治疗异常细胞增殖性疾病的方法

专利名称：治疗异常细胞增殖性疾病的方法
专利说明治疗异常细胞增殖性疾病的方法 发明领域 本发明部分涉及治疗异常细胞增殖相关生物学疾病的方法。


发明内容
本发明部分提供具有某些生物学活性的化学化合物，所述生物学活性包括但不限于抑制细胞增殖。现已测定到本文所述化合物能抑制参与异常细胞增殖相关病症的细胞增殖。这种病症包括癌症和炎症。
本发明化合物落在下文所述通式的范围内。在某些实施方式中，优选的治疗剂包括具有通式TA1-1A、TA1-1B和TA4-1A的化合物。例如，治疗剂TA1-1B可用于抑制癌细胞增殖，包括但不限于白血病细胞、淋巴瘤细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞(例如，小细胞或非小细胞肺癌细胞)、中枢神经系统癌细胞(例如，脑癌细胞)、皮肤癌细胞(例如，黑色素瘤细胞)、卵巢癌细胞、前列腺癌细胞、肾癌细胞(例如，肾脏癌细胞)和结肠直肠癌细胞。TA1-1B还可用于抑制以下细胞增殖肝癌细胞、胰腺癌细胞、肾上腺癌细胞、胸腺癌细胞、淋巴结癌细胞、胃癌细胞、阑尾癌细胞、小肠癌细胞、头颈癌细胞、心脏癌细胞、脑垂体癌细胞、甲状旁腺祖细胞癌细胞和甲状腺癌细胞。
化合物TA1-1B有利地穿透血脑屏障，可用于抑制脑癌细胞增殖。
化合物TA4-1A有利地穿透血脑屏障，可用于抑制脑癌细胞增殖。
TA1-1A和TA1-1B可用于抑制过表达肽受体的肿瘤增殖，包括但不限于神经内分泌肿瘤、神经节细胞瘤、嗜铬细胞瘤、小细胞肺癌、髓性甲状腺癌、乳腺癌、肾细胞癌、恶性淋巴瘤、GIST、GEP NET、性索间质卵巢癌、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、外分泌胰腺癌、脑脊膜瘤、尤因肉瘤、肾上腺癌、胰岛素瘤、胃泌素瘤、无功能的脑垂体腺瘤、回肠类癌、胰高血糖素瘤、舒血管肠肽瘤、GH-产生性脑垂体腺瘤、肠类癌、星形细胞瘤、平滑肌瘤和支气管类癌。因此，这些化合物可用于治疗患有这些癌症的对象。
某些组合物包含本文所述化合物与细胞的组合。所述细胞可来自某细胞系，例如癌症细胞系。在后一种实施方式中，癌细胞系有时是乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、造血癌症(例如，白血病)、结肠直肠癌、皮肤癌、卵巢癌细胞系，还可以是本文所述的任何细胞系。
下文描述了本发明的这些和其它实施方式。
附图简述

图1A和1B显示了代表性化合物在骨髓细胞中分别对RNA合成和细胞活力的影响。
图2显示TA1-1B在大鼠血浆、血液和脑中的分布，其与给药后时间呈函数关系。给予TA1-1B，QDx1，给药2小时后测定浓度(μM)；或QDx5，给予2小时后(98小时)、给药24小时后(122小时)和给药48小时后(146小时)测定浓度(μM)。
图3显示TA1-1B在大鼠肾上腺和骨髓中的分布，其与给药后时间呈函数关系。给予TA1-1B，QDx1，给药2小时后测定浓度(μM)；或QDx5，给药2小时后(98小时)、给药24小时后(122小时)和给药48小时后(146小时)测定浓度(μM)。
本发明实施方式 本文所述治疗剂可用于抑制细胞增殖，还可用于治疗异常细胞增殖相关病症，例如某些癌症和炎症。所述治疗剂可导致细胞凋亡和细胞坏死，相比于“正常”细胞，还可特异性地以导致异常细胞增殖病症的细胞增殖为目标。治疗剂和可利用所述治疗剂治疗的病症的例子如下所述。
治疗剂 本发明提供治疗异常细胞增殖相关病症，例如癌症和炎症的方法，所述方法给予需要这种治疗的对象有效治疗所述病症的治疗有效量的治疗剂。
所述治疗剂可与另一药剂组合给予，可将该组合作为不同的药物组合物或混合在一个药物组合物中给予。治疗剂和组合药剂还可分别给予，包括在不同时间、以不同频率给予，只要组合药剂在能提高治疗剂疗效的时间给予。在一些实施方式中，所述组合药剂和治疗剂同时给予，而无论是在不同的剂量还是混合在单一剂量中给予。例如，在调节两种物质的给予频率以匹配的情况下，优选将组合药剂和治疗剂组合在一种药物组合物中，这样，所治疗的患者可接受一种剂量(例如，口服或注射)。
本发明的治疗剂可以是抑制细胞增殖的化合物。某些治疗剂可抑制RNA生物合成，有些可结合核酸中的某些基序。所用治疗剂可以选自几种不同类别的化合物，例如下文所述那些。所述治疗剂可用于治疗癌症和其它适应症，例如炎性病症，制备和使用它们的方法是本领域已知的。这些治疗剂中几种优选类别如下所述。
在一方面，治疗剂可以是式(TA1-1)所示化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药
式中V是H、卤素或NR1R2； A是H、氟或NR12； Z是O、S、NR1或CH2； U是OR2或NR1R2； X是OR2、NR1R2、卤素、叠氮基或SR2； n是1-3； 其中在NR1R2中，R1和R2可形成双键或环，二者各自任选被取代； R1是H或C1-6烷基； R2是H或任选含有一个或多个选自N、O或S的非毗邻杂原子并且被任选取代的碳环或杂环任选取代的C1-10烷基或C2-10烯基；或者R2是任选取代的杂环、芳基或杂芳基； R5是W上任何位置的取代基；其是H、OR2、C1-6烷基、C2-6烯基，各自任选被卤素、＝O或一个或多个杂原子取代；或者R5是无机取代基；和 W是任选取代的芳基或杂芳基，其可以是单环或与任选含有杂原子的单环或多环稠合； 或式(TA1-2)所示化合物或其药学上可接受的盐、酯和前药；
式中V、A、X、Z和U如式TA1-1中所限定，W选自下组

式中Q、Q1、Q2和Q3独立为CH或N； Y独立为O、CH、＝O或NR1；和 R5如式1中所限定。
该结构的化合物以及制备和使用它们的方法描述于Whitten等于2005年4月15日提交的美国专利申请序列号11/106,909，其名称为SUBSTITUTEDQUINOBENZOXAZINE ANALOGS AND METHODS OF USING THEREOF(取代醌苯并噁嗪类似物及其使用方法)。
在式(TA1-1)所示治疗剂的特定实施方式中，所述治疗剂是具有式(TA1-1A)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，或其特定异构体或异构体的混合物
在式(TA1-1)所示治疗剂的特定实施方式中，所述治疗剂是具有式(TA1-1B)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，或其特定异构体或异构体的混合物
注意，TA1-1A是4种立体异构体的混合物，TA1-1B是那4种立体异构体中两种的混合物。在有限的测试中，发现TA1-1A和TA1-1B具有相似活性，但本文所示数据是用对应于式TA1-1B的异构体混合物获得的。
在另一方面，所述治疗剂可以是具有以下通式的化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药
式中如果Z1、Z2、Z3或Z4分别是N，则B、X、A或V不存在，如果Z1、Z2、Z3或Z4分别是C，则B、X、A或V独立为H、卤素、叠氮基、R2、CH2R2、SR2、OR2或NR1R2；或者 A和V，A和X，或X和B可形成各自可被任选取代和/或与环稠合的碳环、杂环、芳基或杂芳基； Z是O、S、NR1、CH2或C＝O； Z1、Z2、Z3和Z4是C或N，只要任意3个N不毗邻； W与N和Z形成与任选取代的饱和或不饱和环稠合的任选取代5-或6-元环；所述饱和或不饱和环可含有杂原子，并且是单环或与一个或多个碳环或杂环稠合； U是SO3R2、SO2NR1R2、SO2NR1NR1R2、SO2NR1OR2、SO2NR1-(CR12)n-NR3R4或SO2NR1NR1-(CR12)n-NR3R4或SO2NR1-O-(CR12)n-NR3R； 在各NR1R2中，R1和R2连同N可形成任选取代的环； 在NR3R4中，R3和R4连同N可形成任选取代的环； R1和R3独立为H或C1-6烷基； 各R2是H、或各自被卤素、一个或多个非毗邻杂原子、碳环、杂环、芳基或杂芳基任选取代的C1-10烷基或C2-10烯基，其中各环是任选取代的；或者R2是任选取代的碳环、杂环、芳基或杂芳基； R4是H、任选含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并被碳环或杂环任选取代的C1-10烷基或C2-10烯基；或者R3和R4连同N可形成任选取代的环； 各R5是环W上任何位置的取代基；并且是H、OR2、氨基、烷氧基、酰氨基、卤素、氰基或无机取代基；或者R5是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CONHR1，各自被卤素、羰基或一个或多个非毗邻杂原子任选取代；或者两个毗邻R5相连以获得可与额外任选取代的碳环或杂环稠合的5-6元任选取代碳环或杂环；和 n是1-6。
在上式(TA2-1)中，当Z1是N时，B可以不存在，或者当Z1是C时，B是H或卤素。
在还有另一实施方式中，治疗剂可具有通式(TA2-2)或(TA2-3)所示结构及其药学上可接受的盐、酯和前药
式中V、A、X、B、W、U、Z、Z1、Z2、Z3、Z4和n如上所述； Z5是O、NR1、CR6、或C＝O； R6是H、C1-6烷基、羟基、烷氧基、卤素、氨基或酰氨基；和 Z和Z5可任选形成双键。
在还有另一实施方式中，治疗剂可具有通式(TA3-1)或(TA3-2)所示结构及其药学上可接受的盐、酯和前药
其中V、A、X、Z、W、U和R5如上文式TA2-1、TA2-2和TA2-3所述。
在化合物具有式TA2-1、TA2-2、TA2-3、TA3-1和TA3-2所示结构的某些实施方式中，上式中W连同N和Z形成与选自下组的任选取代芳基或杂芳基稠合的任选取代5-或6-元环

式中各Q、Q1、Q2和Q3独立为CH或N； Y独立为O、CH、C＝O或NR1； n和R5如上文所限定。
在化合物具有式TA2-1、TA2-2、TA2-3、TA3-1和TA3-2所示结构的某些实施方式中，W连同N和Z可形成以下分子式所示的基团
式中Z是O、S、CR1、NR1或C＝O； 各Z5是C(R6)2、NR1、或C＝O，或者如果Z和Z5毗邻，可以是-CR6＝CR6-或-CR6＝N-，只要如果Z和Z5毗邻，它们不均是NR1； 各R1是H、C1-6烷基、COR2或S(O)pR2，其中p是1-2； 各R6独立为H、或本领域已知的取代基，包括但不限于羟基、烷基、烷氧基、卤素、氨基或酰氨基；和 环S和环T可以是饱和或不饱和的。
在化合物具有式TA2-1、TA2-2、TA2-3、TA3-1和TA3-2所示结构的一些实施方式中，W连同N和Z形成与苯基稠合的5-或6-元环。
在化合物具有式TA2-1、TA2-2、TA2-3、TA3-1和TA3-2所示结构的某些实施方式中，U可以是SO2NR1R2或SO2NR1OR2或SO2NR1NR1R2，式中R1是H，R2是用杂原子、C3-6环烷基、芳基或含有一个或多个N、O或S作为环原子的5-14元杂环任选取代的C1-10烷基。例如，R2可以是用任选取代的吗啉、硫代吗啉(thiomorpholine)、咪唑、氨基二噻唑(dithiadazole)、吡咯烷、哌嗪、吡啶或哌啶取代的C1-10烷基。在其它例子中，R1和R2连同N形成任选取代的哌啶、吡咯烷、哌嗪，吗啉、硫代吗啉、咪唑或氨基二噻唑。在一些实施方式中，U是SO2NR1R2，在一些这种实施方式中，R1是H。
在化合物具有式TA2-1、TA2-2、TA2-3、TA3-1和TA3-2所示结构的一些实施方式中，U可以是SO2NR1-(CR12)n-NR3R4或SO2NR1NR1-(CR12)n-NR3R4或SO2NR1O-(CR12)n-NR3R4；n是1-4；NR3R4中的R3和R4一起形成任选取代的哌啶、吡咯烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、咪唑或氨基二噻唑。在一些例子中，U是SO2NH-(CH2)n-NR3R4，其中R3和R4连同N形成任选取代的吡咯烷，其可在吡咯烷环中的任何位置连接于(CH2)n。在一些实施方式中，U是SO2NR1-(CR12)n-NR3R4，在一些这种实施方式中，R1是H。在一个实施方式中，R3和R4连同N形成N-甲基取代的吡咯烷。
