专利名称：奥美沙坦酯的粉碎结晶的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有特定粒径的奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、含 有溶出性被控制的奥美沙坦酯的药剂以及它们的制造方法。
背景技术：
已知奥美沙坦酯((5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基4-(1-羟基-l-曱基乙基)-2-丙基-l-[[2，-(lH-四唑-5-基)联苯-4-基曱基咪唑-5-羧酸酯)是一种优良的血管紧张素II受体拮抗剂，作为用于治疗或者预 防高血压病和心脏病等的药物是有用的。(参照专利文献l)
虽然非专利文献i公开了奥美沙坦酯的物理化学性质，但是并不
知道奥美沙坦酯的结晶具有怎样的粒径。
当生产含有奥美沙坦酯的药剂作为药品时，医药管理局要求在各 批药剂之间奥美沙坦酯的生物利用度相对于标准值在一定的范围内。 由于生物利用度与从药剂的溶出性有关，因而控制从药剂的溶出性是 重要的。
一般而言，通过对药物化合物的原料药进行粉碎以具有小的粒径， 能够改善药剂的溶解性。然而，对于含有奥美沙坦酯的药剂而言，要 预测需要怎样粒径的结晶以便控制溶出性是极其困难的。
专利文献1:美国专利No. 5，616,599
奥美沙坦酯非专利文献l:三共研究所年报，Vol. 55， pp. 12-15， 2003
发明内容
本发明的目的在于提供具有特定粒径的奥美沙坦酯、含有溶出性 被控制的奥美沙坦酯的药剂以及它们的制造方法。 解决课题的手段
本发明者对改善奥美沙坦酯的溶出性的制剂技术进行了深入研 究，结果发现，通过4吏用90%累积体积处的粒径(particle diameter at 90% cumulative volume, 90%粒子径)为75pm以下的奥美沙坦酯，能够制得溶出 性被控制的药剂，由此完成了本发明。
本发明提供一种90%累积体积处的粒径为75pm以下的奥美沙坦 酯、具有该粒径的奥美沙坦酯的制造方法、使用具有该粒径的奥美沙 坦酯来制造含有奥美沙坦酯的药剂的方法、以及使用具有该粒径的奥 美沙坦酯制得的含有奥美沙坦酯的制剂。
也就是说，本发明提供
(1) 90%累积体积处的粒径为75pm以下的奥美沙坦酯；
(2) 90%累积体积处的粒径为66nm以下的奥美沙坦酯；
(3) 90%累积体积处的粒径为57pm以下的奥美沙坦酯；
(4) 90%累积体积处的粒径为75pm以下并且99%累积体积处的粒 径为156nm以下的奥美沙坦酯；
(5) 90%累积体积处的粒径为66jLim以下并且99%累积体积处的粒 径为137pm以下的奥美沙坦酯；
(6) 卯％累积体积处的粒径为57pm以下并且99%累积体积处的粒 径为119nm以下的奥美沙坦酯；
(7) 制造(1)至(6)所述的奥美沙坦酯的方法；
(8) 使用(1)至(6)所述的奥美沙坦酯制造含有奥美沙坦酯的药剂的 方法；以及
(9) 使用(1)至(6)所述的奥美沙坦酯制得的含有奥美沙坦酯的药剂等。
发明的效果
根据本发明，能够提供含有溶出性被控制的奥美沙坦酯的药剂及 其制造方法。附图i尤明奥美沙坦酯的粉碎品在30分钟后的溶出率与90%累积体积 处的粒径的关系奥美沙坦酯的粉碎品在30分钟后的溶出率与99%累积体积 处的粒径的关系
具体实施例方式
根据美国专利No. 5，616，599等，可以容易地制造作为本发明有效成 分的奥美沙坦酯。
作为本发明的含有奥美沙坦酯的药剂的制造方法，只要使用"90% 累积体积处的粒径为75nm以下的奥美沙坦酯，，，则对其他的工序就没 有特另'J的限制,而可以4吏用 Powder Technology and Pharmaceutical Processes (D. Chulia et al" Elsevier Science Pub Co (December 1, 1993))之类 的出版物中所述的一般的方法来制造。
