暴露系统的制作方法

专利名称：暴露系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于研究或支持肺部吸入气雾化制剂研究的系统和方法。
背景技术：
通常，对于注射或者其它类型的药物传送系统，如静脉传送、皮下注射或肌肉注射，用于吸入可吸入的气雾化药物被认为是可能的选择。例如，期望胰岛素通过气雾化的方 式吸入，来提高患者的适应。然而，与注射相比，吸入气雾剂的通常问题在于传送的剂量不 精确，频繁传送所需的精确量不适合传送测量。对于使用肺部模型的系统药物传送以及具 有气雾剂的药物的筛选，对于安全治疗或者丰富的筛选模型低水平的精确度是缺点。对于大部分临床，期望以尽可能短的吸入时间传送预定剂量的药物_最好单个呼 吸吸入，以高浓度向呼吸道机动分配良好控制的气雾剂药物团(bolus)。因此，在较早的药 物发展过程中，能够相等地期望模仿该暴露策略，以便尽可能地收集相关的数据。然而，由 于主要气雾剂发生器技术以及传送系统的技术局限，几乎没有获得。主要可用的发生器技 术具有连续的输出，消耗大量的物质。本发明的目的在于克服早期药物发展中的局限，并使 团型暴露成为可吸入气雾剂。美国专利6003512描述了喷粉枪气雾剂发生器以及气雾化和分配粉末的方法。该 设备提供了具有来自少量粉末的高可重复性的可吸入气雾剂。能够避免为稀释液和赋形剂 提供的该设备的高结块粉末，即使从少量粘着粉末中产生了高可重复性、具有同质颗粒大 小的适合浓度的气雾剂剂量。因此，已经示出了喷粉枪气雾剂发生器是一个结合独立、通 风、侵蚀性灌注肺(IPL)的有用的工具，这已经在PGerde等Inhalation Toxicology 2004， 16,45-52中公开，其中研究了柴油机煤烟的肺部沉积。美国专利5887586 (DahlbSck等) 公开了测量由动物吸入气雾化药物剂量的方法和系统。该系统包括更精确测量吸入剂量的 装置。然而，其遇到气雾剂发生器和动物之间的距离变得相当长的缺点，从而产生高的静 区，该静区导致系统中气雾化药物的显著损耗，以及相对高量的药物没有到达动物的肺部。 沉积在设备中的药物的损耗是极其不下想要的，特别是由于经济原因在药物选择筛选的早 期。美观专利6269810描述了严格用于治疗目的的肺部剂量系统及其操作方法。该系统仅 仅依靠标度的过滤器，当例如评选药物选择性质，其关于从气雾剂发生器到暴露目标所需 的损耗对于沉积剂量的精确预测是不够的。在吸入具有药物物质选择暴露期间，在肺的目标区域的研究物质的沉积是一个期 望的过程，其通常通过在研究的材料在传送设备以及呼吸道的非目标区域中的沉积的不想 要的损耗伴随。在想要吸入传送的药物的发展过程的早期，物质损耗是经由吸入经常阻止 决定性早期测试的重要因素。当气雾剂流经管道时，两个主要的机构导致颗粒的侧壁沉积 空气动力学损耗和静电损耗。空气动力学损耗由粒子的扩散、沉淀、撞击、拦截导致，并主要 由研究的气雾剂的质量中质空气流动力学直径(MMAD)以及所研究的管道系统的流体动力 学影响。静电损耗叠加在空气动力学损耗上，并大大地依赖所研究粉末和管道系统的侧壁 的材料性质。静电损耗更不稳定且更难预测，为所研究气雾剂的主要沉积机构。粉末气雾剂不可预测的性质导致不仅气雾剂发生器设备的导管壁、暴露系统以及呼吸道非目标区域的物质损耗，而且在需要获得所研究的物体的目标暴露的暴露直径的调整期间。解决这些 问题就是本发明的意图。团型吸入暴露(bolus type inhalation exposures)的具体问题是控制气雾剂 浓度和吸气中气雾剂出现的期间。在理想的情况下，气雾剂在时间开和时间关之间的吸气 内预定浓度处出现，由暴露物体的呼吸模式决定。气雾剂浓度应当表示为没有扩散或者末 端没有拖尾的方波。