式(TA3-1)所示这些化合物的制备和活性描述在Nagasawa等于2007年6月8日提交的国际专利申请号PCT/US07/70794中，其名称为QUINOLONEANALOGS DERIVATIZED WITH SULFONIC ACID，SULFONATE ORSULFONAMIDE(用磺酸、磺酸酯或磺胺衍生的喹诺酮类似物)。
在另一方面，所述治疗剂是下式所示化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药
式中如果Z2、Z3或Z4分别是N，则B、X、A或V不存在，如果Z2、Z3或Z4分别是C，则B、X、A或V独立为H、卤素、叠氮基、R2、CH2R2、SR2、OR2或NR1R2；或者 A和V，A和X，或X和B可形成各自可被任选取代和/或与环稠合的碳环、杂环、芳基或杂芳基； Z是O、S、NR1、CH2或C＝O； Z1、Z2、Z3和Z4是C或N，只要任意3个N不毗邻； W与N和Z形成与任选取代的饱和或不饱和环稠合的任选取代5-或6-元环；所述饱和或不饱和环可含有杂原子，并且是单环或与一个或多个碳环或杂环稠合； U是R2、OR2、NR1R2、NR1-(CR12)n-NR3R4或N＝CR1R2，其中在N＝CR1R2中，R1和R2连同C可形成环； 只要U不是H，并且当U是OH、OR2或NH2时，Z1-Z4中至少一个是N； 在各NR1R2中，R1和R2连同N可形成任选取代的环； 在NR3R4中，R3和R4连同N可形成任选取代的环； R1和R3独立为H或C1-6烷基； 各R2是H、或各自被卤素、一个或多个非毗邻杂原子、碳环或杂环任选取代的C1-10烷基或C2-10烯基，其中各环是芳基或杂芳基并且是任选取代的；或者R2是任选取代的碳环、杂环、芳基或杂芳基； R4是H、任选含有一个或多个选自N、O或S的非毗邻杂原子并被碳环或杂环任选取代的C1-10烷基或C2-10烯基；或者R3和R4连同N可形成任选取代的环； 各R5是环W上任何位置的取代基；并且是H、OR2、氨基、烷氧基、酰氨基、卤素、氰基或无机取代基；或者R5是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CONHR1，各自被卤素、羰基或一个或多个非毗邻杂原子任选取代；或者两个毗邻R5相连以获得可与额外任选取代的碳环或杂环稠合的5-6元任选取代碳环或杂环；和 n是1-6。
在上式(TA4-1)中，当Z1是N时，B可以不存在，或者当Z1是C时，B是H或卤素。
在上式(TA4-1)中，W连同N和Z形成与选自下组的任选取代芳基或杂芳基稠合的任选取代5-或6-元环
式中各Q、Q1、Q2和Q3独立为CH或N； Y独立为O、CH、C＝O或NR1； n和R5如上文所限定。
在一些实施方式中，W连同N和Z形成以下分子式所示的基团
式中Z是O、S、CR1、NR1或C＝O； 各Z5是C(R6)2、NR1、或C＝O，或者如果Z和Z5毗邻，可以是-CR6＝CR6-或-CR6＝N-，只要如果Z和Z5毗邻，它们不均是NR1； 各R1是H、C1-6烷基、COR2或S(O)pR2，其中p是1-2； R6是H、或本领域已知的取代基，包括但不限于羟基、烷基、烷氧基、卤素、氨基或酰氨基；和 环S和环T可以是饱和或不饱和的。
在一些实施方式中，W连同N和Z形成与苯基稠合的5-或6-元环。在其它实施方式中，当U是NR1R2时，W连同N和Z形成与另一环任选稠合的5-或6-元环，只要U不是NH2。在某些实施方式中，当U是NR1R2(例如，NH2)时，W连同N和Z形成不与另一环稠合的5-或6-元环。
在还有另一实施方式中，本发明化合物如通式(TA4-2A)或(TA4-2B)所示及其药学上可接受的盐、酯和前药
式中A、B、V、X、U、Z、Z1、Z2、Z3、Z4和n如TA4-1所述； Z5是O、NR1、CR6或C＝O； R6是H、C1-6烷基、羟基、烷氧基、卤素、氨基或酰氨基；和 Z和Z5可任选形成双键。
在上式(TA4-1)、(TA4-2A)和(TA4-2B)，U可以是NR1R2，式中R1是H，R2是用杂原子、C3-6环烷基、芳基或含有一个或多个N、O或S作为环原子的5-14元杂环任选取代的C1-10烷基。例如，R2可以是用任选取代的吗啉、硫代吗啉、咪唑、氨基二噻唑(dithiadazole)、吡咯烷、哌嗪、吡啶或哌啶取代的C1-10烷基。在其它例子中，R1和R2连同N形成任选取代的哌啶、吡咯烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、咪唑或氨基二噻唑。
式(TA4-1)所示化合物及其制备和使用方法描述在Whitten等于2005年9月16日提交的美国专利申请号11/228,636中，其名称为QUINOLONEANALOGS(喹诺酮类似物)。能显著穿透血脑屏障的化合物的例子具有以下通式(TA4-1A)所示结构
在还有另一方面，所述治疗剂选自下式所示化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药
式中，当V、X和Y连接于除氮以外的杂原子时，它们不存在，当连接于C或N时，它们独立为H、卤素、叠氮基、R2、CH2R2、SR2、OR2或NR1R2；或 式中，V和X，或X和Y可形成碳环、杂环、芳基或杂芳基，各自可以是任选取代的和/或与环稠合； Z1、Z2和Z3是C、N、O或S，其中Z1、Z2和Z3中，最多有一个O原子，Z1、Z2和Z3中，最多有一个S原子，并且Z1、Z2和Z3中，最多有两个碳原子； Z是O、S、NR2、CH2或C＝O； W连同N和Z形成与任选取代的芳基或杂芳基稠合的任选取代5-或6-元环，其中所述芳基或杂芳基可以是单环或与一个或多个环稠合，并且其中所述环任选含有杂原子； U是-C(＝O)R2、-COOR2、-CONR1R2、-CONR1-(CR12)n-NR3R4、SO3R2、SO2NR1R2、SO2NR1NR1R2、SO2NR1OR2、SO2NR1-(CR12)n-NR3R4或SO2NR1NR1一(CR12)n-NR3R4或SO2NR1-O-(CR12)n-NR3R； 其中在各NR1R2中，R1和R2连同N可形成任选取代的环； 在NR3R4中，R3和R4连同N可形成任选取代的环； R1和R3独立为H或C1-6烷基； 各R2是H、或各自被卤素、一个或多个选自N、O或S的非毗邻杂原子、碳环或杂环、芳基或杂芳基任选取代的C1-10烷基或C2-10烯基，其中各环是任选取代的；或者R2是任选取代的碳环、杂环、芳基或杂芳基；或者R2是任选取代的碳环、杂环、芳基或杂芳基；或者R2是COR1或S(O)xR1，其中x是1-2； R4是H、任选含有一个或多个选自N、O或S的非毗邻杂原子并被碳环或杂环任选取代的C1-10烷基或C2-10烯基；或者R3和R4连同N可形成任选取代的环； 各R5是环W上任何位置的取代基；并且是H、OR2、氨基、烷氧基、酰氨基、卤素、氰基或无机取代基；或者R5是C1-6烷基、C2-6烯基、-CONHR1，各自被卤素、羰基或一个或多个非毗邻杂原子任选取代；或者两个毗邻R5相连以获得与额外任选取代的碳环或杂环任选稠合的5-6元任选取代碳环或杂环；和 n是1-6。
在上式(TA5-1)中，标记为“T”的环是最多含有3个选自N、O或S的杂原子的5元环。取代基V、X和Y如上文定义，当它们各自相连的环原子不具有可用于取代的开放化合价时，它们各自不存在。虚线的环表明环T的各环原子具有可由杂原子或sp2杂化碳提供的π键。在许多实施方式中，T是芳环，在某些实施方式中，T可以是非芳环。在某些实施方式中，环“T”可形成选自下组的任选取代5-元环
在上式(TA5-1)中，W连同N和Z可形成与选自下组的任选取代芳基或杂芳基稠合的任选取代5-或6-元芳基或杂芳基环

式中各Q、Q1、Q2和Q3独立为CH或N； P独立为O、CH、C＝O或NR1； n和R5如上文所限定。
在这些化合物的其它实施方式中，W连同N和Z可形成以下分子式所示的基团
式中Z是O、S、NR2、CH2或C＝O； 各Z4是C(R6)2、NR1、或C＝O，或者如果Z和Z4毗邻，可以是-CR6＝CR6-或-CR6＝N-，只要如果Z和Z4毗邻，它们不均是NR1； R6是H、或本领域已知的取代基，包括但不限于羟基、烷基、烷氧基、卤素、氨基或酰氨基；和 环S和M可以是饱和或不饱和的。
在一些实施方式中，W连同N和Z形成与苯基稠合的5-或6-元环。
在还有其它实施方式中，本发明化合物如通式(TA5-2A)或(TA5-2B)所示及其药学上可接受的盐、酯和前药
式中U、V、W、X、Y、Z、Z1、Z2、Z3、R5和n如以上TA5-1所述； Z4是CR6、NR2、或C＝O；和 Z和Z4可任选形成双键。
在上式(TA5-1)、(TA5-2A)和(TA5-2B)中，U可以是SO2NR1R2，式中R1是H，R2是用杂原子、C3-6环烷基、芳基或含有一个或多个N、O或S的5-14元杂环任选取代的C1-10烷基。例如，R2可以是用任选取代的吗啉、硫代吗啉、咪唑、氨基二噻唑(dithiadazole)、吡咯烷、哌嗪、吡啶或哌啶取代的C1-10烷基。在其它例子中，R1和R2连同N形成任选取代的哌啶、吡咯烷、哌嗪，吗啉、硫代吗啉、咪唑或氨基二噻唑。
在这些化合物的其它实施方式中，U是SO2NR1-(CR12)n-NR3R4；n是1-4；各R1是H或烷基；NR3R4中的R3和R4一起形成任选取代的哌啶、吡咯烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、咪唑或氨基二噻唑。在一些例子中，U是SO2NH-(CH2)n-NR3R4，其中R3和R4连同N形成任选取代的吡咯烷，其可在吡咯烷环中的任何位置连接于(CH2)n。在一个实施方式中，R3和R4连同N形成N-甲基取代的吡咯烷。
在一个实施方式中，本发明提供式(TA5-1)、(TA5-2A)或(TA5-2B)所示化合物，式中 如果存在的话，V和Y各自独立为H或卤素(例如，氯或氟)； X是-(R5)R1R2，其中R5是C或N，并且在各-(R5)R1R2中，R1和R2可一起形成任选取代的芳基或杂芳基环； Z是NH或N-烷基(例如，N-CH3)； W连同N和Z形成与任选取代的芳基或杂芳基环稠合的任选取代5-或6-元环；和 U是-SO2R5R6-(CH2)n-CHR2-NR3R4，其中R5是CR1或N；R1是H或烷基；R6是H或C1-10烷基，其中在-CHR2-NR3R4部分中，R3或R4各自连同C可形成任选取代的杂环或杂芳基环，或者在-CHR2-NR3R4部分中，R3或R4各自连同N可形成任选取代的碳环、杂环、芳基或杂芳基环。
在另一实施方式中，本发明提供式(TA5-1)、(TA5-2A)或(TA5-2B)所示化合物，式中 如果存在的话，V和Y是H或卤素(例如，氯或氟)； 如果存在的话，X是-(CR1)R1R2或NR1R2，其中R1和R2可一起形成任选取代的芳基或杂芳基环； Z是NH或N-烷基(例如，N-CH3)； W连同N和Z形成与任选取代的芳基或杂芳基环稠合的任选取代5-或6-元环；和 U是-SO2NR6-(CH2)n-CHR2-NR3R4或-SO2CR1R6-(CH2)n-CHR2-NR3R4； R6是H或烷基，其中在-CHR2-NR3R4部分中，R3或R4各自连同C可形成任选取代的杂环或杂芳基环，或者在-CHR2-NR3R4部分中，R3或R4各自连同N可形成任选取代的碳环、杂环、芳基或杂芳基环。
在还有另一实施方式中，本发明化合物如通式(TA5-3)所示及其药学上可接受的盐、酯和前药
其中U、V、X、Y、Z、Z1、Z2、Z3、R5和n如上所述。
在还有另一实施方式中，本发明化合物如通式(TA5-4A)或(TA5-4B)所示及其药学上可接受的盐、酯和前药
