嗪的加成盐，-:u:特征在于所述的有机酸为乳酸、苯磺酸、甲磺酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苯甲酸中的任意--'种。4、一种制备双苯氟嗪加成盐的方法，其特征在于它包括以下步骤(c)将双苯氟嗪溶于有机溶剂中，搅拌下加入酸；(d)形成晶体，过滤，洗涤，干燥。.5、一种制备双苯氟嗪加成盐的方法，其特征在于它包括以下步骤-(a)将双苯氟l寧和酸分别溶于有机溶剂中，两溶液搅袢下滴加混合；(e)形成晶体，过滤，洗涤，干燥。6、根据权利要求4或5所述的双苯氟嗪的加成盐，其特征在于所说的双苯氟嗪与酸反应的摩尔比例为1:12;双苯氟嗪在有机溶剂中的浓度为0.01-1.8g/ml。7、根据权利要求4或5所述的双苯氟嗪加成盐的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为乙醇、异丁醇的任意一种；所述的双苯氟嗪在其中的浓度为0.01-1.5g/ml。8、根据权利要求4或5所述的双苯氟嗪加成盐的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为低绿酮；所述的双苯氟嗪在低级酮中的浓度为0.01陽1.3g/ml。9、根据权利要求4或5所述的双苯氟嗪加成盐的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚的任意一种；所述的双苯氟嗪在醚中的浓度为0.01-1.3g/ml。10、根据权利要求4或5所述的双苯氟嗪加成盐的制备方法^其特征在于所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸正丁酯中的任意一种；双苯氟嗪在其中的浓度为0.01-1.6g/ml。.11、根据权利要求4或5所述的双苯氟嗉加成盐的制各方法，其特征在于所述的有机溶剂为二氯甲烷；双苯氟嗪在其中的浓度为0.01-1g/ml。12、根据权利要求4或5所述的双苯氟嗪加成盐的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为环己烷、甲苯中的任意一种；双苯氟嗪在其中的浓度为0.01-0.8g/ml。全文摘要本发明涉及药物化学领域，公开了双苯氟嗪的可药用的无机酸和有机酸盐及其制备方法。其特征是通过将双苯氟嗪和各种药用的酸在各种有机溶剂中成盐，生成双苯氟嗪盐酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，富马酸盐，马来酸盐等。本发明生产工艺简单可行，流程短，收率高，成本低，产品质量好。文档编号A61P9/00GK101381349SQ20081007944公开日2009年3月11日申请日期2008年9月24日优先权日2008年9月24日发明者恺张,杜玉民,王永利,谷建敏申请人:河北医科大学