专利名称：支链脂肪酸类化合物及其衍生物用于防治缺血再灌注损伤的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种以末端支链脂肪酸类化合物及其衍生物为有效成份的抗组织器官缺血与 再灌注损伤的药物，及其在心脑血管疾病治疗领域的用途。
背景技术：
人体的组织或器官在长时间的缺血及其后的再灌注都可造成缺血区组织的损伤甚至坏 死。缺血通常是导致组织缺氧和缺乏能量物质供应的直接原因。对于大脑，心脏等耗氧量大， 对能量物质敏感的器官来说，缺血时间的长短通常是确定其损伤是否可逆的决定因素。以急 性脑梗塞为例，神经组织最初主要为缺血性损伤，随着缺血时间的延长，再灌注后通常会进 一步表现出更严重的神经组织和功能的损伤，即再灌注损伤。在缺血的中心区随时间延长出 现不可逆的损伤和坏死。只有在缺血的周边区域(半暗带)，因为侧支循环及周围供血正常组 织的血氧的渗透，其损伤较轻，是可逆的，理论上在组织恢复供血后有可能恢复细胞功能， 但由于再灌注损伤作用，在血管再通后半暗带组织的功能仍难以恢复。因此，在心脑血管缺 血性疾病的治疗，不仅需要尽快恢复供血(再灌注)，也需要应用药物预防和保护组织免受再 灌注的损伤。
心脑血管的缺血性疾病多数是由于血管内皮损伤后血栓形成或远处的血栓脱落后梗塞造 成的，如急性心梗(AMI )和脑卒中。但所谓的"缺血"可以是更广义的概念，如血液低灌流 状态(如休克)也能产生相同的现象。因此，再灌注损伤可以涉及心、脑、肝、肾、肺、消 化道等许多的組织和器官，其后果可以导致相关组织和器官的损伤和坏死及功能衰竭，有严 重的后遗症和很高的死亡率。但目前临床尚无防治药物。因此研发抗缺血再灌注损伤的药物 是非常必须的。
缺血再灌注损伤也可以发生于外科手术和组织器官的移植手术后的血流的再通。如心脏 手术过程中应用体外循环技术，对心脏的控制缺血和再灌注，难以避免对心脏造成损伤。其 它如心、肝、肾移植时，器官经过一段时间的缺血后血流的再通，也有缺血再灌注损伤的问题。
缺血再灌注损伤不管是发生在脑、心或其它器官，通常导致的损伤和损伤的病理机制有 许多共同点(1)缺血再灌注损伤引起组织细胞的凋亡和坏死；(2)微血管内皮细胞水肺及 中性粒细胞的附壁堵塞造成再灌注期间的无复流现象；(3)白细胞往缺血部位趋化，聚集， 并诱导致炎因子产生；(4)局部氧自由基产生过多，细胞膜脂质过氧化，细胞膜损伤，组织 水肿；(5)细胞内钙超栽等。缺血再灌注损伤是一个相互关联的多步骤多机制的级联过程。目前针对缺血再灌注损伤的病理机制的各环节的保护药物有(1 )钓通道阻断药，如尼莫地 平；(2)稳定细胞膜药物，如胞磷胆碱；(3)抗氧自由基生成及自由基捕获剂，如维生素E;
(4 )抑制兴奋性氨基酸毒性作用药，如谷氨酸受体拮抗药苯环立啶。这些药物在动物模型实 验中都有明显的抗缺血再灌注损伤作用，但临床疗效都不满意。可能跟它们的作用机制单一， 不能对抗缺血再灌注损伤的多种机制和多步骤有关，有人主张使用多种作用机制不同的药物 组合来治疗以提高疗效。因此研发具有多种作用机制的抗缺血再灌注损伤药物有可能能克服
目前无治疗效果好的药物的缺点。
本发明描述的末端支链的脂肪酸是一类不能经线粒体P -氧化代谢的脂肪酸，人体内不 能合成，只有微量随食物进入人体中。其中的12-甲基-十四烷酸和13-甲基-十四烷酸在自然 界中存在于多种细菌的细胞膜中，是维持细菌细胞膜功能的重要成份(Satio K.等，J. Biochem. ， 1960， 47:699-719 )。 1996年Faung ST[Faung ST.等，血4全研究，Throrab. Res.， 1996, 81 (1): 91-100]报道此化合物高浓度时能引起聚集的血小板溶解，低浓度时抑制血小板 的聚集和粘附功能。抑制血小板聚集和活化，从而降低血液粘滞度改善缺血组织微循环，减 轻再灌注时的无复流现象，对缺血再灌注损伤起保护作用。同时也能防止血流灌通后的再狭 窄。