然而，这很难实现，气雾剂团(aerosol bolus)的典型浓度曲线不平 坦，包括逐渐降低浓度的较长拖尾。影响密集气雾剂的气雾剂团的基本机构是云沉积现象 (NA Fuchs, TheMechanics of Aerosols, Pergamon Press, Oxford UK，1964)。具有比周围 空气略高的平均密度的密集气雾剂易于以分离的云移动，其中云比单独的粒子相对于他们 周围的空气矩阵移动的快(参见 WC Hinds 等，Aerosol Science andTechnology，Vol. 36， PP. 1128-1138,2002)。云沉积对气雾剂团增加的扩散是主要因素，尤其是对气雾剂暴露的 终端。这样的扩散能够防止预期气雾剂剂量的基本部分到达呼吸道的目标区域，或者通常 沉积在暴露设备中，或者在预定时间窗口之外到达目标区域。气雾剂发生器的爆发型，例如前述的喷粉枪或者Exubera (Pfizer Inc.)断断 续续地将气雾剂的烟流注入或多或少的停滞介质。非附聚爆发的动能迅速消散，形成特有 的烟流。因此，该烟流由扩散、对流和重力影响，其将散开和稀释烟流的气雾剂。对于吸入 暴露，经常期望将爆发烟流转变成气雾剂团，由暴露物体以一个或三个呼吸吸入。该气雾剂 团应当呈现气雾剂浓度从0到常数值的阶梯增长，并保持该值，直到该团以从平均浓度到0 的阶梯减小而结束。理想地，团平均浓度应当是由团体积除以加载或者气雾化的物质的量。因此，存在精确地以及预测地在设备中以最小化物质损耗传送预定剂量气雾化药 的需要，并到达目标剂量而对组织或动物没有任何寻找范围暴露。也有系统的需要，当很少 量物质能用时，允许在很早期气雾化药剂选择的精确测试。为了这些目的，通过经由独立的 灌注肺或者完整动物的呼吸道的多种形式的装置连接的气雾化发生器组装了一个暴露系 统。显然，当通过肺部管理为肺的局部动作或者为了全身吸收筛选或者评估新药选择时，能 够有效地使用所述包括喷粉枪气雾剂发生器的暴露系统。具体地，喷粉枪系统可以是装置 或者方法的一部分，其极大地降低合成药的量和预处理，简化筛选过程，同时减少包括测试 动物的生物材料的使用。在下隔间描述的本发明适合于满足这些需要。

发明内容
本发明的第一个目标是提供在肺部治疗后，支持预测连续药物发展的选择物质放 置、吸收和变形的模型。本发明进一步的目标是提供一个系统，当物质的保留组织部分、或者具有组织的 药物动力模型或者测试动物不能被测量时，其在估计或预测气雾剂沉积量相等地有用。本发明更进一步的目标是在暴露之外，在设备中提供气雾化药物的分发剂量的最 小损耗，并在暴露系列后允许沉积设备材料的恢复。本发明另一个重要目的在于提供筛选药物选择的方法，其中性能可指向具有少量 物质的气雾剂暴露，同时减少卷入生物组织和测试动物。这些目标由通常涉及与暴露装置一起的气雾化发生器的本发明的系统，以及确定向系统中收集气雾化颗粒的肺传送的剂量的方法实现。该系统和方法进一步限定在包含说 明书和权利要求的附加部分中。发明概述 在一般的术语中，本发明涉及适合研究或预测肺和气雾化药剂之间作用的系统， 包括密闭地连接到暴露装置的气雾化发生器。该系统适合在适合从气雾化容室中的间歇气 雾化发生器收集一部分周期性产生的气雾剂，然后提供从气雾剂发生器的气雾剂容室到流 节点的气雾剂流，并提供从用于分散的流节点到具有肺活量的暴露器官的暴露气雾剂流。因此，提供了远离流节点传送的剩余气雾剂流。暴露装置还包括控制传送气雾剂 流的流控制功能部分，关于此点其意思是流控制功能部分包括用于产生预定流以及控制流 方向的装置。该暴露装置进一步包括位于流动节点上游用于监测传送气雾剂流的流速监测 装置，以及位于流速监测装置下游用于测量气雾剂粒子浓度的装置。当然在一般意义上，该 系统适合研究或预测气雾化药剂和不同大小的肺之间的相互作用。然后，气雾剂容室的容 积适合暴露器官的估计肺的容积，以便落入将要描述的暴露情况的1/3。