其中U、V、X、Z、R5和n如以上TA5-1所述。
式(TA5-1)所示化合物及其制备和使用方法如Pierre等于2007年6月8日提交的国际专利申请号PCT/US07/70774所述，其名称为PYRIDINONEANALOGS(吡啶铜类似物)。
在还有另一方面，本发明组合的治疗剂可以是下式所示化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药
式中X是H、OR2、NR1R2、卤素、叠氮基、SR2或CH2R； A是H、卤素、NR1R2、SR2、OR2、CH2R2、叠氮基或NR1-(CR12)n-NR3R4； Z是O、S、NR1或CH2； U是R2、OR2、NR1R2或NR1-(CR12)n-NR3R4，只要U不是H； W是任选取代的芳基或杂芳基，其可以是单环或与一个或多个任选含有杂原子的环稠合； 其中R1和R2连同NR1R2中的N，以及R5和R4连同NR3R4中的N可形成含有N和任选的O或S的任选取代5-6元环； R1和R3独立为H或C1-6烷基； R2和R4独立为是H、或任选含有一个或多个选自N、O或S的非毗邻杂原子并且被取代或未取代的芳基、杂芳基、碳环或杂环任选取代的C1-10烷基或C2-10烯基；或者R2是任选的环烷基、取代的杂环、芳基或杂芳基； R5是W上任何位置的取代基，并且是H、卤素、氰基、叠氮基、-CONHR1、OR2或C1-6烷基或C2-6烯基，各自被卤素、＝O或一个或多个杂原子任选取代； 只要X和A均不是H，还有前提是当A是H、卤素或NR1R2时，R5是氰基或-CONHR1； 或式(TA6-1A)所示化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药
A是H、卤素、叠氮基、SR2、OR2、CH2R2、NR1R2或NR1-(CR12)n-NR3R4； Z、U、W、R1、R2、R3和R4如式TA6-1所限定；和 R5是W的任何位置的取代基，并且是H、卤素、氰基、叠氮基、-CONHR1、OR2、或C1-6烷基或C2-6烯基，各自被卤素、＝O或一个或多个杂原子任选取代； 其中式TA6-1和-1A中各任选取代的部分被一个或多个卤素、氰基、叠氮基、乙酰基、酰氨基、OR2、NR1R2、氨基甲酸酯基、C1-10烷基、C2-10烯基取代，各自被卤素、＝O、芳基或一个或多个选自N、O或S的杂原子任选取代；或被芳基、碳环或杂环取代。
在上式TA6-1或TA6-1A中，W可以选自下组

式中Q、Q1、Q2和Q3独立为CH或N； Y独立为O、CH、＝O或NR1；和 R5如式1所限定。
在这些化合物的一些实施方式中，上式TA6-1或TA69-1A中的各W可以是任选取代的苯基、吡啶、联苯基、萘、菲、喹啉、异喹啉、喹唑啉、噌啉、2，3-二氮杂萘、喹喔啉、吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、蒽酮、呫吨酮、吖啶酮、芴酮、咔唑基、嘧啶并[4，3-b]呋喃、吡啶并[4，3-b]吲哚、吡啶并[2，3-b]吲哚、二苯并呋喃、吖啶或吩嗪(acridizine)。在一个实施方式中，W是任选取代的苯基。
式(TA6-1)所示化合物及其制备和使用方法描述于Whitten等于2006年4月14日提交的美国专利申请号11/404,947，其名称为QUINOBENZOXAZINEANALOGS AND METHODS OF USING THEREOF(醌苯并噁嗪类似物及其使用方法)。
通式TA1-1A或TA1-1B所示化合物是本发明方法和组合物中所用的优选治疗剂。这些化合物的配制和给药方法的更多细节见Lim等于2007年6月1日提交的美国临时申请序列号11/757,273，其名称为DRUGADMINISTRATION METHODS(药物给药方法)。
本文所用“任选取代的”表明所述的一个或多个特定基团可不具有非氢取代基，或者一个或多个基团可具有一个或多个非氢取代基。如果未另有说明，可存在的这种取代基的总数等于存在于未取代形式的所述基团上的H原子数。根据可用化合价的数目，如果任选的取代基通过双键连接，例如羰基氧(＝O)，则该基团使用了两个可用的化合价，因此可包括的取代基总数减少。
本发明化合物常具有可电离基团，从而能制备成盐。在该情形中，凡是述及化合物之处，本领域知道也可使用药学上可接受的盐。这些盐可以是涉及无机酸或有机酸的酸加成盐，或者以酸形式的本发明化合物为例，可由无机碱或有机碱制备所述盐。这些化合物常制备成或用作药学上可接受的盐，制备成药学上可接受的酸或碱的加成产物。本领域熟知合适的药学上可接受的酸和碱，例如用于形成酸加成盐的盐酸、硫酸、氢溴酸、乙酸、乳酸、柠檬酸或酒石酸，和用于形成碱性盐的氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、咖啡因、各种胺等。本领域熟知制备合适盐的方法。在一些情形中，这些化合物可同时含有酸性和碱性官能团，在这种情形中它们可具有两个可电离基团但没有净电荷。
在一些情形中，本发明化合物可含有一个或多个手性中心。本发明包括各种分离的立体异构体形式以及各种手性纯度的立体异构体混合物，包括外消旋混合物。还包括可以形成的各种非对映异构体和互变异构体。本发明化合物还可存在一种以上互变异构体形式；本文描述的一种互变异构体只是为了方便，还应知道包括所示形式的其它互变异构体。
本文所用的术语“烷基”、“烯基”和“炔基”包括直链、支链和环状单价烃基，以及这些基团的组合，这些基团在未取代时只包含C和H。例子包括甲基、乙基、异丁基、环己基、环戊基乙基、2-丙烯基、3-丁炔基等。有时，本文描述了这种基团各自的碳原子总数，例如当基团含有最多10个碳原子时，其表示为1-10C或C1-C10或C1-10。当允许杂原子(通常是N、O和S)替代碳原子时，例如杂烷基中，虽然描述基团的数字仍写作，例如C1-C6，但其表示该基团中的碳原子总数加上纳入所述环或链的主链中以替代碳原子的这种杂原子数。
本发明的烷基、烯基和炔基取代基通常含有1-10C(烷基)或2-10C(烯基或炔基)。它们优选含有1-8C(烷基)或2-8C(烯基或炔基)。有时，它们含有1-4C(烷基)或2-4C(烯基或炔基)。一个基团可包含一种以上类型的多重键，或一个以上多重键；当这种基团含有至少一个碳-碳双键时，它们属于术语“烯基”的定义，当这种基团含有至少一个碳-碳三键时，它们属于术语“炔基”的定义。
烷基、烯基和炔基常任选有一定程度的取代，这种取代是有化学意义的。典型的取代基包括但不限于卤素、＝O、＝N-CN、＝N-OR、＝NR、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、C≡CR、COOR、CONR2、OOCR、COR和NO2，其中各R独立为H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，和各R任选被以下基团取代卤素、＝O、＝N-CN、＝N-OR’、＝NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、C≡CR’、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’和NO2，其中各R’独立为H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基。烷基、烯基和炔基还可以被C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基取代，各取代基团可被适合特定基团的取代基取代。
“炔属取代基”是任选取代的2-10C炔基，如式-C≡C-Ra所示，其中Ra是H或C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基， 和各Ra基团任选被选自下组的一个或多个取代基取代卤素、＝O、＝N-CN、＝N-OR’、＝NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’和NO2， 其中各R’独立为H、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C1-C6酰基、C2-C6杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-12芳基烷基或C6-12杂芳基烷基，各取代基任选被选自下组的一个或多个基团取代卤素、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C6酰基、C1-C6杂酰基、羟基、氨基和＝O；和 其中两个R’可以相连以形成任选含有最多3个选自N、O或S的杂原子的3-7元环。在一些实施方式中，-C≡C-Ra中的Ra是H或Me。
“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”等与相应烃基(烷基、烯基和炔基)的定义相似，但“杂”术语指在主链残基中含有1-3个O、S或N杂原子或它们的组合的基团；因此相应烷基、烯基或炔基的至少一个碳原子被所述杂原子之一取代从而形成杂烷基、杂烯基或杂炔基。烷基、烯基和炔基的杂合形式(heteroform)的典型而优选的大小通常与相应烃基的相同，杂合形式上可能存在的取代基与上述烃基的相同。出于化学稳定性的原因，还应知道除非另有规定，这些基团不包括多于两个的毗连杂原子，除了N或S上存在氧代基团，例如硝基或磺酰基。
虽然本文所用的“烷基”包括环烷基和环烷基烷基，本文可用术语“环烷基”描述通过环碳原子相连的碳环非芳族基团，“环烷基烷基”可用于描述通过烷基接头与分子相连的碳环非芳族基团。类似地，“杂环基”可用于描述含有至少一个杂原子作为环成员并通过环原子与分子相连的非芳族环状基团，所述环原子可以是C或N；“杂环基烷基”可用于描述通过接头与另一分子相连的这种基团。适合于环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基的大小和取代基与上述烷基的相似。本文所用的这些术语还包括含有一个或两个双键的环，只要该环不是芳族的。
本文所用的“酰基”包括含有连接于羰基碳原子的两个可用化合价位置之一的烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基的基团，“杂酰基”指其中除羰基碳以外的至少一个碳被选自N、O或S的杂原子取代的相应基团。因此，杂酰基包括，例如-C(＝O)OR和-C(＝O)NR2以及-C(＝O)-杂芳基。
酰基和杂酰基通过羰基碳原子的开放化合价结合于与之相连的任何基团或分子。它们通常是C1-C8酰基，包括甲酰基、乙酰基、新戊酰基和苯甲酰基；和C2-C8杂酰基，包括甲氧基乙酰基、乙氧基羰基和4-哌啶甲酰基(pyridinoyl)。烃基、芳基和包含酰基或杂酰基的这些基团的杂合形式可被本文所述的取代基取代，例如通常适合于酰基或杂酰基各相应部分的取代基。
“芳族”部分或“芳基”部分指具有熟知芳香特征的单环或稠合双环部分；例子包括苯基和萘基。类似地，“杂芳族”和“杂芳基”指含有选自O、S或N的一个或多个杂原子作为环成员的这种单环或稠合双环系统。包含杂原子使得在5-元环以及6-元环中有芳香性。典型的杂芳族系统包括单环C5-C6芳族基团，例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、唑基和咪唑基以及通过将这些单环基团之一与苯环稠合形成的稠合双环部分，通过将这些单环基团之一与或任何杂芳族单环基团稠合以形成C8-C10双环基团，例如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑并吡啶基(pyrazolopyridyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基等。就遍布环系统的电子分布而言，该定义包括具有芳香性特征的任何单环或稠合双环系统。还包括双环基团，其中至少与该分子的其余部分直接相连的环具有芳香性特征。该环系统通常含有5-12个环成员原子。单环杂芳基优选含有5-6个环成员，双环杂芳基含有8-10个环成员。