Lindstr5m等[Lindstr'c3m等，2006, 8 ( 41 ); 4792-4797]用核磁共振法和差示扫描测热 法发现12-曱基-十四烷酸和13-甲基-十四烷酸能掺入到生物膜脂质双层结构中，使膜的稳定 性增加，减少跨膜扩散速度。而缺血再灌注损伤组织的血管内皮细胞的通透性增加和水肿， 组织细胞的水肿及细胞内钙超载都跟细胞膜的通透性增加有关。具有膜稳定作用的此类化合 物拟有保护缺血再灌注损伤的作用。
此夕卜，Ishida-Okawara等[Ishida-Okawara等，J Antibio. (Tokyo), 1991, 44 (5): 524-532] 发现12-甲基-十四烷酸能抑制多形核白细胞释放髓过氧化物酶(MPO),并减少氧自由基的产 生，降低MPO活性能有效减少中性粒细胞浸润，减轻炎症反应，进而改善微循环状况，减少组 织损伤。Yang P等[Yang P等，Prostate, 2003， 55 (4): 281-291]报道此类化合物还能抑制 5-脂氧合酶活性，对膜磷脂代谢过程中的5-脂氧合酶的抑制，能减少白三烯类致炎因子的产 生，有抗炎作用，对减轻缺血再灌注损伤的组织炎症反应有益。
综合上述文献报道，说明此类化合物在血管内能抑制血小板和白细胞功能，又有血管外 的组织细胞的膜稳定作用和抑制5-脂氧合酶活性作用，能减轻细胞膜的通透性，减轻水肿及 炎症反应，表现为多靶点多环节的保护作用。本发明的研究证明此类化合物具有很好的抗缺 血再灌注损伤作用。
此类化合物对实验动物无严重的毒性作用，Klein[Klein RA.等，Lipids, 1980,
15 (8): 572-579]给大鼠连续给药25天后，与对照组比较体重无明显变化，肝脏脾脏脑及
脂肪等组织亦无明显病理变化。Pittet等[Pittet PG.等，Proc. Nutri. Soc. ， 1977， 36: 116A]
给志愿者给药未发现明显毒性反应。我们的实验表明给动物最大耐受剂量5g/kg体重，均不引起动物死亡。说明此类化合物有和好的用药安全性。
发明内容
本发明的主要内容是揭示一类具有末端支链的饱和和不饱和脂肪酸及其衍生物，其通式 如下(I, II, III )结构。
<formula>formula see original document page 6</formula>
其中n是0 ~ 18的整数，m是0 ~ 2a的偶整数，a是结构允许的不饱和双键个数，双键 个数为0~8。末端基团必须是异丙基或仲丁基或叔丁基。
其中Ri是以下基团或结构之一 -OH，即为饱和或不饱和脂肪酸。
-冊2,-氨基酸，-葡萄糖。通过结构允许的任意位置与酰基形成酰胺键或酯键连接。 -0Na,-0K，即为脂肪酸的钠盐和钾盐，也可以是药学上允许的其它盐。
-0CH3， -OC2H5, -OC3H7, -OC4H9, -OCsHii，即为饱和或不饱和脂肪酸的醇酯，其中的丙 酉旨、丁酯和戊酯可以是任意的异构体，如丙酯和异丙酯；正丁酯、异丁酯和仲丁酯；正 戊酯、异戊酯、叔戊酯和仲戊酯。与短碳链的醇形成的脂肪酸酯多为熔点较低的油状物， 易嵌入到生物膜脂质双层结构中，4吏膜的稳定性增加。
-丙三醇，-丙二醇，酰基与醇的任意羟基形成的酯，如与甘油形成甘油一酯或甘油二酯 或甘油三酉旨。
本发明的化合物也存在于自然界中多种细菌和真菌的细胞膜组份中，可以通过生物发酵 的方法大量生产，从中提取到支链脂肪酸。也可以通过化学合成的方法制备。