可以理解，该系统包括多个适合于从发生器到暴露器官的密封传送气雾剂的管 道。在该背景下，本领域技术人员知道选择和安装导管来最小化由于不必要的用于粒子的 扩展、阻止或者诱捕而致的气雾剂损耗。当描述该系统及其不同部件或构成时，在此将使用术语“远端的”和“近端的”。应 当明白，系统的远端是气雾剂产生的部分，而近端是研究气雾剂和沉积器官之间作用的部 分。因此，术语远端的和最接近的用于限定系统中相对于两个提及的功能部的位置。术语“气雾剂”经常指代为液滴的雾；然而在目前背景下使用该术语指代气流中固 体颗粒的悬浮。因此，术语“气雾剂”也可意为“气雾剂团”，描述具有配方的悬浮颗粒的空 气容积。该空气容积可以例如在大约3ml到少于4公升之间变化，而粒子可以最好具有大 约0. 1到10微米的直径。术语“气雾剂”、“粒子”、“气雾剂粒子”、“气雾化配方”等类似用 语在当前背景下可交替使用，将表示包括制药活性药物和为气雾剂传送而形成的病媒的配 方的粒子。沉积器官可理解为广义地限定为与气雾剂作用的器官，在此或其中沉积了气雾剂 的粒子，即与沉积器官作用的完全管理的气雾剂剂量的一部分。在本发明的背景下，沉积器 官可以是单独通风和灌注的肺，实验动物的肺用鼻子面具、或者内气管导管、或者适合与气 雾剂作用的吸入过滤器连接到系统。术语“暴露目标”或者“暴露器官”也用在本发明的背 景下，应当认为与“沉积器官”具有类似的通常含义，即用发明的系统和方法传送气雾剂的 目标。在一个实施例中，本发明涉及当前描述的系统，该系统适合于预测沉积到单独、通 风和灌注的肺或者实验动物的肺的气雾化药剂的剂量。按照该实施例，暴露气雾化流密封 地从节点流向包括吸入过滤器的暴露器官，该过滤器提供在适合于建立暴露器官到气雾剂 的受控暴露的室内。吸入过滤器连接到适合执行实验动物呼吸模式的呼吸模拟器。下面将 描述系统怎样容易地适合于执行不同肺活量。在该实施例中，进一步地，流控制功能部分提 供了在气雾剂容室和节点之间传送气雾剂流的受控流速，在一个优选方面，流控制功能部 分是位于流节点下游的真空源。在一定环境下，流控制功能部分最好包括一个或几个流方 向控制装置，以便保证传送流的方向是正确的。再进一步，该实施例系统具有气雾剂入口装置，该装置密封地连接到壳体盖部，并提供有用于将传送气雾剂分配给流节点的大致管状 通道；以及过滤器装置，该过滤器装置提供有大致管状通道和下游过滤器室，该通道连接到 流节点来接收剩余气雾剂流，下游过滤器室为气雾剂剩余过滤器提供有可分开的过滤器容 器。优选地，气雾剂入口装置的管状通道以不超过45度的角度从剩余过滤器的大致水平平 面延伸，剩余气雾剂粒子沉积并因重力而保留在该过滤器的大致水平平面上。该装置避免 了由于来自较重覆盖的过滤器的重力导致的粒子损耗。系统的吸入过滤器具有可连接到所 述壳体的盖子的连接装置的远端部分，以及连接到包括沉积过滤器的可释放过滤器容器的 近端部分。过滤器管道在所述近端部分和远端部分之间延伸，延伸量基本上对应于流节点 和暴露主体之间管道的延伸。优选地，过滤器管道和气雾剂入口装置的所述管状通道以大 约45度的角度设置。优选地，流控制功能部分是位于过滤器装置下游的真空源。在所述实施例的一个方面，该系统与传送气雾剂流一起工作，该气雾剂流比由呼 吸模拟器产生的呼出呼吸流量高。这对于具有小肺活量的实验动物的情况也基本相同。在所述实施例的另一个方面，该系统在超过传送气雾剂流的呼出呼吸流量时工 作，该流将施加到具有中等尺寸肺的实验动物。在这种情况下，流控制功能部分优选地包括 位于流监测装置上游的单向阀。进一步地，传送气雾剂流可由位于流监测装置上游的通风 气囊(ventilation balloon)支持。尽管两个所述方面涉及考虑小的或中等尺寸的肺的情况，所述系统的实施例适合 大肺的情况(即较大的动物，如狗)。