可用各种取代基取代芳基和杂芳基部分，所述取代基包括C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C1-C8酰基和这些取代基的杂合形式，这些取代基各自本身可被进一步取代；芳基和杂芳基部分的其它取代基包括卤素、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、C≡CR、COOR、CONR2、OOCR、COR和NO2，其中各R独立为H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基，各R如以上烷基所述被任选取代。当然，芳基或杂芳基上的取代基可以用适合于这些取代基的各种类型或取代基的各部分的本文所述基团进一步取代。因此，例如可以用本文所述的芳基的典型取代基取代芳基烷基取代基的芳基部分，也可用本文所述的烷基的典型或合适取代基取代烷基部分。
类似地，“芳基烷基”和“杂芳基烷基”指通过连接基团，例如亚烷基，包括取代或未取代的、饱和或不饱和的、环状或非环状的接头而结合于它们的连接点的芳族和杂芳族环系统。所述接头通常是C1-C8烷基或其杂合形式。这些接头还可包括羰基，因而使得它们能提供取代基，例如酰基或杂酰基部分。可以用与上述芳基的相同取代基取代芳基烷基或杂芳基烷基中的芳环或杂芳环。芳基烷基优选包括用上述芳基的基团任选取代的苯环和C1-C4亚烷基，该亚烷基是未取代的或被一个或两个C1-C4烷基或杂烷基取代，其中所述烷基或杂烷基可任选环化形成环，例如环丙烷、二氧戊环或氧杂环戊烷。类似地，杂芳基烷基优选包括用上述芳基的典型取代基任选取代的C5-C6单环杂芳基和C1-C4亚烷基，该亚烷基是未取代的或被一个或两个C1-C4烷基或杂烷基取代，或者包括任选取代的苯环或C5-C6单环杂芳基和C1-C4杂亚烷基，所述C1-C4杂亚烷基是未取代的或被一个或两个C1-C4烷基或杂烷基取代，其中所述烷基或杂烷基可任选环化形成环，例如环丙烷、二氧戊环或氧杂环戊烷。
如果将芳基烷基或杂芳基烷基描述成任选取代的，则取代基可以位于该基团的烷基或杂烷基部分或芳基或杂芳基部分上。该烷基或杂烷基部分上任选存在的取代基通常与上述烷基的那些取代基相同；该芳基或杂芳基部分上任选存在的取代基通常与上述芳基的那些取代基相同。
如果本文所用的“芳基烷基”是未取代的，则它们是烃基，并且描述了环和亚烷基或类似接头中的碳原子总数。因此，苄基是C7-芳基烷基，苯乙基是C8-芳基烷基。
上述“杂芳基烷基”指含有通过连接基团相连的芳基的部分，其与“芳基烷基”的区别在于该芳基部分的至少一个环原子或连接基团中的一个原子是选自N、O或S的杂原子。本文根据环和与之结合的接头中的原子总数描述了杂芳基烷基，它们包括通过杂烷基接头相连的芳基；通过烃基接头，例如亚烷基相连的杂芳基；和通过杂烷基接头相连的杂芳基。因此，例如C7-杂芳基烷基可包括吡啶基甲基、苯氧基和N-吡咯基甲氧基。
本文所用的“亚烷基”指二价烃基；因为其是二价的，它能将两个其它基团连接在一起。通常其指-(CH2)n-，其中n是1-8，n优选是1-4，尽管有说明，但亚烷基还可被其它基团取代，可以是其它长度，开放的化合价无需处于某链的相对两端。因此，-CH(Me)-和-C(Me)2-也可被称作亚烷基，例如可以是环状基团，如环丙烷-1，1-二基。如果亚烷基被取代，这些取代基包括本文所述通常存在于烷基上的那些取代基。
通常，包含在取代基中的任何烷基、烯基、炔基、酰基或芳基或芳基烷基或这些基团之一的任何杂合形式本身可任选被其它取代基取代。如果不对这些取代基另作描述，这些取代基的性质类似于关于原来的取代基本身所述的。因此，在例如R7是烷基的实施方式中，该烷基可任选被有化学意义且不破坏烷基本身大小限制的R7实施方式所列的其余取代基取代；例如，被烷基或烯基取代的烷基可简单地扩展这些实施方式的碳原子上限，不包括这种烷基。然而，被芳基、氨基、烷氧基、＝O等取代的烷基属于本发明的范围，这些取代基的原子不算在描述烷基、烯基等基团所用的数值内。如果未指定取代基的数目，这些烷基、烯基、炔基、酰基或芳基各自可根据其化合价而被许多取代基取代；具体地说，例如，任何这些基团可在其任何或所有可用的化合价处被氟原子取代。
本文所用的“杂合形式”指某基团，例如烷基、芳基或酰基的衍生物，其中所指定碳环基团的至少一个碳原子被选自N、O或S的杂原子取代。因此，烷基、烯基、炔基、酰基、芳基和芳基烷基的杂合形式分别是杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂酰基、杂芳基和杂芳基烷基。应该知道除了氧代基团连接于N或S以形成酰基或磺酰基，通常不超过两个的N、O或S原子顺序相连。
本文所用的“卤素”包括氟、氯、溴和碘。常优选氟和氯。
本文所用的“氨基”指NH2，但在氨基描述为“取代的”或“任选取代的”的情形下，该术语包括NR’R”，其中各R’和R”独立为H，或是烷基、烯基、炔基、酰基、芳基或芳基烷基或这些基团之一的杂合形式，各烷基、烯基、炔基、酰基、芳基或芳基烷基或这些基团之一的杂合形式被本文所述适合于相应基团的取代基任选取代。该术语还包括其中R’和R”连接在一起形成3-8元环的形式，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的，含有1-3个选自N、O或S的杂原子作为环成员并用所述适合于烷基的取代基任选取代，或者如果NR’R”是芳族基团，其可被所述的杂芳基的典型取代基任选取代。
本文所用的术语“碳环”指在环中只含有碳原子的环状化合物，而“杂环”指含有杂原子的环状化合物。碳环和杂环结构包括具有单环、双环或多环系统的化合物。
本文所用的术语“杂原子”指不是碳或氢的任何原子，例如氮、氧或硫。
杂环的说明性例子包括但不限于四氢呋喃、1，3-二氧戊环、2，3-二氢呋喃、吡喃、四氢吡喃、苯并呋喃、异苯并呋喃(isobenzofuran)、1，3-二氢异苯并呋喃、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、哌啶、吡咯烷、吡咯烷-2-酮、吡咯、吡啶、嘧啶、八氢吡咯并[3，4b]吡啶、哌嗪、吡嗪、吗啉、硫代吗啉(thiomorpholine)、咪唑、咪唑啉-2，4-二酮、1，3-二氢苯并咪唑-2-酮、吲哚、噻唑、苯并噻唑、噻二唑、噻吩、四氢噻吩1，1-二氧化物(dioxide)、二氮杂环庚烯、三唑、胍、二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H β咔啉(carboline)、环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢吡喃、二噁烷、内酯、氮丙啶、氮杂环丁烷、哌啶、内酰胺，还可包括杂芳基。杂芳基的其它示范性例子包括但不限于呋喃、吡咯、吡啶、嘧啶、咪唑、苯并咪唑和三唑。
本文所用的术语“无机取代基”指不含有碳或含有与除氢以外的元素结合的碳的取代基(例如，元素碳、一氧化碳、二氧化碳和碳酸酯基(carbonate))。无机取代基的例子包括但不限于硝基、卤素、叠氮基、氰基、磺酰基、亚硫酰基、磺酸酯基(sulfonate)、磷酸酯基(phosphate)等。
异常细胞增殖相关病症 本发明还部分提供抑制细胞增殖和治疗异常细胞增殖相关病症的方法。例如，提供了治疗对象中细胞增殖病症的方法，该方法包括给予需要治疗细胞增殖病症的对象本文所述治疗剂；从而所述治疗剂的给予量能有效治疗细胞增殖病症。对象可以是任选含有肿瘤，例如异种移植肿瘤(例如，人肿瘤)的科研动物(例如，啮齿类、狗、猫、猴)，或者可以是人。
细胞增殖病症包括不同类型的癌症。癌症是全球人类死亡的头号原因。单在美国，癌症每年导致超过50万人死亡，而每年诊断到约一百四十万新病例。在全球，有几种癌症是主要的致死原因。具体地说，肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠/直肠癌、胰腺癌、肾癌、中枢神经系统(CNS)癌和卵巢癌代表了癌症死因。有时，细胞增殖病症是肿瘤或非肿瘤癌症，包括但不限于结肠直肠、乳腺、卵巢、肺、胸腺、肝、胰腺、淋巴结、胃、阑尾、小肠(即，十二指肠、空肠、和回肠)、结肠、前列腺、脑、头和颈、皮肤、肾、心脏、肾上腺、脑垂体、甲状旁腺、甲状腺、骨髓和血液的癌症(例如，白血病、淋巴瘤、恶性肿瘤、多发性骨髓瘤)。下文描述了代表性的细胞增殖病症。
肺癌在肺组织，通常在气道衬里的细胞中形成。肺癌分成两组，约占所有肺癌病例的95％。根据肿瘤的细胞大小，可将肺癌的类型分成小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。NSCLC包括几类肿瘤，更普遍。SCLC不大常见，但相比于NSCLC生长更迅速且更易转移。SCLC相关的细胞系包括但不限于DMS 79、DMS 53和COR L24。约5％的肺癌是稀有细胞类型(rare cell type)，例如类癌瘤(carcinid tumor)、淋巴瘤或转移瘤(传播至肺的身体其它部分的癌症)。肺癌的具体类型如下所示。腺癌(NSCLC)是常见类型的肺癌，腺癌相关的细胞系包括但不限于PC9、1-87、A594和PC13。腺癌的一种亚型称为支气管肺泡细胞癌。鳞状细胞癌(NSCLC)是肺癌的另一常见类型，鳞状细胞癌细胞系包括但不限于SQ-1、YM21、PC10和RERF-LC-AI。其它肺癌细胞系包括但不限于A549/ATCC、PC1、PC9、EKVX、HOP-62、HOP-92、NCI-H226、NCI-H23、NCI-H322M、NCI-H460、NCI-H522、DMS 114、SHP-77、LXFL 529、H460、H520、Calu-3、H23、HTB-58、A549、H441、H2170、H1648、H1770、H1819、H1993、H2009、H2087、H2122和H2347。
前列腺是产生精子中液体组分的腺体。该癌症是男性中最常见的癌症，在男性中第一位的癌症死亡原因。前列腺癌细胞系包括但不限于PC-3、DU-145、LNCaP和LAPCu。
白血病是始于血液形成组织，例如骨髓中的癌症。例子包括造血肿瘤疾病，其是涉及造血起源的增生性/致瘤细胞(例如，源自骨髓、淋巴或红细胞谱系，或它们的前体细胞)的疾病。这些疾病可源自分化不佳的急性白血病，例如成红细胞性白血病和急性原始巨核细胞白血病。其它骨髓疾病包括但不限于急性前髓细胞性白血病(APML)、急性髓细胞性白血病(AML)和慢性髓细胞性白血病(CML)；淋巴恶性肿瘤包括但不限于急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，其包括B-谱系ALL和T-谱系ALL；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；前淋巴细胞性白血病(PLL)；毛细胞性白血病(HLL)和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)。其它形式的恶性淋巴瘤包括但不限于非霍奇金淋巴瘤及其变体(参见下文)、外周T细胞性淋巴瘤、成人型T细胞性白血病/淋巴瘤(ATL)、皮肤T细胞性淋巴瘤(CTCL)、大颗粒性淋巴细胞性白血病(LGF)、霍奇金疾病和里-施疾病(Reed-Sternberg disease)，其中慢性淋巴细胞性白血病是最常见的类型。白血病相关的细胞系包括但不限于Karpas 229、SU-DHL-1、SR-786、HUT-78、HH、BC-1L、BC-3L、IM9、Mino、Sp-53、Z138、JM-P1、L-1236、L-428、HD-MyZ、HD-LM2、MDA-E、MDA-V、KM-H2、CCRF-CEM、DND41、DoHH2、NB4、HL60(TB)、K-562、MOLT-4、RPMI-8226、SR、P388、和P388/ADR、U-937、KCL22、Jurkat、MAC2A、NALM6、REH-1、SKW3、HSB2、HL60、KG-1 THP-1和ML-1。