通过对粒径更大的结晶进行粉碎，能够制造本发明的"90%累积 体积处的粒径为75|Lim以下的奥美沙坦酯，，。
作为粉碎结晶的方法，可列举出刀式、锤式、销钉(pin)式、喷 射式等。
刀式是利用使刮刀旋转所产生的冲击力来粉碎的方法。具有代表 性的装置是粉磨机(Power Mill)(Fuji Paudal Co" Ltd.)。
锤式是利用使锤子旋转所产生的冲击力来粉碎的方法。具有代表 性的装置是超微粉碎机(Fuji Paudal Co" Ltd.)、粉碎机(Hosokawa Micron Corporation)等。
销钉式是，利用使具有多个销钉的销盘(pin disc)高速旋转所产生 的冲击力来粉碎的方法。具有代表性的装置是精细紧凑式磨机(Fine Compact Mill)(Hosokawa Micron Corporation)等。
喷射式是，使某种原料被压缩空气的高速气流猛烈吹击，使粒子 彼此碰撞，或者使粒子与粉碎部碰撞来进行粉碎的方法。具有代表性 的装置是气流粉碎机(Nippon Pneumatic MFG. Co.， Ltd.)、逆流喷磨机 (Counter Jet Mill)(Hosokawa Micron Corporation)等。只要粒径的大小能够改善有效成分的溶出性，则对本发明的奥美
沙坦酯的粒径没有特别的限制，然而，90%累积体积处的粒径优选为 75nm以下，更优选为66nm以下，进一步优选为57nm以下；99%累 积体积处的粒径优选为156nm以下，更优选为137pm以下，进一步优 选为119pm以下。
根据需要，本发明的药剂还可以含有在药理学上允许的适当的赋 形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、乳化剂、稳定剂、矫味矫臭剂以及 稀释剂等添加剂。
作为使用的"赋形剂"，能够列举出有机赋形剂，其包括糖衍 生物，例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇或山梨糖醇；淀粉衍生物， 例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、a-淀粉或糊精；纤维素衍生物，例如结 晶纤维素；阿拉伯树胶；葡聚糖；短醒霉多糖，还能够列举出无机赋 形剂，其包括硅酸盐衍生物，例如轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸 钩或硅酸铝镁；磷酸盐，例如磷酸氬钧；碳酸盐，例如碳酸钓；或者 硫酸盐，例如硫酸钓等。
作为使用的"润滑剂"，能够列举出硬脂酸；硬脂酸金属盐， 例如硬脂酸钙或者硬脂酸镁；滑石；胶态硅；蜡类，例如蜂蜡或者鲸 蜡；硼酸；己二酸；硫酸盐，例如好^酸钠；乙二醇；富马酸；苯甲酸 钠；D，L-亮氨酸；十二烷基硫酸盐，例如十二烷基硫酸钠或者十二烷 基硫酸镁；硅酸类，例如硅酸酐或者硅酸水合物；或者上述淀粉衍生 物等。
作为使用的"粘合剂"，能够列举出羟丙基纤维素、羟丙甲纤 维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、或者与所述赋形剂相同的化合物。
作为使用的"崩解剂"，能够列举出纤维素衍生物，例如低取 代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧曱基纤维素钙或者内部交联羧甲 基纤维素钠；交联聚乙烯吡咯烷酮；或者化学修饰的淀粉/纤维素类， 例如羧甲基淀粉或者羧甲基淀粉钠。
作为使用的"乳化剂"，能够列举出胶质粘土，例如膨润土或 者蜂胶；金属氢氧化物，例如氢氧化镁或者氢氧化铝；阴离子表面活 性剂，例如十二烷基硫酸钠或者硬脂酸钓；阳离子表面活性剂，例如 氯化苯甲烃铵；非离子表面活性剂，例如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯 失水山梨糖醇脂肪酸酯或者蔗糖脂肪酸酯。作为使用的"稳定剂"，能够列举出对羟基苯曱酸类，例如对
