专利名称：用雌激素治疗胎粪吸入综合征的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗新生婴儿中的胎粪吸入综合征(MAS)的方法。本发明的其他方 面涉及用于上述新生婴儿中MAS治疗的栓剂和口服给药器(applicator)。发明
背景技术：
胎粪吸入综合征(MAS)，又称作“新生儿胎粪吸入”，其发生于分娩前或分娩 期间婴儿将胎粪吸入它们的肺中时。胎粪是婴儿的首次粪便，由婴儿在子宫中度过的时 间内所形成的物质(肠上皮细胞、胎毛、粘液、羊水、胆汁和水)组成。与后来的粪便 不同，胎粪是无菌的，并且没有气味。直至出生后为止，胎粪通常贮存在婴儿的肠内，但是有时(经常作为对胎儿窘 迫的反应)它在妊娠晚期或分娩期间于出生前被排出至羊水中。如果婴儿随后将被污染 的液体吸入，就可能出现呼吸问题。胎粪进入羊水在所有出生人数的约5-20%中发生。其在过成熟产中更为普遍。 在这些病例的5-10%中胎粪吸入综合征发生。患有MAS的那些婴儿中的约三分之一需 要呼吸辅助。因严重实质性肺疾病和肺动脉高压所致的MAS的死亡率高达20%。其它 并发症包括空气阻滞综合征(airblocksyndromes)(例如气胸、纵隔积气、心包积气)和间 质性肺气肿。经常地，分娩期间的胎儿窘迫引起肠收缩以及肛门括约肌的松弛，使得胎粪污 染羊水。羊水通常是澄清的，但如果被胎粪染色则变成浅绿色。如果婴儿在出生前、出 生期间或出生后吸入该混和物，其可能会被深吸入至肺中。如果发生了这种情况则会出 现两个主要问题 该物质可能会阻塞气道。胎粪引起的气道完全阻塞导致肺膨胀不全。部分或 间歇性的阻塞引起空气滞留和肺泡的膨胀过度，通常被称为球瓣效应。肺泡的膨胀过度 是由吸入期间的气道扩张和气道中浓缩胎粪周围的气道萎陷(airway collapse)引起的，导 致呼气期间的阻力增加。被滞留的气体，使肺充气过度，可能会破裂进入胸膜(气胸)、 纵隔(纵隔积气)或心包(心包积气)。 被胎粪污染的液体有刺激性，并引起气道的炎症，其可以导致化学性肺炎。 胎粪中的酶、胆汁盐和脂肪刺激气道和实质，引起细胞因子的释放并导致可能在吸入的 几小时内开始的弥漫性肺炎(diffuse pneumonia)。所有这些肺部作用都能够引起总通 气-血流灌注(V-Q)比值失调。使问题更加复杂化的是，由于无法扩张肺部血管从而使 肺血管阻力和肺动脉压下降，许多患有胎粪吸入综合征(MAS)的婴儿发生新生儿肺动脉 高压(PPHN)。最后，虽然胎粪是无菌的，但是它在气道中的存在可能使婴儿易患肺部 感染。胎粪可能已被吸入的最明显的体征是羊水显现浅绿色。如果胎粪在出生前相当 长的时间排泄，则婴儿的皮肤可能被染成绿色。急促或吃力的呼吸，缓慢的心跳，或低 Apgar评分都是该综合征的体征。吸入可以通过一种或多种检查进行确认，例如使用听诊 器监听异常的肺音，进行血气检查，以及使用胸X-射线寻找肺部的斑纹或条纹区域。