非-霍奇金淋巴瘤(NHL)是一大组免疫系统癌症中的任一种。NHL有许多不同类型，可分成侵袭性和缓慢进展(indolent)类型，还可分成B-细胞性NHL或T-细胞性NHL。B-细胞性NHL包括伯基特淋巴瘤(BL)、弥散性大B-细胞性淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、免疫母细胞性大细胞性淋巴瘤(immunoblastic large cell lymphoma)、前体B-淋巴母细胞性淋巴瘤和外套细胞性淋巴瘤。T-细胞性NHL包括蕈样肉芽肿病、间变性大细胞淋巴瘤和前体T-淋巴母细胞性淋巴瘤。涉及骨髓或干细胞移植后淋巴增生性障碍的淋巴瘤通常是B-细胞性NHL。NHL细胞系包括但不限于CA-46、SKI-DLBL、BS、DOHH1、MAC2A、MF4、AB5、JB7、EBV-BJAB、BC1、BC3、BCBL1、和HBL6、ARH77、Daudi、HS-Sultan、IM-9、Jurkat、SKW3、NALM6、REH-1、MC/CAR、Namalwa、Ramos、Raji、RL、RPMI-1788、RPMI-8226、SKW6.4、WIL2/S、SP2/O-Ag14、Granta-519、SUP-B15、K562、DHL-4和DHL-7、CRL、和SUD4。AIDS-相关NHL(通常与BL和DLBCL相关)细胞系包括但不限于LCL8664、2F7、BCBL-1和UMCL01-101。
结肠和直肠癌症是位于大肠(结肠)或直肠(结肠末端)的癌症，通常称为“结肠直肠癌”。大多数结肠癌是腺癌。结肠癌没有单一的诱因，然而几乎所有结肠癌始于息肉，随后缓慢发展成癌症。结肠癌细胞系包括但不限于COLO 205、COLO 320DM、HCC-2998、HCT-15、HCT-116、HT29、KM12、SW620、DLD-1和KM20L2。
乳腺癌在乳腺组织，通常在导管和小叶中形成。其在男性和女性中均会发生，但男性乳腺癌罕见。乳腺癌的类型包括原位导管癌，其可分成粉刺状(comedo)和非粉刺状。其它类型的乳腺癌包括浸润性导管癌和髓样癌，其是该癌症的常见形式。髓样癌占乳腺癌的15％。浸润性小叶形式的乳腺癌通常表现为乳腺的上外圆周略微增厚，并且可以是双侧的。在显微镜下，这些肿瘤显示细胞的线形排列并围绕导管和小叶生长。导管癌表现为整齐或良好分化的乳腺癌。其它类型的乳腺癌包括粘液癌和炎性乳腺癌，后者具体是位于淋巴隙和血管中的侵袭型乳腺癌肿瘤。乳腺癌细胞系可包括但不限于MDA-MB-486、MCF-7、NCI.ADR-RES、MDA-MB-231/ATCC、HS 578T、MDA-MB-435、MDA-N、BT-549、T-47D、SUM-52、H184A1、CAMA-1、CAL51、SK-Br-3和BT-474。
卵巢癌是全球女性的常见癌症。通常发生在50岁以上的妇女中，卵巢癌有几种类型。按照其所源自的细胞类型分类该癌症的类型。上皮卵巢癌(EOC)是常见的，源自覆盖卵巢表面的细胞。生殖细胞癌癌源自形成卵子的细胞。生殖细胞癌有几种类型畸胎瘤、无性细胞瘤、内胚层窦肿瘤、胚胎细胞癌、绒毛膜癌、多胚胎(polyembriona)和混合型生殖细胞癌。间质癌发生在将卵巢维持在一起的结缔组织细胞和产生雌激素和黄体酮的细胞中。间质癌的常见类型是颗粒状细胞肿瘤和塞托利-莱迪希(Stertoli-Leydig)细胞肿瘤。卵巢癌细胞系包括但不限于IGR-OV1、IGROV-1/pt-1、OVCAR-3、OVCAR-4、OVCAR-5、OVCAR-8、SK-OV-3、SK-OV-3TR(MDR)、A2008、A2780和CAOV3。
肾(肾脏)癌是全球普遍诊断到的癌症。肾癌包括肾细胞癌(腺癌)和肾盂癌(肾上腺样瘤)。其还包括维尔姆斯瘤，其是常在5岁以下儿童中产生的一类肾脏癌症。肾癌细胞系包括但不限于786-0、A498、ACHN、CAKI-1、RXF-393、SN12C、TK-10、UO-31、RXF-631、SN12K1。
皮肤癌是始于表皮的癌症。皮肤癌有不同的三类，两种非黑色素瘤型癌症(即，鳞状细胞癌和基底细胞癌)和一种黑素细胞型癌，通常称为黑色素瘤。非黑色素瘤和黑色素瘤皮肤癌细胞系包括但不限于A431、RPMI-7591、SCC25、M19-MEL、LOX IMVI、MALME-3M、M14、SK-MEL2、SK-MEL-28、SK-MEL-5、UACC-257和UACC-62。
膀胱癌在膀胱组织中形成，通常是移行细胞癌(TCC)。膀胱癌的类型包括鳞状细胞癌和腺癌。长期刺激和炎症导致形成鳞状细胞癌和腺癌的细胞在膀胱的衬里中发育。膀胱癌细胞包括但不限于KU-7、UMUC-2、UMUM-3、UMUC-6、PC-35637、CAT(wil)、EGEN、253J、BIU87、SCaBER、J28、T24、TCC-SUP、MBT-2、EJ-28、EJ-138、T24和RT112。
中枢神经系统(CNS)由脑和脊髓构成。脑由神经细胞和组织构成，分成三个主要的部分大脑、小脑和脑干。脊髓由始于脑的基部并沿着背部向下延伸约一半以连接脑与遍布身体的其它神经的神经纤维束构成。CNS的癌症可发生在脑或脊髓的任何部分。源自脑的肿瘤称为原发性脑肿瘤，根据肿瘤所源自的细胞种类进行分类。成年人中大多数常见的原发性脑肿瘤来自脑中构成血脑屏障的称为星形胶质细胞的细胞，称为神经胶质瘤(星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤或多形性成胶质细胞瘤)，占所有原发性中枢神经系统肿瘤的65％。其它类型的脑肿瘤包括少突神经胶质瘤癌，其源自少突胶质细胞。少突胶质细胞产生称为髓磷脂的物质，其覆盖神经并协助信息在脑和身体的其它部分之间传播。室管膜细胞瘤癌来自室管膜细胞，其是脑室的衬里并协助脑脊液循环。脑脊膜瘤癌来自覆盖并保护脑和脊髓的脑脊膜细胞。淋巴瘤癌来自淋巴细胞。神经鞘瘤癌来自产生保护听神经的髓磷脂的神经鞘细胞。髓母细胞瘤癌来自原始神经外胚层细胞或原发性神经瘤(PNET)。中枢神经系统(CNS)癌症细胞系包括但不限于SF-620、SF-268、SF-295、SF-539、SNB-19、SNB-75、U251、SNB-78和XF-498。
甲状腺癌是在甲状腺中形成的癌症。甲状腺癌的4种主要类型是乳头状(PTC)、滤泡(FTC)、髓状(MTC)和间变甲状腺癌(ATC)。甲状腺癌症细胞系包括但不限于ARO、FRO、KTC1、KTC2、KTC3、8305C、83505C、HTh-104、HTh-112、HTh-7、HTh-74、HTH-83、C-643、JAT-4和SW-1736。
胰腺癌是另一主要的癌症死亡原因。胰腺癌细胞在胰腺组织中发现。几乎95％的胰腺癌源自该器官的外分泌部分。最不常见的外分泌癌症来自腺泡细胞。最常见的外分泌肿瘤是来自导管细胞的腺癌。胰腺细胞系包括但不限于ASPC 1、MiaPaca2、HS766T、BxPC-3、PCI43、MIAPaCa-2、L36PL、Panc1、Panc203、Panc1005、MPanc-96、XPA3、XPA4、E3LZ10和E3JD13。
子宫内膜癌是在子宫衬里的组织中形成的癌症。大多数子宫内膜癌是腺癌。子宫内膜癌细胞系包括但不限于HEC-1A、HEC-1B、HHUA、RL95-2、AN3CA、Ishikawa、ECC-1、KLE、SKUT1和SKUT1B。
与毗邻肿瘤的正常组织中和/或其来源的正常组织中的表达相比，调节肽受体在许多人癌症中过表达。体外研究显示许多癌症不仅过表达一种，而且同时过表达几种肽受体。这些受体的亚型包括但不限于生长抑素受体sst1-sst5、VIP受体VPAC1和VPAC2、CCK1和CCK2受体、三种铃蟾肽受体亚型BB1(NMB受体)、BB2(GRP受体)及BB3、和GLP-1受体。
常发现神经内分泌肿瘤不同程度地表达肽受体。神经内分泌癌症包括几种亚型，例如髓性甲状腺癌、小细胞肺癌、胃肠胰腺(gastroenteropancreatic)肿瘤、生长激素脑垂体腺瘤、嗜铬细胞瘤、神经节细胞瘤、神经母细胞瘤和甲状旁腺腺瘤。
神经内分泌肿瘤常分成以下几类(1)1型多发性内分泌瘤病(MEN1)，其与甲状旁腺、脑垂体、胰腺、肾上腺、甲状腺肿瘤以及类癌瘤、脂肪瘤和血管瘤相关；(2)2型多发性内分泌瘤病(MEN2)；(3)类癌瘤；(4)胰岛细胞瘤；(5)嗜铬细胞瘤和神经节细胞瘤；和(6)分化不佳的神经内分泌肿瘤、除肺癌以外的小细胞癌、或非典型的肺类癌。参见NCCN CLINICAL PRACTICEGUIDELINES IN ONCOLOGYTM，Neuroendocrine Tumors(神经内分泌肿瘤)，V.1.2008，http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/neuroendocrine.pdf。
MEN1肿瘤包括，例如胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、舒血管肠肽瘤、胰腺多肽瘤(pancreatic polypeptidomas)、生长激素抑制素瘤、脑垂体肿瘤、肾上腺肿瘤、肝脏转移、胸腺和支气管类癌、以及脂肪瘤。MEN2肿瘤包括，例如，髓性甲状腺癌、嗜铬细胞瘤和神经瘤。类癌瘤包括，例如胸腺和支气管类癌瘤(例如，小细胞癌)、胃肿瘤、以及阑尾、小肠、结肠和直肠的肿瘤。胰岛细胞肿瘤包括，例如胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、舒血管肠肽瘤、胰腺多肽瘤、生长激素抑制素瘤、无功能胰腺肿瘤。其它神经内分泌肿瘤包括，例如嗜铬细胞瘤和神经节细胞瘤。
中枢神经系统的肿瘤已显示常常不同程度地表达肽受体。神经系统癌症包括星形细胞瘤、脑膜瘤、神经鞘瘤、髓性母细胞瘤(medullablastomas)和成胶质细胞瘤。生殖系统的肿瘤已显示常不同程度地表达肽受体。生殖系统肿瘤包括乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、平滑肌瘤、上皮和间质肿瘤、以及前列腺癌。
细胞的核型反映了内部核结构和过程。癌细胞共有的特征是核型异常和存在异常核仁。这些异常在癌细胞中及其普遍，因此，它们常用作细胞转化的病理学标记。核仁的中心是负责调节细胞过程，例如DNA复制和转录的核基质。核基质是核的框架，包括外周核纤层蛋白和孔复合体、内部核糖核酸蛋白质网络以及残留的核仁。核基质的组成是组织特异性的，可用作各种细胞和组织类型的标记。异常包括存在异常核基质蛋白(NMP)、异常DNA和异常RNA，对于某些细胞类型或细胞状态是独特的。与细胞增殖强烈相关的核蛋白异常表达也是癌细胞特征性的，所述核蛋白包括参与DNA和RNA合成调节以及细胞调节途径的蛋白。前列腺、肾脏、乳腺、结肠、子宫、膀胱和头颈癌症以及膀胱癌中尤其如此，其中显著的核仁是组织学标志。
身体其它部分的癌症可以通过称为转移的过程而传播至身体的其它部分，从而导致继发性肿瘤。转移瘤的细胞与该肿瘤所源自，而不必是肿瘤最终发现位置的器官的细胞相似。例如，如果肿瘤始于乳腺并传播至脑，脑肿瘤的细胞会与乳腺癌细胞，而不是与异常的脑细胞相似。
可以在体外测定细胞增殖的抑制作用。本领域普通技术人员已知并可选择多种体外细胞培养技术和细胞活力及增殖的测定方法。例如，细胞活力和细胞增殖的标记包括(i)DNA合成(例如，监测溴脱氧尿苷掺入DNA)；(ii)细胞周期进展(例如，细胞的碘化丙啶(propidium iodide)处理)；(iii)细胞染色(例如，Annexin-V和7-氨基放线菌素(ADD)染色)；(iv)DNA断裂和胱冬酶切割作为凋亡的衡量手段(例如，胱冬酶3活性和末端脱氧核苷酸转移酶生物素-dUTP切口末端标记法(TUNEL))；和(v)细胞的集落形成(例如，软琼脂中生长的肿瘤细胞的2-(P-碘苯基)-3-(对-硝基苯基)-5-苯基四唑鎓氯化物(INT)染色)。可将某试剂给予对象并检测肿瘤大小和疾病进展或稳定情况来体内测定细胞增殖的抑制作用，如下文详述。