在这种情况下，呼吸模拟器以超过气雾剂容室容积的 潮汐容积工作，其中流控制功能部分包括至少两个单向阀。大肺活量减少气雾剂的剩余流， 系统能够在没有连接到流节点的过滤器装置时运行。相反，单向阀设置在剩余流的流节点 的下游，保证在呼出期间没有气雾剂损失。另一个单向阀，最好位于流监视装置的上游，具 有前述功能的通风气囊可位于单向阀和流监视装置之间。尽管迄今为止已经描述了所发明系统的实施例，其适合于预测气雾剂怎样与沉积 器官作用，该系统能够容易地与IPL或者在基本相同的条件下基本上具有与所述特征相同 的实验动物运行。然而，与所述吸入过滤器不同，现在该系统包括从流节点到壳体内的IPL 或者鼻子面具或者实验动物的气管导管的连接适应。因此，为了研究具有产生比气雾剂容室的容积小的潮汐容积的肺活量的肺之间的 相互作用，该系统包括密封地流向节点的暴露气雾剂流；以及流控制功能部分，提供传送气 雾剂流在气雾剂容室和节点之间的受控流速。该流控制功能部分最好是位于流节点下游的 真空源。在这种情况下，该系统进一步包括提供有一般管状通道的过滤器装置，该通道连接 到流节点来接收剩余气雾剂流，以及下游过滤器室，其为气雾剂粒子沉积过滤器提供有可 分离过滤器容器。在沉积器官是IPL的情况下，其容纳在壳体中，适合从流节点密封地接收暴露气 雾剂流。优选地，在具有气雾剂的暴露循环期间，IPL被灌注液体充满，为此，壳体适合于接 收灌注液体流，并具有装置来重复地收集灌注液体用于分析和研究，例如通过连接到液体 部分收集器以及合适的分析装置。这些部件可一般地作为气雾剂系统的一部分，但是由于 他们没有成为本发明的一部分，在下文中不再进一步描述。当沉积器官是实验动物的肺的时候，该系统以相同的方式与肺的大小、即前述动物的肺活量适应。动物密封地连接到结合点通过鼻子面具或类似的装置来接收暴露流。对于具有超过传送气雾剂流的呼出呼吸流量的动物，流控制功能部分进一步包括位于流监测 装置上游的流方向限制装置。优选地，流方向限制装置是单向阀，流控制功能部分可进一步 包括具有通风气囊，其具有提高传送气雾剂流的能力。对于具有产生比气雾剂容室的容积大的潮汐容积的肺活量的大实验动物，流方向 控制装置包括位于流监测装置上游的第一单向阀，以及位于流节点下游的第二单向阀，来 控制剩余流的方向，以及具有容积用于提高传送气雾剂流的通风气囊能够优选地位于上游 单向阀和流监测装置之间。
系统的气雾剂发生器优选地包括快速扩展增压气体的使用，该气体用于与装入的 粉末剂量混合，并使粉末粒子散开为气雾剂，分散到所述气雾剂容室内。这样合适的气雾剂 发生器在前述美国专利6003512中公开，为了使粉末气雾化和分散，该发生器包括压力室， 至少一个基本直的注射导管，其在喷嘴处向环境压力打开，封闭粉末室，用于装载所述增压 气体并与粉末混合，连接到所述压力室和粉末室的至少一个压力导管。在该实施例中，该基 本圆形的喷嘴具有基本均勻的横截面开口，注射导管优选地包括圆筒。在本发明的一个重要实施例中，系统设计适合云沉积现象，以便最小化室内和导 管内的气雾剂损失。打算使用云沉积现象以便(1)尽可能恒定地保持间歇产生的气雾剂 爆发为初始浓度，(2)在期望团的前端或者尾端，以最小的分散或者逆向混合向暴露主体部 分地或者全部地分散产生的气雾剂团，以及(3)最小化向气雾剂设备的导管壁的气雾剂损 失，并考虑设备沉积材料的恢复。为此，前述系统能够包括大致锥形的气雾剂容室，该室在 底部和顶部之间垂直延伸。顶部具有比底部大的横截面积，使得容室具有倒锥形的大致形 状，紧跟在爆发云的下边界，适合与来自气雾剂发生器的大致锥形的气雾剂爆发一致。容室 的底部具有气雾剂入口，适合于接收来自气雾剂发生器的气雾剂团的向上方向爆发。进一 步地，该容室包括在其底部的出口导管，用于向暴露目标的气雾剂的向下传送。优选地，出 口导管指向下。