本发明的化合物可制成片剂、胶嚢剂、颗粒剂和丸剂等供口服给药，也可以制成油溶液， 混悬液，以及微乳剂，脂肪乳剂等供注射给药。注射给药尤其是静脉注射或静脉滴注给药是 更合适的临床用药方法，因脑卒中或心梗病人病情急，口服给药有困难且吸收较慢。本发明 的化合物有些为油状物，可以与营养成分如油，卵磷脂，甘油和水乳化成稳定的脂肪乳剂， 通过脂肪乳载体可以静脉注射安全快速给药。其中脂肪乳剂中的油可以是大豆油，鱼油，橄 榄油等中长链脂肪酸酯，也可以是人工合成中长链脂肪酸酯。本发明的化合物可以用于治疗脑缺血与再灌注损伤，所指的脑缺血疾病常见的是局部脑 动脉血管内血栓梗塞，临床上目前的治疗方法是用药物溶栓，如用组织型纤溶酶原激活剂或 尿激酶，链激酶等。使堵塞的血管再通，但再灌注会造成进一步的损伤，本发明的化合物能 防治缺血后的再灌注损伤，使脑神经运动功能障碍和认知功能障碍的得到部分恢复，减少脑 卒中的病死率和后遗症。
本发明的化合物也能用于脑供血不足后再灌注的损伤保护，如外科进行颈动脉内皮切除 术时控制性阻断血流后再通对脑组织的损伤保护。以及心脏停跳和心肺复苏术造成的脑缺血 与再灌注损伤的保护。用法为再灌注的同时或之前给药， 一般给药一次，需要时也可以多次 给药。
本发明的化合物用于急性心梗后血管再通时减少再灌注损伤，能减小心肌梗塞面积及减 轻快速性心率失常的发生率。也用于心脏体外循环后再灌注对心肌的保护作用。
本发明的化合物可用于肺、肝、肾、视网膜和消化道等手术时控制性阻断血流后再灌注 损伤的保护，及组织器官的移植过程中的缺血与再灌注损伤的保护。
本发明的化合物不仅对其溶栓治疗后血流再通时的缺血与再灌注损伤有保护作用，还能 减少血管复通后再梗塞的发生率。
本发明的化合物通过多靶点作用，对缺血与再灌注损伤的病理过程多步骤的阻断作用表 现出很强的抗缺血与再灌注损伤作用，比单一作用机制的药物有更好的治疗效果。
具体实施例方式
实施例1: 13-曱基-十四烷酸的合成
将十二烷二酸单甲酯139克，异戊酸56克，金属钠O. 65克，在无水曱醇1400ml, 2A的 直流电流下进行电解反应，直至反应液呈碱性，蒸除曱醇，水洗，真空分馏，得13-曱基-十 四烷酸甲酯21克。将上述用10°/。NaOH 54ml，曱醇60ml，回流2小时，蒸除曱醇，用10%HC1 调至1)11=2,冷却过滤，水洗至中性，得白色固体，真空分馏，乙醇重结晶，得13-甲基-十四 烷酸"克。把13-甲基-十四烷酸14克加入圓底烧瓶中，加40ml异丙醇和lml的浓硫酸， 加热至90。C回流2小时，蒸除多余的异丙醇，真空分馏得13-甲基-十四烷酸异丙酯14克。
实施例2: 13-曱基-十四烷酸异丙酯脂肪乳注射液的制备
6°/。13-甲基-十四烷酸异丙酯20%脂肪乳注射液处方组成 注射用大豆油200 g、 13-曱基-十四烷酸异丙酯60 g、注射用卵磷脂12 g、注射用甘油25 g、注射用水加至1000 mL。
含药脂肪乳注射液制备工艺为称取处方量的大豆油和药物于配液锅内，用高速捣碎机 混合均匀，加热至80 。C,加入卵磷脂，高速捣碎至完全溶解，使成均匀澄清溶液。另取处 方量注射用水加入甘油，置另一配液锅内，在氮气保护的奈件下搅拌混合均勻，加热至60 。C。在高速搅拌下将含药磷脂油溶液緩緩加入甘油水溶液中，用氢氧化钠调节pH值至约8. 0。经 高压均质机反复均质至粒子在0. 5 um左右(均质温度60 °C,均质压力20MPa)，用l ym 微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶中，通入氮气，加丁基胶塞，铝盖密封。110 。C旋转灭菌30min, 即得。
制备工艺的验证和产品稳定性用制备工艺制备5批样品，按中/长链脂肪乳注射液质量 标准检测，各项指标符合规定。取上述5批样品25 °C留样观察8个月，除PH值稍有下降外， 其余各项指标无明显变化，均符合质量标准的要求。
实施例3: 13-曱基-十四烷酸和13-曱基-十四烷酸异丙酯对局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠模 型影响