组合物的给予 本发明还部分提供本文所述的包含本发明范围内的至少一种治疗剂的药物组合物，该药物组合物可任选地与至少一种其它化合物组合给予。该组合物可包含稀释剂或其它药学上可接受的赋形剂。该药物组合物的给予量可有效治疗有此需要的对象中异常细胞增殖相关的病症。对象可以是任选含有肿瘤，例如异种移植肿瘤(例如，人肿瘤)的科研动物(例如，啮齿类、狗、猫、猴)，或者可以是人。
本文所用的术语“治疗”指改善、缓解、减轻和除去某疾病或病症的症状。制剂或药物中含有治疗有效量的本文所述候选分子或化合物，该用量是能导致生物学作用，例如某些细胞(如癌细胞)凋亡、某些细胞增殖降低，或改善、缓解、减轻或除去某疾病或病症的症状的用量。该术语还指降低或终止细胞增殖速度(例如，减缓肿瘤生长或使之停滞)或减少增殖癌细胞数目(例如，除去部分或全部肿瘤)。这些术语还适用于降低感染了微生物的系统(即，细胞、组织或对象)中的微生物滴度，降低微生物繁殖速度、减少微生物感染相关症状的数量或症状的作用，和/或从系统中除去可检测数量的微生物。微生物的例子包括但不限于病毒、细菌和真菌。
在某些实施方式中，治疗剂可通过特异性抑制待治疗病症相关的细胞增殖来治疗该病症。本文所用的“特异性抑制”或“特异性靶向”指与抑制“正常”细胞增殖相比，更多地抑制待治疗病症相关的细胞增殖。特异性抑制细胞增殖病症相关细胞的化合物的例子是化合物TA1-1B，其抑制白血病细胞而不抑制正常骨髓细胞。可抑制包含细胞的系统、组织或对象中的细胞增殖。
本文所述的试剂能导致凋亡，从而能通过造成增殖细胞死亡而抑制细胞增殖。本文所用的术语“凋亡”指内在的细胞自身破坏或自杀程序。细胞对触发刺激起反应而经历包括细胞缩小、细胞膜起泡及染色质聚集和断裂在内的级联事件。这些事件在细胞转变成膜结合颗粒的群集体(凋亡小体)中达到顶点，随后由巨噬细胞吞噬这些群集体。
治疗剂和任选的一种或多种组合药剂的给予量将依据给药途径、对象的病症、给予该患者的其它治疗方法和其它参数而有所不同。当然，本发明的治疗剂可产生多种所需作用；与治疗剂联用的调节剂的用量应是能增加一种或多种这些所需作用的用量。
对于给予动物或人对象，治疗剂的合适剂量有时是0.01-15mg/kg，优选0.1-10mg/kg。剂量水平取决于病症的性质、药物效力、患者的状况、医师的判断和给药的频率及方式，然而，本领域普通技术人员可优化这些参数。
类似地，与所述治疗剂联用的另一化合物的剂量有时介于0.01-15mg/kg之间，可以约为0.1-10mg/kg。与本文所述治疗剂联用的另一药剂可以对于治疗某癌症有不同活性。对于上述组合治疗，与治疗剂联用时，另一药剂的剂量可以比单用该其它药剂治疗相同病症或对象的所需剂量低两倍到十倍。通过本领域已知的方法不难测定与治疗剂联用的药剂的适当用量。
可制备用于给药的治疗剂的任何合适制剂。可采用任何合适的给药途径，包括但不限于口服、胃肠外、静脉内、肌肉内、鼻部、透皮、局部和皮下途径，等等。在许多实施方式中，所述治疗剂可口服给予。根据待治疗的对象、给药方式和所需的治疗类型，例如防止、预防、治疗；可采用与这些参数相协调的方法配制这些化合物。常按照选择的给药途径来制备制剂，如本领域普通技术人员已知的。本领域已知适合于各给药途径的合适制剂的制备方法。这些配制方法和技术的总结见通过引用纳入本文的Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，最新版，马克出版社(Mack Publishing Co.)，伊斯顿，宾夕法尼州。各物质的制剂或两种或更多种物质的组合的制剂通常包含稀释剂，在一些情形中还包含佐剂、缓冲剂、防腐剂等。因此，本文提供包含治疗剂和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。待给予的物质还可在脂质体组合物中或作为微乳剂给予。
对于注射，可将制剂制备成常规形式，例如液体溶液或悬液或先制备成适合用于溶液或液体悬液的固体形式再注射或制备成乳剂。合适的赋形剂包括，例如水、盐水、葡萄糖、甘油等。这些组合物还可包含一定量的无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，如乙酸钠、失水山梨醇单月桂酸酯等等。
还设计了各种药物缓释系统，这些系统适用于本发明化合物。参见，例如美国专利号5,624,677，其方法通过引用纳入本文。
全身性给药还可包括相对非侵入性方法，例如利用栓剂、透皮贴剂、经粘膜递送和鼻内给药。口服给药也适合于本发明化合物。合适的形式包括糖浆剂、胶囊、片剂，如本领域所知的。
所述治疗剂可与另一药剂联合给予，所述药剂可以分别或一起给予。当一起给予时，它们可以是不同剂型，或可将它们组合在一种组合药物中。
当利用组合药剂时，其给予量应能有效提高治疗剂的所需作用。如本文所用的，如果某用量将单用治疗剂的至少一种所需作用增加至少约25％，则该用量能“有效增强治疗剂的所需作用”。优选将治疗剂的所需作用增加至少50％或至少100％(即，使得治疗剂的有效活性翻倍)的用量。在一些实施方式中，是将治疗剂的所需作用增加至少200％的用量。
可采用体外方法，例如细胞增殖试验测定增加治疗剂所需作用的组合药剂用量。本发明治疗剂可用于抵御过度增殖疾病，例如癌症，因此它们能降低细胞增殖。因此，例如组合药剂的合适量可以是采用细胞增殖试验测定到将治疗剂的抗增殖作用增强至少25％的所需用量。
本发明所用的组合是药剂增强与之联用的治疗剂所产生的至少一种所需作用，因此本发明的组合提供协同作用，而不仅仅是相加作用。调节药剂本身有时用于治疗相同类型疾病，因此在这些试验中还可具有一定直接作用。在该情况中，“增加所需作用的有效量”必须是由于组合药剂导致治疗剂作用增强的治疗剂活性的协同增强，而不是分别给予该两种物质的可预料的简单相加作用。在许多情形中，预计组合药剂的用量(浓度)对所治疗的对象或在体外试验中没有明显作用，因此该组合获得的增强作用直接归功于协同作用。
以下实施例是说明而非限制本发明。
实施例1 抑制异常细胞增殖病症相关的细胞 在人肿瘤细胞系中测定细胞增殖的抑制作用。具体细胞系的接种密度和倍增时间见万维网URL“dtp.nci.nih.gov/docs/misc/common_files/cell_list.html”。
材料 PBS医学技术公司(Mediatech)，目录号21-031-CV，Dulbecco磷酸缓冲盐水，不含钙和镁 MTT西格玛公司(Sigma)，目录号M2128 Velcade加利福尼亚州圣迭戈研发保健公司(R&D Healthcare，Inc.，SanDiego，CA)(www.rndhealthcare.com) 依托泊苷西格玛公司，目录号E1383 紫杉醇西格玛公司，目录号T7191 DMSO西格玛公司，目录号D4540，二甲基亚砜 细胞NCI 60组，如下所示 化合物化合物TA1-1B，PBS配制的16.5mM储备液 步骤 1.开始实验之前的一天，将粘附细胞接种到180μl生长培养基中(参见下文) 2.实验之日，计数并将悬浮细胞接种到180μl生长培养基中(参见下一页的清单) 3.制备10x化合物、运载体和化疗剂混合物 a.化合物(1x-10x) i.10μM化合物-100μM ii.3μM化合物-30μM iii.1μM化合物-10μM iv.0.3μM化合物-3μM v.0.1μM化合物-1μM b.运载体 i.PBS，等于10μM化合物所用的体积(1x是约0.06％PBS) c.化疗剂混合物(1x-10x) i.1μM Velcade-10μM ii.100μM依托泊苷-1mM iii.20μM紫杉醇-200μM 4.将20μl10x化合物/运载体/化疗剂混合物加入细胞 5.37℃，5％CO2温育48小时。
6.吸出培养基。对于悬浮细胞，以1500RPM离心平板10分钟。利用多道移液器缓慢除去培养基。
7.将200μl噻唑蓝四唑鎓溴化物(MTT)加入各孔用生长培养基配制的0.863mg/ml MTT。
所用的细胞系 粘附细胞(20,000个细胞/孔)SKMEL2；SKMEL5；SKMEL28；TK10；OVCAR4；UO-31；OVCAR8；LOXIMVI；COLO205；UACC-257；NCI-H23；SF-539；SF-268；M14；HOP-92；OVCAR5；SNB-75；SN12C；KM12；PC3；A459；MCF-7；NCI-H522；HCC-2998；CAKI-1；HT29；HCT116；SK-OV-3；DU-145；MDA-MB-231；MDA-MB-435；MALME-3M；SW-620；ADR-RES；EKVX；NCI-H226；NCI-H322M；RXF-393；IGR-OV1；OVCAR3；ACHN；BT-549；T-47D和HS-578T。
粘附细胞(12,000个细胞/孔)SF-295；UACC-62；U251；HCT15；SNB-19；NCI-H460；786-0；A498和HOP-62。
悬浮细胞(50,000个细胞/孔)MOLT-4；RPMI-8226；CCRF-CEM；SR和HL60。
悬浮细胞(25,000个细胞/孔)K562。
如下表所示(表1)，化合物TA1-1B(TA1-1A所代表的异构体的特定混合物)抑制几种癌细胞的增殖。EC50值是抑制50％所示细胞类型增殖的化合物TA1-1B用量。抵御多种细胞系的广谱活性证明TA1-1B可用于治疗各种癌症。
表1 TA1-1B结合几种受体，其中许多是已建立的癌症治疗靶位，如下表所示(表2) 表2
实施例2 化合物TA1-1B对骨髓细胞没有毒性 在5天期间，每日用10毫克/公斤的化合物TA1-1B治疗大鼠。最后一次剂量后24小时，分离骨髓，测试骨髓细胞(BMC)的RNA合成活性和细胞活力。
采用以下方法检测总RNA合成。分离用化合物TA1-1B治疗的动物的BMC，以100,000个细胞/毫升接种过夜。第二天，将细胞与5μCi[3H]-尿苷温育1小时。为检测总RNA合成，用恰根公司(QIAGEN)的RNA酶试剂盒分离经处理细胞的总RNA，用英杰公司(Invitrogen)的核绿试剂(Ribogreenreagent)评估总RNA水平，利用PE公司(Perkin Elmer)的闪烁计数器在氚通道中检测新合成的氚化RNA。
采用以下方法检测细胞活力，包括利用阿拉玛蓝色染料(Alamar Bluedye)。利用血球计数器计数细胞，将100微升培养基中的4,000-5,000个细胞(每孔)接种到96-孔板的孔中。将20微升阿拉玛蓝色染料(保存于4℃)加入各孔，37℃、5％CO2下将细胞在加湿培养箱中温育4小时。利用微板读数计记录544nm激发波长和590nm发射波长下的荧光。检测未还原染料的荧光，测定药物处理对BMC活力的影响。
图1A和图1B分别显示了化合物TA1-1B对骨髓细胞中RNA合成和细胞活力的作用。这些结果显示该化合物对BMC没有毒性。然而，由于化合物对白血病细胞有毒性(参见实施例1)，这些结果提示该化合物特异性靶向白血病而不是“正常”细胞。
实施例3 化合物TA1-1B穿透血脑屏障 动物应用和照料委员会(Animal Use and Care Committee)批准了体内实验方案。雌性NCr nu/nu小鼠购自塔克尼农场(Taconic Farms)，分组饲养在通风支架系统中，12/12白天周期。所有饲养材料和水先经高压蒸汽处理再使用。小鼠随意进食经γ-照射的实验室饲料和酸化的水。在层流通风橱中操作动物。在动物的右肋皮下接种5x106个HCT116细胞。每周监测肿瘤两次，然后在它们达到用于研究的合适大小时每日监测一次。在研究的第1天，将动物随机分成n＝3的治疗组，其中每组平均肿瘤大小为109mm3。