虽然现代产科护理已降低了 MAS的发病率，但是分娩期间仍发生突发的不 可预知的事件，其使胎儿窘迫以至排出胎粪。确保婴儿在42周的妊娠期内出生可降 低该风险。羊膜腔内灌注是一种对已排泄入羊水中的浓胎粪进行稀释的方法。在该 过程中，将导管通过阴道插入子宫中，并泵入无菌液体以稀释浓胎粪。近来的研究 并没有表明羊膜腔内灌注的益处。直到最近才推荐婴儿头部一经分娩出后，产科医 师立即对婴儿咽喉和鼻进行抽吸。然而，新近研究已表明这是无用的，且修订的美 国儿科学会(AmericanAcademy of Pediatrics)出版的《新生儿复苏指南》(Neonatal ResuscitationGuidelines)不再对其进行推荐。当存在胎粪对羊水的污染且婴儿伴有呼吸抑 制出生时，推荐儿科医师对口鼻进行抽吸并使用喉镜和吸引管从声带以下抽吸胎粪。用于治疗MAS的其它方法包括表面活性剂滴注和表面活性剂灌洗。例如WO 98/49191描述了用于对患有MAS的哺乳动物进行肺灌洗的方法，所述方法包括a)、以约4-16cm水柱的压力，用通气机向所述哺乳动物的肺部内施加气体呼气 末正压(PEEP)；b)、将含有药用可接受水介质中的稀释表面活性剂的灌洗组合物滴注进所述肺 中；以及c)、以约20-100mm汞柱的负压，使用短间隔气管支气管抽吸从所述肺中除去 肺液。用于治疗MAS的另一种方法在WO 2004/075838中描述，其包括对可能发生或 患有MAS的患者给药抗体形式的补体抑制因子。WO 2004/075858教导了使用吸入剂或 气管滴注对患者的肺给药补体抑制因子。上述方法的缺点是它们是侵入性的和/或不能有效地预防或治疗MAS。发明概述发明人开发了用于治疗胎粪吸入综合征(MAS)的方法，该方法没有上述已有技 术方法的缺点。本发明的方法包括在出生后七天内对新生婴儿给药有效量的雌激素。虽然发明人并不希望受理论约束，但是认为，除了其它方面，雌激素给药的有 益效果与雌激素的抗炎和血管舒张特性有关。与雌激素使用有关的重要优点在于雌激素可以使用非侵入性给药方式(例如口 服或直肠给药)进行给药的事实。而且，由于直至妊娠期结束新生儿才与高水平的雌激 素(特别是雌四醇、雌三醇和雌二醇)接触，雌激素给药不太可能发生不良副作用。在已有技术中已经提出对早产婴儿给药雌激素。WO 2004/110402描述了对早产 婴儿静脉内给药含有17 0-雌二醇和孕酮的油性乳剂作为出生后激素替代。Trotter等(J Clin Endocrinol Metab.l999Dec ； 84(12) 4531-5)描述了早产女婴接受雌二醇和孕酮替 代的研究。雌二醇和孕酮替代以静脉内给药开始并随后进行经表皮给药，总持续时间为 六周。作者报道了慢性肺病的发病率趋于降低。本发明还提供了用于新生婴儿中的栓剂，其包含至少lPg雌激素，所述栓剂的 进一步特征为最大直径小于10mm，并且重量小于0.5g。在W002/00330中提出了含有 雌激素和孕酮组合的栓剂，其涉及到提供雌性哺乳动物中的避孕方法。本发明还提供口服给药器，其包含容纳液体的容器和用于使所述液体计量地进 入新生婴儿口腔中的计量分配器，其中所述液体是含有至少0.5mg/ml微粉化雌四醇的水性液体。发明详述因此，本发明的 一个方面涉及雌激素在治疗新生婴儿中胎粪吸入综合征(MAS) 中的用途，所述治疗包括在出生后七天内对所述新生婴儿给药有效量的雌激素。本方法设计用于治疗有发生MAS风险的新生婴儿，特别是羊水被胎粪污染的新 生婴儿。正如本文之前所说明的，被胎粪污染的羊水呈浅绿色。本文所用的术语“雌激素”指能够通过与雌激素受体结合而引起雌激素应答的 任何药用可接受物质。根据本发明，可以使用的雌激素的实例包括雌四醇、雌三醇、雌 二醇、雌酮、炔雌醇、美雌醇、quinestranol、雌烷(estran)、共轭马雌激素、这些化合物 的前药以及上述化合物中两种或多种的组合。根据优选的实施方案，本治疗使用生物源雌激素或其前药。特别优选的生物源 雌激素包括雌四醇、雌三醇和雌二醇。