模型制备大鼠线栓法急性大脑中动脉缺血再灌注损伤模型(参照Longa的方法制备)。 大鼠用2 %戊巴比妥钠(40 mg/kg，ip)麻醉后分离颈部各动脉，将直径为0.205 mm的尼龙线 自右颈外动脉插入右颈内动脉，緩慢向前推进约(18. 5 ± 0. 5) mm (自分叉部计)，至遇阻力为 止，制成大脑中动脉栓塞模型(MCAO)。缺血2 h后，在麻醉状态下拔出栓线，形成再灌注，同 时给药或给溶剂。动物在术中及术后麻醉清醒前给予保温。模型成功的标志为动物清醒后出 现以左前肢为主的偏瘫。拔线后未出现神经功能缺失体征或2 h内死亡者剔除。
脑梗死体积测定再灌24 h时迅速断头取脑，冠状位切片，2 % TTC染色。梗死区呈白 色，非梗死区呈红色。将染色结果摄像输入计算机，用AutoCAD图像分析软件计算脑梗死体积 占全脑的比例(％)。(结果见表1 )
脑水肿测定模型大鼠再灌注24 h断头取脑，用滤纸吸干表面水分，分离损伤脑半球， 称量脑湿重，125。C烘烤48小时至恒重，精确称量干重，计算脑含水量。脑含水量=(湿重-干重)/湿重x 100%。(结果见表1 )
神经病学评价按Longa 5分制评分标准，术后评1 ~ 3分者为手术成功标志；0分无明 显神经病学症状；1分不能完全伸展左前肢；2分向左侧旋转；3分:行走时向左侧倾倒；4分 不能自行行走。(结果见表l)表1 13-甲基-十四烷酸和13-甲基-十四烷酸异丙酯对局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠模型的脑梗塞体
积和神经病学的影响
组别剂量动物脑梗塞体积占大脑右半球行为评分
数(n)整个脑组织(W含水量(%)
假手术组7078. 2 ± 0. 90
溶剂对照组2ml/kg720. 5 ± 4. 882. 9 ± 1. 3##1.7 ±0.5
13-甲基十四烷酸10mg/kg77. 8 ±2. 6**80. 7 ± 1. 2*0. 7 ± 0. 5*
13-曱基十四烷酸40mg/kg73. 5 ± 1. 2**78. 9 ± 1. 4**0. 1 ± 0. 4*
13-甲基十四烷酸80mg/kg74. 6±1. 8**79. 2±1. 7**0**
13-曱基十四烷酸15mg/kg78. 1 ± 3. 0**80. 4 ± 1. 5*0. 1 ± 0. 4**
异丙酯
13-甲基十四烷酸60mg/kg72.8±1. 1**78. 8 ± 1. 0**0**
异丙酯
与溶剂对照组比tp〈0. 05, **p<0. 01.与fli手术組比Hp〈0. 01
血脑屏障通透性的测定 以2 %伊文思蓝(Evan， s blue , EB)作为示踪剂，检测血 脑屏障的损伤程度。动物再灌后2 h ，尾静脉注入2 % EB 2 ml/kg,处死时迅速取右侧损伤区 脑组织和左侧对应区域脑组织，甲酰胺溶液中孵育24 h ,紫外分光光度计比色，以每克脑组织 湿重所含EB(jug/g湿重)量表示血脑屏障通透性。(见表2)
表2 13-甲基-十四烷酸对局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠模型的血脑屏障通透性影响
组别剂量动物数(n)EB含量()ag/g湿重)
假手术组52. 0± 0. 8
溶剂对照组2ml/kg8. 5 ± 2. 3
13-甲基十四烷酸10mg/kg54. 8 ±2. 1**
13-甲基十四烷酸40rag/kg53. 2 ± 1. 2**
与溶剂对照组比**p<0. 01.与布支手术组比《p<0. 01
脑细胞形态学观察再灌24h时，速断头取脑，取视交叉至漏斗柄的脑冠状切片，置10% 福尔马林中固定，常规脱水、透明、浸蜡、包埋等步骤，脑组织冠状切片作苏木素(hematoxylin) 和伊红(eosin) —HE染色，观察脑形态学变化和正常锥体神经元密度计数。