采用公式(1xw2)/2计算肿瘤大小 肿瘤体积(mm3)＝(1xw2)/2 其中w＝肿瘤的宽度，1＝肿瘤的长度，以毫米计。假定1毫克等于1mm3肿瘤体积来估计肿瘤重量。以25.0mg/kg(单次静脉内剂量)给予小鼠化合物TA1-1B。在15分钟和2小时时间点，收集最终小鼠的血浆、脑和肿瘤样品并冻存。测定到给药15分钟后在肿瘤中含有0.86μM，在血浆中含有0.74μM，在脑中含有1.47μM治疗剂，给药2小时后在肿瘤中含有1.6μM，在血浆中含有0.41μM，在脑中含有0.8μM治疗剂。
实施例4 化合物TA4-1A穿透血脑屏障 动物应用和照料委员会批准了体内实验方案。雌性NCr nu/nu小鼠购自塔克尼农场，分组饲养在通风支架系统中，12/12白天周期。所有饲养材料和水先经高压蒸汽处理再使用。小鼠随意进食经γ-照射的实验室饲料和酸化的水。在层流通风橱中操作动物。在动物的右肋皮下接种5x106个HCT116细胞。每周监测肿瘤两次，然后在它们达到用于研究的合适大小时每日监测一次。在研究的第1天，将动物随机分成n＝3的治疗组，其中每组平均肿瘤大小为109mm3。
采用公式(1xw2)/2计算肿瘤大小 肿瘤体积(mm3)＝(1xw2)/2 其中w＝肿瘤的宽度，1＝肿瘤的长度，以毫米计。假定1毫克等于1mm3肿瘤体积来估计肿瘤重量。在14日期间，以12.5mg/kg(静脉内)每日给予小鼠化合物TA4-1B。接着是不给药的4天清除期，在清除期后给予最后一次剂量(第19天)12.5mg/kg。在1、2和24小时时间点，收集最终小鼠的血浆、脑和肿瘤样品并冻存。测定到1小时时间点后肿瘤含有35％的治疗剂，血浆含有64％的治疗剂，脑含有1％的治疗剂，2小时时间点后肿瘤含有74％的治疗剂，血浆含有24％的治疗剂，脑含有2％的治疗剂。24小时时间点，肿瘤含有17％的治疗剂，血浆含有49％的治疗剂，脑含有34％的治疗剂。雌性和雄性大鼠在接触药剂8小时后，与在血浆中的含量相比，在脑中的药剂约为3-4％。这些结果证明化合物TA4-1A在一定程度上能穿透血脑屏障并能进入脑，因此可用于治疗脑中与异常细胞增殖相关的病症。细胞系和具体脑癌的例子如本文所述。
实施例5 化合物TA4-1B结合红细胞和白细胞 在有肝素存在下收集25毫升健康供者的全血。在人全血中加入化合物TA1-1B以达到3uM的终浓度。小心地混合全血，37℃温育4小时。温育结束时，收集0.5毫升血液，500xg离心以分离富含血小板的血浆以供进一步分析。
为分离白细胞，对5ml经处理血液进行Ficoll密度梯度离心。离心结束时，分别收集含有大多数白细胞的形成的血沉棕黄层，含有红细胞和粒细胞的Ficolle部分。用5ml等渗的磷酸盐缓冲液洗涤得到的白细胞部分，保存以供进一步分析。采用LC-MS/MS对获得的部分进行化合物TA1-1B定量分析。从未处理的全血获得的部分用作LC-MS/MS生物分析的相应生物学基质。
表3显示了不同部分中化合物TA1-1B的分布情况。这些结果表明该化合物能高度结合人红细胞和白细胞。大多数加入的化合物(93.7％)存在于血液有形成分中而非在血浆中，表明化合物TA1-1B可能具有高分布容量和良好的组织穿透性。
表3 实施例6 化合物TA4-1B穿透大鼠中的不同组织 指定5组(每组3只)雄性SD(Sprague Dawley)大鼠用于体内药代动力学研究。
组-1动物静脉内给予7.5mg/kg化合物TA1-1B，给药后2小时终结动物并收集全血、血浆、脑、骨髓和肾上腺。
组-2动物静脉内给予7.5mg/kg化合物TA1-1B连续5天。最后一次剂量后2小时(98小时)，终结动物并收集全血、血浆、脑、骨髓和肾上腺。
组-3动物静脉内给予7.5mg/kg化合物TA1-1B连续5天。最后一次剂量后26小时(122小时)，终结动物并收集全血、血浆、脑、骨髓和肾上腺。
组-4动物静脉内给予7.5mg/kg化合物TA1-1B连续5天。最后一次剂量后50小时(146小时)，终结动物并收集全血、血浆、脑、骨髓和肾上腺。
组-5动物静脉内给予运载体，终结动物并收集全血、血浆、脑、骨髓和肾上腺。由该组动物获得的组织用于随后生物分析中相应的基质制剂。
脑组织中测定的化合物TA1-1B浓度明显高于在血浆或全血中测定的(分别是1.6、0.2和0.5)。TA1-1B与大鼠脑组织快速(2小时内)缔合，给药后48小时几乎完全清除(图2)。肾上腺和骨髓组织显示与TA1-1B接触最高。给药后，化合物TA1-1B快速到达那些组织(2小时后)，随后开始清除。化合物TA1-1B在肾上腺和骨髓中的维持时间比脑中长(图3)。
实施例7 TA1-1B对示范性受体的受体结合和功能数据 测定了TA1-1B对示范性受体的结合IC50、功能作用和功能EC50。在1μM浓度时观察到CCK1反应，而在10μM浓度时观察到其它反应。代表性受体数据见表4。
表4 实施例8 本发明的示范性实施方式 下文示出了本发明的一些代表性实施方式，但不应理解为限制了本文所述本发明的范围。
A1.一种通过将细胞与具有本文所述结构的化合物接触来抑制细胞增殖的方法。
A2.如实施方式A1所述的方法，其特征在于，所述细胞来自乳腺、血液、结肠、直肠、结肠直肠、淋巴系统、淋巴结、中枢神经系统、肺、卵巢、肾脏、皮肤或前列腺的癌症。
A3.如实施方式A1或A2所述的方法，其特征在于，所述化合物具有式TA1-1A或TA1-1B所示结构。
A4.如实施方式A3所述的方法，其特征在于，所述血液的癌症是白血病。
A4’.如实施方式A2所述的方法，其特征在于，所述中枢神经系统的癌症是脑癌。
A4”.如实施方式A4’所述的方法，其特征在于，所述脑癌是成胶质细胞瘤(gliomablastoma)或髓母细胞瘤。
A5.如实施方式A4所述的方法，其特征在于，所述白血病是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。
A6.如实施方式A1或A2所述的方法，其特征在于，所述化合物具有式TA4-1A所示结构。
A7.如实施方式A6所述的方法，其特征在于，所述中枢神经系统的癌症是脑癌。
A8.如实施方式A7所述的方法，其特征在于，所述脑癌是成胶质细胞瘤(gliomablastoma)或髓母细胞瘤。
A9.如实施方式A1-A8中任一项所述的方法，其特征在于，所述细胞在体外培养。
B 1.一种治疗对象中异常细胞增殖所致疾病的方法，该方法包括给予治疗有效量的含有具有本文所述结构的化合物的药物组合物，从而治疗该疾病。
B2.如实施方式B1所述的方法，其特征在于，所述疾病是乳腺、血液、结肠、中枢神经系统、肺、卵巢、肾脏、皮肤或前列腺的癌症。
B3.如实施方式B1或B2所述的方法，其特征在于，所述化合物具有式TA1-1B所示结构。
B4.如实施方式B3所述的方法，其特征在于，所述血液的癌症是白血病。
B5.如实施方式B4所述的方法，其特征在于，所述白血病是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。
B6.如实施方式B1或B2所述的方法，其特征在于，所述化合物具有式TA4-1A所示结构。
B7.如实施方式B3或B6所述的方法，其特征在于，所述中枢神经系统的癌症是脑癌。
B8.如实施方式B7所述的方法，其特征在于，所述脑癌是成胶质细胞瘤(gliomablastoma)或髓母细胞瘤。
C1.一种抑制癌细胞增殖的方法，该方法包括将癌细胞与有效量的下式所示化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药或其特定异构体或异构体的混合物接触
C2.如实施方式C1所述的方法，其特征在于，所述癌细胞选自下组白血病细胞、淋巴瘤细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞、中枢神经系统癌细胞、皮肤癌细胞、卵巢癌细胞、前列腺癌细胞、肾癌细胞、结肠直肠癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、肾上腺癌细胞、胸腺癌细胞、淋巴结癌细胞、胃癌细胞、阑尾癌细胞、小肠癌细胞、头颈癌细胞、心脏癌细胞、脑垂体癌细胞、甲状旁腺癌细胞和甲状腺癌细胞。
C3.如实施方式C1或C2所述的方法，其特征在于，所述癌细胞是中枢神经系统癌细胞。
C4.如实施方式C2或C3所述的方法，其特征在于，所述中枢神经系统癌细胞是脑癌细胞。
C5.如实施方式C4所述的方法，其特征在于，所述脑癌细胞是成胶质细胞瘤(gliomablastoma)细胞或髓母细胞瘤细胞。
C6.如实施方式C1-C5中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物如式(TA1-1B)所示或其药学上可接受的盐。
C7.如实施方式C1或C2所述的方法，其特征在于，所述癌细胞是白血病细胞。
C8.如实施方式C7所述的方法，其特征在于，所述白血病细胞是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)细胞，所述化合物如式(TA1-1B)所示或其药学上可接受的盐。
C9.如实施方式C1所述的方法，其特征在于，所述癌细胞在体外培养。
C10.一种抑制过表达一种或多种肽受体的肿瘤增殖的方法，该方法包括给予有此需要的对象治疗有效量的式(TA1-1)所示化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药
式中V是H、卤素或NR1R2； A是H、氟或NR12； Z是O、S、NR1或CH2； U是OR2或NR1R2； X是OR2、NR1R2、卤素、叠氮基或SR2； n是1-3； 其中在NR1R2中，R1和R2可形成双键或环，二者各自任选被取代； R1是H或C1-6烷基； R2是H或任选含有一个或多个选自N、O或S的非毗邻杂原子并且被碳环或杂环任选取代的C1-10烷基或C2-10烯基；或者R2是任选取代的杂环、芳基或杂芳基； R5是W上任何位置的取代基；其是H、OR2、C1-6烷基、C2-6烯基，各自任选被卤素、＝O或一个或多个杂原子取代；或者R5是无机取代基；和 W是任选取代的芳基或杂芳基，其可以是单环或与任选含有杂原子的单环或多环稠合； 或式(TA1-2)所示化合物或其药学上可接受的盐、酯和前药；
式中V、A、X、Z和U如式TA1-1中所限定，W选自下组

式中Q、Q1、Q2和Q3独立为CH或N； Y独立为O、CH、＝O或NR1；和 R5如式(TA1-1)中所限定； 从而抑制了肿瘤增殖。
C11.如实施方式C10所述的方法，其特征在于，所述肽受体选自下组生长抑素受体sst1-sst5、VIP受体VPAC1和VPAC2、CCK1和CCK2受体、三种铃蟾肽受体亚型BB1(NMB受体)、BB2(GRP受体)及BB3、和GLP-1受体。
C12.如实施方式C10或C11所述的方法，其特征在于，所述肿瘤是选自下组的神经内分泌肿瘤1型多发性内分泌瘤病(MEN1)、2型多发性内分泌瘤病(MEN2)、类癌瘤、胰岛细胞瘤、嗜铬细胞瘤和神经节细胞瘤。
C13.如实施方式C10、C11或C12所述的方法，其特征在于，所述肿瘤是选自下组的神经内分泌肿瘤髓性甲状腺癌、小细胞肺癌、胃肠间质肿瘤(GIST)、胃肠胰腺肿瘤(GEP NET)、神经节细胞瘤、嗜铬细胞瘤、外分泌胰腺癌、尤因肉瘤、肾上腺肿瘤、生长激素脑垂体腺瘤、无功能的脑垂体腺瘤、甲状旁腺腺瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、舒血管肠肽瘤、肾上腺肿瘤、肠类癌、回肠类癌和支气管类癌。
C14.如实施方式C10或C11所述的方法，其特征在于，所述肿瘤是选自下组的中枢神经系统肿瘤星形细胞瘤、脑膜瘤、神经鞘瘤、髓母细胞瘤和成胶质细胞瘤。
C15.如实施方式C10或C11所述的方法，其特征在于，所述肿瘤是选自下组的生殖系统肿瘤乳腺癌、子宫内膜癌、平滑肌瘤、卵巢癌、上皮和间质肿瘤、以及前列腺癌。
C16.如实施方式C10-C15中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物如下式所示或其药学上可接受的盐、酯或前药，或其特定的异构体或异构体的混合物