出口导管具有向下的方向是合适的，以便径向地和对称地截断导管的平面 与水平面具有大约30度的角度，以便进一步支持系统中气雾剂的传送。气雾剂容室的顶部 可为用于气雾剂无颗粒入口空气提供有扩散器，用于在传入的气雾剂上导入清洁空气层。本发明也涉及将气雾剂团形式的气雾剂以均勻的浓度和最小的损耗传送给暴露 目标的新颖方法。该方法一般地包括从具有倒锥形的大致垂直定向的容室的底部的气雾剂 发生器导入向上定向的气雾剂爆发的步骤；允许气雾剂作为云沉积并通过重力的方式在所 述容室内增长浓度；在所述较浓气雾剂云上导入一层较轻的清洁空气；并在容室的向下导 向出口导管接收气雾剂蒸汽，传送给暴露目标。优选地，该方法防止气雾剂与清洁空气不稳 定地混合的同时来执行。优选地，允许气雾剂在重力的影响下沉积在容室内，而来自发生器 的爆发的初始动能消失。在该过程中，气雾剂云向导入较轻清洁空气的上层优选到达稳定 边界。在沉积期间，气雾剂浓度将增加，通常认为0. 区域内的临界浓度增加适合于达到 满足本发明目标的传送。在容室底部的出口导管将接收气雾剂，用于进一步向目标传送。在 一个实施例中，在向下指向的系统中，通过重力执行传送。当执行传送方法时，清洁空气能 够设置来向气雾剂云施加压力，因此支持其从容室的置换。为了服从上述传送方法，将用于容纳气雾剂爆发以及向暴露目标传送气雾剂的气 雾剂容室设置为在顶部和底部之间延伸的基本垂直的室，其顶部具有比底部大的横截面 积。因此该室得到倒锥形的大致形状，底部提供有气雾剂入口，适合于从气雾剂发生器接收气雾剂团的向上指向爆发，以及用于接收向暴露目标传送的气雾剂的出口导管。该室可安 装有阀功能部分，用于打开的出口导管以传送，该出口导管优选地向下指向。进一步地，该 室在顶部设置有扩散器，用于导入清洁无颗粒空气作为较浓气雾剂顶部的稳定层。用于气雾剂传送的上述方法和装置，使得气雾剂发生器爆发到期望浓度的气雾剂 团的转变以最小偏离方波形以及小的材料损耗实现成为可能。为此，通过空气动力机构和 静电机构，设计容室和暴露导管来最小化由云沉积现象或Rayleigh-Taylor不稳定性引起 的间歇气雾剂团的发散或拖尾。对于较浓气雾剂，引起发散的最重要的机构是云沉积现象。本发明想要矫正由云沉积驱动的发散。来自气雾剂发生器的浓气雾剂爆发必须与 重力尽快和解成稳定的结构，以便在气雾剂团的前边出现浓度的明显阶梯。对于来自发生 器的锥形爆发，建议随着爆发云的下边缘，设置类似形状的倒锥形。一旦爆发的动能消失， 气雾剂很快在锥形容室内沉积为稳定团，基于从容室的移动，气雾剂将很快获得高和稳定 的浓度。为了最小化团拖尾边缘的发散，通过在较浓气雾化团的顶部放置一层较轻的气雾 化自由气体，置换气雾化团。在暴露导管上向暴露主体尽可能紧密地保持向下的倾斜也是 一个优点。结果，浓气雾剂从容室内散出作为很好限定的团，该团具有向尾端的小的发散。 当扩散器型装置用于在顶部放置无颗粒空气，暴露蒸汽内提高的气雾剂浓度的持续时间将 接近容室内蒸汽的空闲时间，气雾剂浓度将接近从气雾剂发生器注入的粉末量除以容室容 积。通常观察到，Rayleigh-Taylor不稳定性将对增加发散贡献更多，气雾剂浓度越高，通 过系统的流速越慢。总之，上述气雾剂传送中的提高极大地减少了材料的损失，同时允许很 好限定的气雾剂团的产生由目标接收，并暴露给气雾剂。这些发现在剂量不精确已经作为 示例的问题时，对很多应用代表显著提高，但是不局限于治疗中的气雾剂药物传送。在另一个实施例中，本发明的系统可用于决定在具有IPL的实验模型中由肺吸收 的药剂量的方法，其中执行具有气雾剂剂量的暴露循环，同时在单通模式中用灌注液体灌 注IPL，在具有预定持续时间的暴露序列中在IPL的下游取样灌注液体。对每个取样进行称 重，通过决定灌注液流速，计算肺部的溶解物吸收。倘若肺部的灌注液的液静压保持恒定， 测量的流速可用作诊断工具，在具有当前系统的吸入暴露之后，来测量不同吸入药剂或药 物对肺部循环内抗病性的作用。