羟基苯甲酸曱酯或者对羟基苯甲酸丙酯；醇类，例如氯丁醇、苯甲醇 或者苯乙醇；氯化苯甲烃铵；酴类，例如苯酚或者甲酚；硫柳汞；脱 氢乙酸；以及山梨酸。
作为使用的"矫味矫臭剂"，能够列举出甜味剂，例如糖精钠 或者阿斯巴甜；酸味剂，例如柠檬酸、苹果酸或者酒石酸；香料，例 如薄荷醇、柠檬或者橘香(orange fragrance)。
作为使用的"稀释剂"，能够列举出乳糖、甘露醇、葡萄糖、 蔗糖、疏酸钙、磷酸钙、羟丙基纤维素、微晶纤维素、水、乙醇、聚 乙二醇、丙二醇、甘油、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁或者它们 的混合物。
本发明的特征在于，在不使用"增溶剂"的情况下，通过采用"卯％ 累积体积处的粒径为75fim以下的奥美沙坦酯"，能够使有效成分的溶 出性最优化。但是，本发明的药剂也可以含有"增溶剂，，，由此能够 制造出溶出性被进一步优化的药剂。
作为使用的"增溶剂"，能够列举出水溶性高分子、表面活性剂等。
作为使用的"水溶性高分子"，能够列举出纤维素衍生物，例 如羟丙基曱基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠 等；合成高分子类，例如聚乙烯吡咯烷酮、曱基丙烯酸氨基烷基酯共 聚物、羧乙烯聚合物、聚乙烯醇、聚乙二醇；HA "三共"、阿拉伯树 胶、琼脂、明胶、海藻酸钠等。
作为使用的"表面活性剂，，，能够列举出十二烷基硫酸钠、聚山 梨酯等。
作为本发明的"药剂"，能够列举出片剂(包括舌下片和口腔内 崩解片)、胶嚢剂(包括软胶囊、微嚢)、颗粒剂、细粒剂、散剂、丸剂、 糖锭等，优选散剂、细粒剂、颗粒剂、胶嚢剂或者片剂，最优选片剂。
利用本身众所周知的方法，将主药与赋形剂、粘合剂等一起进行 造粒、干燥、整粒，向得到的颗粒中添加润滑剂等进行混合，然后使 它们形成片，从而制得本发明的片剂。在这里，可以采用湿式造粒法、 干式造粒法或者加热造粒法中的任意一种方法来进行造粒，具体而言， 可使用高速搅拌造粒机、流化床制粒干燥机、挤出造粒机、碾压机(rollereompactoO等进行造粒。另外，根据需要，在造粒后，还可以进行千燥、 整粒的操作。还可以使主药与赋形剂、粘合剂、润滑剂等的混合物直
接形成片剂。
在这里，造粒是指，从粉状、块状、溶液或者熔融液状等原料制 造具有几乎均匀的形状和大小的粒子的操作。本发明的造粒包括制 作诸如颗粒剂、散剂、细粒剂等最终产品的造粒，以及制作片剂、胶 嚢剂等的制造用中间产品的造粒。
将如此地得到的造粒产品整粒为所需要的粒径，能够制成散剂、 细粒剂、颗粒剂形态的药剂；也可以将这些药剂填充到胶嚢内，制成 胶嚢剂；或者，根据需要，也可以进一步添加崩解剂、润滑剂等，利 用压片机压缩成型，进而制成片剂形态的药剂。混合、造粒等操作在 药剂技术领域都是广泛应用的，所以本领域的技术人员能够适当地实 施。另外，也可以在片剂上形成至少一层的薄膜包衣。
例如，可以使用薄膜包衣装置进行包衣，作为薄膜包衣剂，能够 列举出糖衣剂、水溶性薄膜包衣剂、肠溶性薄膜包衣剂、緩释性薄 膜包衣剂等。
作为使用的"糖衣剂"，可以使用白糖，也可以组合使用1种或 者2中以上的添加剂，所述添加剂例如滑石、沉降碳酸钙、磷酸钙、 疏酸钙、明胶、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮、短醒霉多糖等。
作为使用的"水溶性薄膜包衣剂"，能够列举出纤维素衍生物， 例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、曱基羟乙基 纤维素、羧甲基纤维素钠等；合成高分子，例如聚乙烯醇缩醛二乙基 氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮；多糖 类，例如短醒霉多糖等。