对损伤侧脑组织形态学的影响脑组织的大体观假手术组，两侧大脑体积相近，颜色 一致，质韧。CIRI24h，溶剂对照组，患侧大脑体积增大，脑回扁平，损伤区颜色发白，质脆；切面脑白质增大，皮质受挤压，皮质和白质分界不清。中剂量和高剂量药物组，大脑两侧无 明显差别，与假手术组相近。镜下观假手术组，皮层神经细胞排列整齐，分布均匀，层次
清楚，大小一致，胞膜完整,胞浆均匀，核膜清楚，染色质颗粒细小均匀，有一小核仁；基底 节神经纤维致密、清晰，结构完整。CIRI24h溶剂对照;漠型组，大脑皮质部分细胞消失，数 目减少，排列紊乱，细胞体积大小不一，形态不规则，有呈三角形、菱形和不MJ'j形，胞核 深染，大小形态不一，核膜不清，核仁不明显，中心区域出现坏死；星形胶质细胞增生，胶 质结节形成，血管扩张充血，其周围出现空晕，间质疏松，呈网状改变等；基底节液化性坏 死，筛状软化灶形成。小剂量组患侧皮层神经细胞稍小，形态基本正常，排列稍紊乱，核略深 染，核膜清楚，间质疏松;基底节轻度液化性坏死，初始软化灶形成。中剂量和高剂量组皮层 神经细胞排列整齐，形态正常，与假手术组无明显区别；基底节神经纤维基本正常，未见软 化灶形成，但有间质疏松。
实施例4: 13-曱基-十四烷酸异丙酯对离体大鼠心脏缺血再灌注的心功能的影响
Langendorff法灌流离体心脏，灌流液采用氧饱和的37 。C修正洛氏液。配制修正洛克液 成分如下(g/L ) :NaCl 9.0, KC1 0.42, CaCl2 0. 24, NaHC03 0.15， pH 7. 4，临用前加葡萄糖 2. 5g/L，装入密闭灌流瓶中，下^L出一定量的灌流液，上与氧气瓶相连充入相应量的氧气， 用力摇匀。超级恒温器维持灌流液恒温37 。C,排尽灌流管道内空气。灌流压力由一插入灌流 瓶底与大气相通的玻璃管维持恒定(灌流液面距心脏70 cm )。 取心脏前30 min大鼠腹腔注 射肝素液抗凝(2.5 mg/100 g)。取心脏时腹腔注射2(W氨基甲酸乙酯麻醉(0.3 mL/100 g)， 固定，打开胸腔，剪断腔静脉、主动脉及心脏周围组织，迅速摘出心脏置于冰洛克液中清洗 修剪，在主动脉才艮部穿一棉线备用。将灌流管道末端的主动脉套管插入主动脉，用备好的棉线 结扎固定。心脏经充氧的灌流液灌注后，在l m in内即可恢复跳动。
心率、心脏舒缩力、冠脉流量的测定心脏恢复跳动后，用系线的蛙心夹夹住少许心尖 组织，系线通过滑轮转向后与肌张力传感器相连。冠脉流出的灌流液由漏斗收集，滴落时与 液滴换能器两电极接触。张力传感器、液滴换能器输出的心脏舒缩力、液滴信号由生物机能 实验系统记录。记录心脏舒缩力前，调节与张力传感器相连的系线松紧度，使心脏前负荷约 3 g。灌流20min后稳定时开始记录心跳、液滴曲线(作为开始值)，以后每隔10min采样 lmin。停止灌流30min后再灌注90min。实验结束后，对各时点的曲线进行区域测量，测得 心率、心脏收缩幅值(g)、最大收缩速度、心肌舒张力(g)、最大舒张速度、冠脉流量(滴/min) 等数值。各点数值除以开始值作为各点相对值，开始值作100计。表3 13-甲基-十四烷酸异丙酯对全心缺血再灌注损伤大鼠离体心脏模型心率影响
_^_剂量 心率(相对值)_
缺血前 再灌注后30 再灌注后60 再灌注后90
_^_^_^_
溶剂对照组 2ml/L 100 98 ± 24 145 ± 32 139 ±27
13-曱基十四烷酸异丙酯15|jg/ml 100 81 ±18 126 ±30 121 ±19
13-曱基十四烷酸异丙酯60|jg/ml 100 68 ± 22* 105 ±15*93 ±26*
与溶剂对照组比1<0. 05.