在另一个实施例中，本发明涉及用于对IPL预测肺部管理剂量(或者“活性物质 的映射沉积”)的方法，优选地通过使用前述的包括在气雾剂暴露中吸入过滤器的系统。该 方法包括用气雾剂发生器从粉末形成药剂剂量的气雾剂的供应，以及用暴露装置以预定 潮汐容积向连接到呼吸模拟器的吸入过滤器的传送。在该方法中，确定气雾剂单元的质量 中质空气流动力学直径(MMAD)的值、沉积在剩余过滤器上的气雾剂颗粒的质量值(Mres) 以及沉积在吸入过滤器的过滤器上的气雾剂质量值(Minh)。质量中质空气流动力学直径 (MMAD)例如能够通过阶式撞击取样器装置测量。根据这些值，能够计算预测肺部使用剂 量(Mcbp)。该方法可进一步包括例如使用确定来自流动气雾剂粒子的反射和/或散射光 的仪器，决定气雾剂入口装置中气雾剂粒子浓度，以及决定沉积在从流节点接收剩余流的 剩余过滤器上的气雾剂粒子的质量值(Mres)。根据Mres的值，能够确定滤波因数校正气 雾剂粒子浓度(Ccorr)。然后，通过利用滤波因数校正气雾剂粒子浓度(Ccorr)、呼吸模拟 器的潮汐容积(TV)以及具有测量的质量中质空气流动力学直径(MMAD)的部分沉积气雾 剂(fraction deposited aerosol)，根据暴露装置的呼吸模式，能够确定预测肺部管理剂量(Mcbp)。本发明的方法的进一步特征包括在入口向暴露装置的气雾剂流速的监测功能部分，以及对恒定或基本恒定的气雾剂传送流速的供应。为了避免任何废暴露空气的再次呼 吸，暴露流速是呼吸模拟器通风的三倍。本发明特别重要的实施例涉及基于它们与肺的交互性质，筛选药物选择的方法。 首先，不使用组织或者动物，按照前述程序，利用上述适合决定预测肺部沉积剂量(Mcbp) 的系统，气雾化粉末状剂量的药物选择。然后，粉末状药物的预测沉积现在能够用于运行系 统，将暴露给相同的气雾剂，用于确定药物选择怎样与肺组织相互作用。换言之，在肺中沉 积剂量的剂量的确定，允许系统能够以优化的暴露时间和前述的对测试主体的顺序实验的 其它操作条件运行，当少量测试材料可用时，其极大地优化了条件。肺可以是IPL或者实验 动物的肺。优选地，传送气雾剂流基本保持相同。优选地和有利地，使用mg级的少量药物， 例如少于lOOmg。通过该方法的概要，进一步提高了用优化量的贵重材料操作的该系统的一 般优点，并且在早期临床前阶段能够有效地执行不同药物选择之间迅速、可靠的区别。该方 法使之有效的相互作用研究不仅包括药物选择的吸收研究，对于用于研究多个生理效应也 是等价可行的，这些生理效应包括施加在肺组织中或者通过肺组织的药物活性，例如新陈 代谢、包括治疗作用发作的药理反应和毒药反应、以及生物药效率和药物动力学方面。本发 明的系统和使用该系统的方法将减少或简化药物发展的发现和临床前阶段，因此能够显著 降低当试图发现新的用于市场认可的原创产品时遭受的增加负担的工业化成本。所述系统 和方法在诊断应用时同样有用，其中所述方法可用于确定肺部沉积，确定药剂的导管敏感 度。对于用于低剂量和实验精确的诊断应用，相同的优点是明显的。本发明另一个重要方面是仅仅通过允许气雾剂在重力梯度下向下流入暴露主体， 最小化容室中和管中气雾剂损失的方法。利用重力梯度的流，防止了引起气雾剂团不必要 的逆向混合和发散的Rayleigh-Taylor不稳定性。另一个最小化物质损耗的方法是允许粉 末从容室导管壁中恢复。通过将粉末室连接到在粉末室的盖子上密封的橡胶以及汽缸顶部 密封的橡胶包层，壁沉积粉末能够从容室壁中恢复。在具有相同材料的暴露序列的末端，容 室的陡峭倾斜壁与合适的装置摆动，允许松散的粉末在重力的作用下滑入放置在粉末室盖 子上的小金属箔盘。该金属盘在暴露后能够容易地移走，能够恢复粉末。以下详细的描述示出本发明系统及其操作的多个实施例，其不意图限制由所附的 权利要求概括的保护范围。