上述生物源雌激素通常以高浓度普遍存在于新生 婴儿中。然而，分娩后不久，这些生物源雌激素的血浆浓度开始快速降低。本治疗有效 地实现了将新生儿中在产后发现的高雌激素状态维持一段时间。虽然发明人不希望受理 论约束，但是认为新生儿的高雌激素状态以某种方式帮助保护婴儿免于感染和低氧症。 通过延长高雌激素状态，本治疗被认为延长了所述高雌激素状态的保护作用。发明人发现生物源雌激素雌四醇在本治疗中效果非常出色。雌四醇此种出色的 效果被认为与该雌激素令人惊讶的快速起效有关。而且，雌四醇被认为是非常有效的血 管扩张药。如果分娩后不久给药雌激素，本治疗达到最佳效果。因此，在优选的实施方案 中，在出生后一天内给药雌激素。甚至更优选在出生后六小时内给药雌激素。最优选在 出生后一小时内给药雌激素。正如所说明的，根据本发明，在出生后不久给药雌激素时，雌激素给药的益处 最大。不考虑是否在分娩后不久开始治疗，通常，雌激素给药的益处在产后90天后变得 微小了。因此，雌激素给药优选在出生后60天内中止。甚至更优选雌激素给药在出生 后30天内中止。除了其它方面，雌激素的给药量取决于所用雌激素的类型以及给药的方式。如 果本治疗使用合成雌激素，如炔雌醇，通常l_50yg范围内的剂量就足够了。在生物源 雌激素或其前药的情况下，给药剂量优选超过O.lmg。甚至更优选生物源雌激素或其前药 以0.5-20mg的剂量给药。根据另外的优选实施方案，雌激素以等价于至少O.lmg雌四醇 口服剂量的量给药。甚至更优选雌激素以等价于至少0.5mg雌四醇口服剂量的量给药。根据优选的实施方案，雌激素以规律的间隔给药，每个间隔的持续时间在6-24 小时范围内。最优选雌激素每日给药一次，持续至少三日。为了实现本治疗的医学益处，给药方式并不重要。然而，根据优选的实施方 案，口服、直肠或通过注射(特别是静脉内、皮下、肌内或气管内注射)给药雌激素。最 优选口服或直肠给药雌激素。后者的给药方式提供的优点是它们为非侵入性的，并且因 此相较于例如皮下给药，较少侵扰婴儿。本发明的MAS治疗理想地适合于二级预防，特别是MAS严重并发症的预防， 因为它不需要侵入性给药方式，而且不良副作用的风险最小。因此，根据特别有利的实施方案，本治疗被用于预防患有MAS的新生婴儿中的MAS严重并发症。MAS严重并发 症的实例包括气胸、纵隔积气、心包积气、间质性肺气肿、化学性肺炎、总通气-血流 灌注(V-Q)比值失调、肺动脉高压和肺部感染。 本发明还包括了对新生婴儿中MAS的治疗。本发明的治疗可以包括对表现出化 学性肺炎症状的新生婴儿或患低氧症的新生婴儿给药雌激素。本发明另一个方面涉及用于新生婴儿中的栓剂，其包含至少Iyg雌激素，所 述栓剂的进一步特征为最大直径小于10mm，并且重量小于0.5g。通常，栓剂的直径在 4-9mm范围内。栓剂的重量优选在0.1_0.25g范围内。该栓剂中所含有的赋形剂可以基 于在体温下熔化的脂质材料，或者可以基于亲水性成分，当与水接触时该亲水性成分溶 解或分解。最优选本栓剂所含有的赋形剂基于脂质材料，如脂肪或甘油。本发明的栓剂 优选是子弹形状的。根据特别优选的实施方案，本栓剂含有至少O.lmg，更优选0.1-20mg，且最优