此化合物对心率的影响较明显，再灌后心率恢复到缺血前水平比溶剂对照组慢，较少发 生快速性心率失常，而溶剂对照组均有不同程度的快速性心率失常(表3)。此外此化合物也 能增加再灌后灌脉流量和心收缩的幅度(表4和表5 )。
表413-曱基-十四坑酸异丙酯对全心缺血再灌注损伤大鼠离体心脏模型心脏收缩幅值影响
组别_剂量 心脏收缩幅值(相对值)_
缺血前 再灌注后30 再灌注后60 再灌注后90 _^_^_^_
溶剂对照组 2ml/L "(J 42 ± 13 34 ±17 17 ± 10
13-甲基十四烷酸异丙酯15(ag/ml100 48 ± 10 35 ±16 19 ±13
13-甲基十四烷酸异丙酯60jag/ml100 57 ±17* 44 ± 10 34 ±12*
与溶剂对照组比+p〈0. 05.
表513-甲基-十四烷酸异丙酯对全心缺血再灌注损伤大鼠离体心脏模型冠脉流量影响
组别_剂量 冠脉流量(相对值)_
缺血前 再灌注后3D 再灌注后60 再灌注后90
_^_^_^_
溶剂对照组 2ml/L 100 87 ± 9 80 ± 13 69 ±17
13—甲基十四烷酸异丙酯15|ag/ml 100 92 ±13 83 ± 10 69 ±15
13-甲基十四烷酸异丙酯60jug/ml 100 100 ±11*90± 12 76 ±18
与溶剂对照组比* <0. 05.
权利要求
1.一类如下式(I，II，III)结构，具有末端支链的烷酰基结构的化合物其中n是0～18的整数，m是0～2a的偶整数，a是结构允许的不饱和双键个数。其中R1是以下基团或结构之一-OH，即为饱和或不饱和脂肪酸。-NH2，-氨基酸，-葡萄糖-ONa，-OK，即为脂肪酸的钠盐和钾盐。-OCH3，-OC2H5，-OC3H7，-OC4H9，-OC5H11，即为饱和或不饱和脂肪酸的酯，其中的丙酯、丁酯和戊酯可以是任意的异构体。-丙三醇，-丙二醇，酰基与醇的任意羟基形成的酯。
2. 权利要求l所述的化合物，它们是以下的化合物之一 13-曱基-十四烷酸13-曱基-十四烷酸钠 13-曱基-十四烷酸曱酯 13-曱基-十四烷酸异丙酯 13-甲基-十四烷酸正丁酯 13-曱基-十四烷酸甘油一酯 13-甲基-十四烷Si甘油二酯 13-曱基-十四烷酸甘油三酯 12-曱基-十四烷酸 12-曱基-十四烷酸甲酯 12-曱基-十四烷酸异丙酯 12-甲基-十四烷酸正丁酯 12-曱基-十四烷酸甘油一酯12-曱基-十四烷酸甘油二酯12-曱基-十四烷酸甘油三酯 12-曱基-十三烷酸异丙酯14- 曱基-十五烷酸15- 曱基-十六烷酸
3. 根据权利要求1中所述的化合物，用于制造治疗人的组织或器官缺血与再灌 注损伤的药物中的用途。
4. 权利要求3中所述的组织与器官指的是脑，其缺血与再灌注损伤包括脑卒中 及心脏停跳和心肺复苏术后的脑缺血与再灌注损伤。
5. 权利要求3中所述的组织与器官指的是心、肺、肝、肾、视网膜和消化道。 其缺血与再灌注损伤包括心肌梗塞、肠缺血、肝缺血、溶栓治疗、心血管手术 及组织器官移植过程中的缺血与再灌注损伤。
6. 根据权利要求1所述化合物，用于治疗缺血与再灌注损伤时，这些化合物可 制成粉剂，片剂，胶囊剂，针剂，以及微乳剂，脂肪乳剂。其中脂肪乳剂主要 包括水，油，卵磷酯及药学上可接受的其它辅料。
7. 根据权利要求l所述化合物，其来源可以是化学合成，也可以是从微生物发 酵提取来的。
全文摘要
本发明涉及一种以末端支链脂肪酸类化合物及其衍生物的化合物，用于制造治疗人的组织或器官缺血与再灌注损伤的药物中的用途。其缺血与再灌注损伤包括脑卒中及心脏停跳和心肺复苏术造成的脑缺血与再灌注损伤；也包括心肌梗塞、肠缺血、肝缺血、溶栓治疗、心血管手术及组织器官移植的缺血与再灌注损伤。
文档编号A61K31/21GK101555199SQ20081009101
公开日2009年10月14日 申请日期2008年4月8日 优先权日2008年4月8日
发明者林泽辉, 翁绳美 申请人:福州永康生物技术有限公司