图1表示根据本发明的系统的原理图。图2A是过滤器装置、气雾剂入口装置和具有气雾剂连接装置的壳体盖子的侧视 图。图2B是沿图2A的线AA的横截面图。图3是吸入过滤器的横截面图。图4A、B和C是三个主要暴露装置的原理示意图。图5是根据本发明的容室的横截面图。图6表示具有出口导管的容室。图7表示用山葵过氧(化)物酶的暴露系统实验的曲线图。
具体实施例方式暴露系统和工作循环的描述现在参考图1，描述了暴露系统的工作循环。图1表示一个系统，包括结合300ml 的容室的气雾剂发生器(10)，指引暴露持续时间的调节的暴露多路装置，以及自动控制或 控制暴露的计算机控制系统。气雾剂发生器由三个主要的部件(未示出)组成固定容积 粉末室、可变容积压力室和快速释放阀门。为了气雾剂发生器及其支持设备的进一步细节， 可参考P Gerde等Inhalation Toxicology，2004，16，45-52，其在此结合作为参考。为了接 收新产生的气雾剂，粉末室连接到容室。通过常规制作的暴露多路管以及图1中表示为VI、 V2、V3、V4的空气驱动夹管阀(pinch valve)，气雾剂传送到容纳在暴露壳体内的暴露主体， 暴露管线引导通过暴露主体(老鼠独立灌注肺(IPL)的气管套管)。驱动气雾剂的暴露流 通过暴露主体的负压，通过使用精确控制真空源(30)获得。利用精确控制真空源，气雾剂 云从容室内抽出进入气雾剂入口装置(未示出)以及直接下游的剩余过滤器(50) (Waltham GF/A，UK)。剩余过滤器(50)收集全部气雾剂，无论已经通过的或者由肺呼出的。沉积在 基本水平剩余过滤器的粒子将由于重力而保留。暴露系统能够保持暴露为气雾化干粉末团 大约1-2分钟。暴露壳体包括灌注IPL的灌注装置，并连接到碎片收集器(40)，用于进一 步研究IPL和气雾剂之间的作用。该系统是由膝上型计算机的LabView软件包(60)完全 计算机控制的。该系统监测和记录用于控制系统的压力室的压力、向暴露线的入口流速、粒 子浓度和重量以及全部灌注样品的持续时间。在气雾剂发生期间，通过WIKA Microtronic 压力传感器监测压力室内的压力。压力示数用于在压力室的任何选择剩余压力时复位主阀 门。在解压的后阶段期间，功能部分降低增加到容室的驱动气体的体积，此时产生少量气 雾剂。压力记录数也用 于探测任何从粉末室排出导管的堵塞。暴露线的入口处的流速用 Fleisch呼吸速度描记器和Validyne压力传感器监测。该记录数表示由真空源以及IPL的 叠加呼吸模式导入的恒定流部分。在暴露期间，暴露控制功能部分计算和记录呼吸肺的潮 汐容积。通过Casella Microdust Pro光散射元件的方式，在暴露多路管出口处实时测量 粒子浓度。该记录数用于详细地研究排出的气雾剂团，并允许将气雾剂暴露限制为一小部 分现有的团。进一步地，产生的气雾剂的粒子大小分布由Marple阶式撞击取样器确定，在 此质量分布确定为大约0. 5-12微米的大小间隔。阶式撞击取样器放置在用于流节点的壳 体位置。容室到第一撞击器平台的距离与容室到肺的主分支的距离在暴露期间几乎相同。 具有系统的气雾剂暴露的制备包括产生大约压缩到20-160巴的100ml空气。0. 1至5mg量 的粉末手动地放置到粉末室。气雾剂流速调整到期望的容量，并通过旁路线。完整暴露循 环的事件由LabView设备控制。通过第一开关阀V5打开然后迅速关闭，压力室被增压。通 过释放气雾剂发生器的主阀门，引发气雾剂的产生。气雾剂产生立即开始，气雾剂云收集在 容室内。主阀门能够在压力室的任何剩余过压处复位。当仍旧要产生少量气雾剂时，在减 压的后一阶段期间，减少了增加到容室的驱动气体的容积。