作为使用的"肠溶性薄膜包衣剂"，能够列举出纤维素衍生物， 例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基曱基纤维素醋酸琥珀酸 酯、羧甲基乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素；丙烯酸衍生物，例 如甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S; 天然物质，例如虫胶等。
作为使用的"緩释性薄膜包衣剂"，能够列举出纤维素衍生物， 例如乙基纤维素等；丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚 物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物乳液等。还可以以适当的比例混合上述2种以上的薄膜包衣剂。另外，才艮 据需要，薄膜包衣也可以含有在药理学上允许的合适的添加剂，例如 增塑剂、赋形剂、润滑剂、遮光剂、着色剂、防腐剂等。
根据日本药典第14次修订版中记载的溶出试验法第2法(桨法)， 来测定本发明的药物组合物的溶出性。例如，以桨转数为每分钟50转， 使用日本药典第2种溶液(JP-2， PH6.8)900ml作为试验液，采取试验 开始30分钟后的试验液，并使用孔径为0.45|Lim的薄膜滤器进行过滤， 然后用分光光度计定量分析滤液，进而能够计算出奥美沙坦酯的溶出 率。
作为本发明药物组合物的有效成分的奥美沙坦酯的剂量，可以根 据各种条件变化，例如可以根据每种药剂的活性、患者的症状、年龄、 体重等变化。该剂量虽然随患者症状、年龄等而不同，但是在口服给 药的情况下，根据症状，成人每天可服用奥美沙坦酯的剂量为5mg-80 mg(优选为10 mg - 40 mg)，每天可给药1至6次(优选为每天1次)。
本发明的药物组合物对预防或者治疗高血压病或者由高血压引起 的疾病(更具体而言，包括高血压病、心脏病[心绞痛、心肌梗塞、心律 不齐、心功能不全、心脏肥大]、肾病[糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、 肾硬化]或者脑血管病[脑梗塞或者脑出血])是有效的。
下面，根据实施例等，更详细地说明本发明，但是，本发明并不 限于此说明。
(实施例)
(1) 粉碎工序(得到粉碎结晶)
4吏用精细冲击粉碎机(Hosokawa Micron Corporation),并4吏转速 (8，000-18，000 rpm)和原料药供给速度(200-750 g/min)变化，获得了具有 各种粒径的粉碎品。
(2) 制剂工序(制造奥美沙坦酯20mg片剂)
向高速搅拌造粒机(立式造粒机(Powrex公司))中加入实施例1中制 成的奥美沙坦酯的粉碎品(12.5%)、乳糖(66.3%)、 L-HPC(12.5。/o)和 HPC-L(1.9%)，并使其混合，使用纯净水进行一定时间的捏合，用Fiore Mini(日本德寿工作所)对捏合品进行筛分，用流化床干燥机(流动涂布 机(Freund公司))进行干燥，用Fiore Mini进行整粒。向得到的颗粒中 加入Avicel(注册商标)(6.3。/n)和硬脂酸镁(0.6。/。)，并在V型混合机(德寿工作所)中混合，利用压片机(Cleanpress Correct 24或者Vigro 0524SSIAX(皆为日本菊水制作所))制成片剂。
(3) 粉碎品的粒径测定
在下述的条件下，测定在实施例(l)中制成的奥美沙坦酯粉碎品的 粒径。
装置干式粒度分布测定装置HELOS&RODOS
镜片R3
分散压力1.5bar
触发条件2s-1000ms-kl5-0.5o/o
进料器VIBRI (送料70%)
(4) 奥美沙坦酯粉碎品的溶出率的测定