C17.如实施方式C16所述的方法，其特征在于，所述化合物如式(TA1-1B)所示或其药学上可接受的盐。
C18.一种治疗异常细胞增殖所致疾病的方法，该方法包括给予有此需要的对象治疗有效量的式(TA1-1)所示化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药
式中V是H、卤素或NR1R2； A是H、氟或NR12； Z是O、S、NR1或CH2； U是OR2或NR1R2； X是OR2、NR1R2、卤素、叠氮基或SR2； n是1-3； 其中在NR1R2中，R1和R2可形成双键或环，二者各自任选被取代； R1是H或C1-6烷基； R2是H或任选含有一个或多个选自N、O或S的非毗邻杂原子并且被碳环或杂环任选取代的C1-10烷基或C2-10烯基；或者R2是任选取代的杂环、芳基或杂芳基； R5是W上任何位置的取代基；其是H、OR2、C1-6烷基、C2-6烯基，各自任选被卤素、＝O或一个或多个杂原子取代；或者R5是无机取代基；和 W是任选取代的芳基或杂芳基，其可以是单环或与任选含有杂原子的单环或多环稠合； 或式(TA1-2)所示化合物或其药学上可接受的盐、酯和前药；
式中V、A、X、Z和U如式TA1-1中所限定，W选自下组

式中Q、Q1、Q2和Q3独立为CH或N； Y独立为O、CH、＝O或NR1；和 R5如式(TA1-1)中所限定； 从而治疗所述疾病。
C19.如实施方式C18所述的方法，其特征在于，所述疾病是选自下组的癌症结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胸腺癌、肝癌、胰腺癌、淋巴结癌、胃癌、阑尾癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、脑癌、头颈癌、皮肤癌、肾癌、心脏癌、肾上腺癌、脑垂体癌、甲状旁腺癌、甲状腺癌、骨髓癌和血液癌。
C20.如实施方式C18或C19所述的方法，其特征在于，所述疾病是骨髓或血液的癌症。
C21.如实施方式C18、C19或C20所述的方法，其特征在于，所述化合物如下式所示或其药学上可接受的盐、酯或前药，或其特定的异构体或异构体的混合物
C22.如实施方式C21所述的方法，其特征在于，所述化合物如式(TA1-1B)所示或其药学上可接受的盐。
本文述及以上专利、专利申请、出版物和文件不是承认任何上述文件属于现有技术，也不承认这些出版物或文件的内容或日期。
可对上文作出改进而不脱离本发明的基本面。虽然已参考一个或多个具体实施方式
描述了本发明的实质细节，但本领域普通技术人员应知道可对本申请具体公开的这些实施方式作出改变，而这些改进和提高仍属于本发明的范围和构思。本文说明性描述的发明可在缺少本文具体公开的一个或多个元素下实施。因此，例如，在本发明的各例子中，术语“包含”、“基本上由......构成”和“由......构成”中的任一个可另两个术语中的任一个替代。因此，所用的术语和表述用作描述而非限制性术语，不排除所示和所述特征的等价形式或它们的各部分，应该知道本发明范围内可有各种改进。以下各方面列出了本发明的实施方式。
权利要求
1.一种抑制癌细胞增殖的方法，包括将癌细胞与有效量的下式所示化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药或其特定异构体或异构体的混合物接触
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述癌细胞选自下组白血病细胞、淋巴瘤细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞、中枢神经系统癌细胞、皮肤癌细胞、卵巢癌细胞、前列腺癌细胞、肾癌细胞、结肠直肠癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、肾上腺癌细胞、胸腺癌细胞、淋巴结癌细胞、胃癌细胞、阑尾癌细胞、小肠癌细胞、头颈癌细胞、心脏癌细胞、垂体腺癌细胞、甲状旁腺癌细胞和甲状腺癌细胞。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述癌细胞是中枢神经系统癌细胞。
4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述中枢神经系统癌细胞是脑癌细胞。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述脑癌细胞是成胶质细胞瘤细胞或髓母细胞瘤细胞。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物如式(TA1-1B)所示或是其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述癌细胞是白血病细胞。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述白血病细胞是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)细胞，所述化合物如式(TA1-1B)所示或是其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，所述癌细胞在体外培养。
10.一种抑制过表达一种或多种肽受体的肿瘤增殖的方法，包括给予有此需要的对象治疗有效量的式(TA1-1)所示化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药
式中V是H、卤素或NR1R2；
A是H、氟或NR12；
Z是O、S、NR1或CH2；
U是OR2或NR1R2；
X是OR2、NR1R2、卤素、叠氮基或SR2；
n是1-3；
其中在NR1R2中，R1和R2可形成双键或环，二者各自任选被取代；
R1是H或C1-6烷基；
R2是H或任选含有一个或多个选自N、O或S的非毗邻杂原子并且被任选取代的碳环或杂环任选取代的C1-10烷基或C2-10烯基；或者R2是任选取代的杂环、芳基或杂芳基；
R5是W上任何位置的取代基；其是H、OR2、C1-6烷基、C2-6烯基，各自任选被卤素、＝O或一个或多个杂原子取代；或者R5是无机取代基；和
W是任选取代的芳基或杂芳基，其可以是单环或与任选含有杂原子的单环或多环稠合；
或者给予式(TA1-2)所示化合物或其药学上可接受的盐、酯和前药；
式中V、A、X、Z和U如式TA1-1中所限定，W选自下组
式中Q、Q1、Q2和Q3独立为CH或N；
Y独立为O、CH、＝O或NR1；和
R5如式(TA1-1)中所限定；
从而抑制了肿瘤增殖。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述肽受体选自下组生长抑素受体sst1-sst5、VIP受体VPAC1和VPAC2、CCK1和CCK2受体、铃蟾肽受体亚型BB1(NMB受体)、BB2(GRP受体)及BB3、和GLP-1受体。
12.如权利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述肿瘤是选自下组的神经内分泌肿瘤1型多发性内分泌瘤病(MEN1)、2型多发性内分泌瘤病(MEN2)、类癌瘤、胰岛细胞瘤、嗜铬细胞瘤和神经节细胞瘤。
13.如权利要求10、11或12所述的方法，其特征在于，所述肿瘤是选自下组的神经内分泌肿瘤髓性甲状腺癌、小细胞肺癌、胃肠间质肿瘤(GIST)、胃肠胰腺肿瘤(GEP NET)、神经节细胞瘤、嗜铬细胞瘤、外分泌胰腺癌、尤因肉瘤、肾上腺肿瘤、生长激素脑垂体腺瘤、无功能的脑垂体腺瘤、甲状旁腺腺瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、舒血管肠肽瘤、肾上腺肿瘤、肠类癌、回肠类癌和支气管类癌。
14.如权利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述肿瘤是选自下组的中枢神经系统肿瘤星形细胞瘤、脑膜瘤、神经鞘瘤、髓母细胞瘤和成胶质细胞瘤。
15.如权利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述肿瘤是选自下组的生殖系统肿瘤乳腺癌、子宫内膜癌、平滑肌瘤、卵巢癌、上皮和间质肿瘤、以及前列腺癌。
16.如权利要求10-15中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物如下式所示或其药学上可接受的盐、酯或前药，或其特定的异构体或异构体的混合物
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述化合物如式(TA1-1B)所示或是其药学上可接受的盐。
18.一种治疗异常细胞增殖所致疾病的方法，包括给予有此需要的对象治疗有效量的式(TA1-1)所示化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药
式中V是H、卤素或NR1R2；
A是H、氟或NR12；
Z是O、S、NR1或CH2；
U是OR2或NR1R2；
X是OR2、NR1R2、卤素、叠氮基或SR2；
n是1-3；
其中在NR1R2中，R1和R2可形成双键或环，二者各自任选被取代；
R1是H或C1-6烷基；
R2是H或任选含有一个或多个选自N、O或S的非毗邻杂原子并且被任选取代的碳环或杂环任选取代的C1-10烷基或C2-10烯基；或者R2是任选取代的杂环、芳基或杂芳基；
R5是W上任何位置的取代基；其是H、OR2、C1-6烷基、C2-6烯基，各自任选被卤素、＝O或一个或多个杂原子取代；或者R5是无机取代基；和
W是任选取代的芳基或杂芳基，其可以是单环或与任选含有杂原子的单环或多环稠合；
或者给予式(TA1-2)所示化合物或其药学上可接受的盐、酯和前药；
式中V、A、X、Z和U如式TA1-1中所限定，W选自下组
式中Q、Q1、Q2和Q3独立为CH或N；
Y独立为O、CH、＝O或NR1；和
R5如式(TA1-1)中所限定；
从而治疗所述疾病。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述疾病是选自下组的癌症结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胸腺癌、肝癌、胰腺癌、淋巴结癌、胃癌、阑尾癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、脑癌、头颈癌、皮肤癌、肾癌、心脏癌、肾上腺癌、脑垂体癌、甲状旁腺癌、甲状腺癌、骨髓癌和血液癌。
20.如权利要求18或19所述的方法，其特征在于，所述疾病是骨髓或血液的癌症。
21.如权利要求18、19或20所述的方法，其特征在于，所述化合物如下式所示或是其药学上可接受的盐、酯或前药，或其特定的异构体或异构体的混合物
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述化合物如式(TA1-1B)所示或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明部分涉及抑制癌细胞增殖和利用本文所述化合物治疗一种或多种细胞增殖病症的方法。现已测定到本文所述化合物能抑制参与异常细胞增殖相关病症的细胞增殖。这种病症包括癌症和炎症。在某些实施方式中，优选的治疗剂包括具有通式TA1-1A、TA1-1B和TA4-1A的化合物。治疗剂可导致细胞凋亡和细胞坏死，相比于“正常”细胞，可特异性地以导致异常细胞增殖病症的细胞增殖为目标。
文档编号A61K31/505GK101801190SQ200880102047
公开日2010年8月11日 申请日期2008年6月20日 优先权日2007年6月22日
发明者D·M·里克曼, D·德瑞金, J·P·惠藤, K·安德雷斯, K·特伦特, L·达加尼亚, M·哈达奇, S·奥布莱恩, W·G·赖斯 申请人:赛林药物股份有限公司