选0.5-5mg生物源雌激素或其前药。正如本文之前所说明的，用于栓剂中的雌激素有利地选自雌四醇、雌三醇、雌 二醇以及它们的组合。最优选雌激素为雌四醇。本发明的又一个方面涉及口服给药器，其包含容纳液体的容器和用于使所述液 体计量地进入新生婴儿口腔中的计量分配器，其中所述液体含有至少0.5mg/ml，优选 l-10mg/ml,最优选 2_5mg/ml 雌四醇。根据特别优选的实施方案，含有雌四醇的液体是水性液体。如果在本给药器中 使用水性液体，优选使用微粉化形式的雌四醇。本口服给药器的计量分配器优选是设计用于计量0.02-0.08ml液滴的移液管。通过以下非限制性的实施例对本发明进行进一步说明。
实施例实施例112只新生小猪在出生后立刻通过深部气管内滴注以3ml/kg给予20%人胎粪溶 液。接着，小猪被随机分配成两组，每组六只动物。出生后一小时内，一组用0.7mg/kg 雌四醇的日口服剂量治疗，而对照组用安慰剂处理。在接着的七天期间，监测两组小猪的状况。发现用雌四醇治疗的动物组中MAS 严重并发症的发病率相比于对照组中大大降低。实施例2重复实施例1，只是此次一组用30 μ g/kg雌二醇的日口服剂量替代雌四醇。再 次发现用雌激素治疗的动物组中MAS严重并发症的发病率低于对照组中。
权利要求
1.雌激素在生产用于治疗新生婴儿中胎粪吸入综合征(MAS)的药物中的用途，所述 治疗包括在出生后七天内对所述新生婴儿给药有效量的雌激素。
2.权利要求1所述的用途，其中所述雌激素在出生后一天内给药，优选在出生后六小 时内给药，最优选在出生后一小时内给药。
3.权利要求1或2所述的用途，其中雌激素给药在出生后90天内中止，优选在出生 后30天内中止。
4.上述权利要求中任一项所述的用途，其中所述雌激素是口服、直肠或通过注射给 药的。
5.权利要求4所述的用途，其中所述雌激素是口服或直肠给药的。
6.上述权利要求中任一项所述的用途，其中所述药物用于MAS严重并发症的预防性 治疗。
7.上述权利要求中任一项所述的用途，其中所述新生婴儿表现出化学性肺炎的症状。
8.上述权利要求中任一项所述的用途，其中所述新生婴儿患有低氧症。
9.上述权利要求中任一项所述的用途，其中所述雌激素以等价于至少O.lmg雌四醇口 服剂量的量给药。
10.权利要求9所述的用途，其中所述雌激素选自雌四醇、雌三醇、雌二醇以及它们 的组合。
11.权利要求10所述的用途，其中所述雌激素为雌四醇。
12.用于新生婴儿中的栓剂，其包含至少Iyg雌激素，所述栓剂的进一步特征为最大 直径小于10mm，优选4-9mm，并且重量小于0.5g。
13.权利要求12所述的栓剂，其中所述雌激素选自雌四醇、雌三醇、雌二醇以及它们 的组合。
14.权利要求13所述的栓剂，其中所述雌激素为雌四醇。
15.口服给药器，其包含容纳液体的容器和用于使所述液体计量地进入新生婴儿口腔 中的计量分配器，其中所述液体是含有至少0.5mg/ml微粉化雌四醇的水性液体。
全文摘要
本发明的一个方面涉及雌激素在治疗新生婴儿中胎粪吸入综合征(MAS)中的用途，所述治疗包括在出生后七天内对所述新生婴儿给药有效量的雌激素。本治疗提供的优点是雌激素可以使用非侵入性给药方式进行给药，例如口服或直肠给药。本发明的其他方面涉及用于新生婴儿中的栓剂，其包含至少1μg雌激素，并且涉及口服给药器，其包含容纳含有微粉化雌四醇的水性液体的容器以及用于使所述液体计量地进入新生婴儿口腔中的计量分配器。
文档编号A61K31/565GK102014924SQ200880021014
公开日2011年4月13日 申请日期2008年6月20日 优先权日2007年6月21日
发明者H·J·T·科尔林格本宁克, M·菲瑟 申请人:潘塔希生物科学股份有限公司