根据日本药典第14次修订版中记载的溶出试验法第2法(桨法)， 以桨转数为每分钟200转，使用日本药典第2种溶液(JP-2)900ml作为 试验液，每个容器中添加20mg制成的奥美沙坦酯的粉碎品进行试验。 采取试验开始30分钟后的试验液，使用孔径为0.45|im的薄膜滤器进 行过滤，用吸光度测定法测定奥美沙坦酯粉的溶出率。基于"257nm 处滤液的吸光度-338nm处滤液的吸光度"算出溶出率。
(5) 奥美沙坦酯20mg片剂的溶出率的测定
根据日本药典第14次修订版中记载的溶出试验法第2法(桨法)， 以桨转数为每分钟50转，使用日本药典第2种溶液(JP-2)卯0ml作为试 验液，每个容器中添加1片的奥美沙坦酯20mg片剂进行试验。采取试 验开始30分钟后的试验液，使用孔径为0.45nm的薄膜滤器进行过滤， 用吸光度测定法测定奥美沙坦酯的溶出率。基于"257nm处滤液的吸 光度-338mn处滤液的吸光度，，算出溶出率。
确认了粉碎结晶的溶出率与药剂的溶出率之间呈正相关。另外， 确认了粉碎结晶的90%累积体积处的粒径与粉碎结晶的溶出率之间呈 负相关。
当将目标药剂的溶出率设为60%,从
图1的回归方程式计算原料 药的溶出率时，结果为42.93%。在这里，当利用图2的回归方程式计 算满足该溶出率的粒径时，结果为75.3vim。当将目标药剂的溶出率设 为65%,从图1的回归方程式计算原料药的溶出率时，结果为50.56%。 在这里，当利用图2的回归方程式计算满足该溶出率的粒径时，90°/o蜜知钛知々卜头66 1 lim 呆々K.当膝目i充銘吝，l漆"L5" 700/ . 从图1的回归方程式计算原料药的溶出率时，结果为58.18%。在这里， 当利用图2的回归方程式计算满足该溶出率的粒径时，90%累积体积 处的粒径为57.0 pm。
因此，对于奥美沙坦酯的药剂，在配制60%以上溶出的药剂时， 要求奥美沙坦酯的卯％累积体积处的粒径为75nm以下。另外，在配 制65%以上溶出的药剂时，要求奥美沙坦酯的90%累积体积处的粒径 为66|Lim以下。更进一步，在配制70%以上溶出的药剂时，要求奥美 沙坦酯的90%累积体积处的粒径为57|Lim以下。
当利用图3以同样的方式对99%累积体积处的粒径评价时，对于 奥美沙坦酯的药剂，在配制60%以上溶出的药剂时，要求奥美沙坦酯 的99%累积体积处的粒径为156|nm以下。另外，在配制65%以上溶出 的药剂时，要求奥美沙坦酯的99%累积体积处的粒径为137pm以下。 更进一步，在配制70%以上溶出的药剂时，要求奥美沙坦酯的99%累 积体积处的^^立径为119nm以下。
工业适用性
根据本发明，可以获得含有从药剂的溶出性被控制的奥美沙坦酯 的药剂。
ii
权利要求
1.奥美沙坦酯，其特征在于，90％累积体积处的粒径为75μm以下。
2. 奥美沙坦酯，其特征在于，卯％累积体积处的粒径为66pm以下。
3. 奥美沙坦酯，其特征在于，卯％累积体积处的粒径为57nm以下。
4. 奥美沙坦酯，其特征在于，90%累积体积处的粒径为75|Lun以 下且99%累积体积处的粒径为156pm以下。
5. 奥美沙坦酯，其特征在于，90%累积体积处的粒径为66pm以 下且99%累积体积处的粒径为137pm以下。
6. 奥美沙坦酯，其特征在于，90%累积体积处的粒径为57nm以 下且99%累积体积处的粒径为119nm以下。
7. 制造权利要求1至6中任意一项所述的奥美沙坦酯的方法。
8. 含有奥美沙坦酯的药剂的制造方法，其中，使用权利要求l至 6中任意一项所述的奥美沙坦酯。
9. 使用权利要求1至6中任意一项所述的奥美沙坦酯制得的含有 奥美沙坦酯的药剂。
全文摘要
本发明提供含有奥美沙坦酯的药剂，其中，从药剂的溶出性可以被控制。本发明还提供奥美沙坦酯，其特征在于，90％累积体积处的粒径为75μm以下，本发明还提供使用具有该粒径的奥美沙坦酯来制造含有奥美沙坦酯的药剂的方法等。
文档编号A61P9/00GK101679390SQ20088001719
公开日2010年3月24日 申请日期2008年3月19日 优先权日2007年3月23日
发明者滨浦健司, 长谷川晋 申请人:第一三共株式会社