在引发高压阀门之后的调整延 迟时，通过同时打开阀门VI、V3关闭阀门V2、V4，暴露流从旁路支路重新定向到暴露支路。 暴露的持续时间可调整到期望的长度。合适的指导值是容室的容积除以暴露流速。在相当 地超过该数的值处，气雾剂的全部容积将从系统流出。在预定暴露阶段的末端，暴露流将切 换回旁路支路。阀门V1、V3关闭，阀门V2、V4打开，暴露循环完成。在暴露循环的气雾化产生阶段期间，压力室的压力被连续监测，并在软件前面板上显示。压力记录数可存为数据文 件用于进一步分析。该系统具有多个直接优点。不必为了前撞击器而移动较大的集合体。物质能够最 经常地以清洁的形式使用，而不必包括赋形剂或者稀释液，以便提高向肺的可呼吸气雾剂 的传送剂量。因此，通过吸入的高目标剂量可以在短时间范围内完成。预计肺部沉积、气雾剂产生和粒子大小分布的描述。
利用新研究的材料，吸入暴露的第一过程是确定产生的气雾剂的粒子大小分布。 Marple阶式撞击取样器从发生器连接到气雾剂出口。为暴露计划的相同量的材料放置在粉 末室内，2L/分钟的恒定流速通过旁路线流向撞击器下游的真空源。产生了气雾剂并通过撞 击器。产生后，撞击器平台上的沉积按重量测量，计算气雾剂的MMAD和GSD。一旦确定了粒 子大小分布，用于肺的使用种类的理论沉积分数(theoretical desposition fraction)以 及通风模式可以用多个公开的模型的任何一个计算。然后，为了避免范围寻找暴露使用活的动物和消耗当前研究的材料，吸入过滤器 装置用于直接预测特别静电气雾剂的肺沉积。在暴露期间，建立了 DustGim气雾剂系统。 代替活的动物或者独立灌注肺，吸入过滤器放置在导管系统的末端，该导管系统基本模仿 肺暴露向下导向暴露气雾剂进入实验主体的呼吸系统的位置。吸入过滤器连接到在气雾剂 暴露期间，模仿实验主体的通风模式的机械通风设备。使用具有两个单向阀的环，仅仅吸入 的气雾剂通过过滤器。呼出的废气通过过滤器以便避免粒子从过滤器再次悬浮。在暴露期 间，吸入过滤器的重量增加对应于实验主体吸入的材料的量。乘以沉积分数(desposition fraction)后，能够获得肺沉积量的更精确的估计。沉积分数能够调整为肺内静电气雾剂的 增加沉积。同时，测量剩余过滤器Mres的沉积并用于校正由Casella仪器记录的气雾剂浓 度。同时，对于每个测试暴露，计算比例Minh/Mres。 表1 来自暴露的最重要结果参数的概况在主体暴露期间，能够计算沉积剂量的两种不同估计。I.沉积由沉积分数(fractional desposition)乘以潮汐容量乘以校正气雾剂浓度在暴露的全部呼吸上求和计算Mdep = Σ FdepXTVXCcorrII.沉积由预先暴露测试的吸入/剩余过滤器重量乘以暴露的剩余过滤器重量乘 以沉积分数计算。Mdep = (Minh/Mres) test X Mresexp X Fdep计算和比较两种估计。获得精确的暴露估计是重要的，特别是当通过量化在全部 组织和排泄物中的研究物质，不能获得暴露主体内的研究物质的全部质量平衡时。实施例的描述图2A大致示出气雾剂入口装置和全部过滤器装置，它们作为集成结构100密封地 连接到壳体的盖部150，该壳体容纳暴露器官并与管道180连接。图2B是结构100沿图2A 中的AA的横截面图，表示具有大致管状通道的气雾剂入口装置，该通道接收来 自图1中描 述的系统的气雾剂发生器的气雾剂流。一般标记为130的管口设置为在可分离盖部155的 中心位置，并与管道180连接，该管道可用导管或类似装置依次连接到暴露器官(未示出)。 该暴露器官，以容纳在壳体(未示出)内的独立、通风、灌注肺作为例子，从气雾剂入口装置 110通过管口 130接收的气雾剂流吸气，同时也执行呼气。通过管口 130没有消耗的气雾剂 将进入过滤器装置120，其提供有接收剩余气雾剂流的管状通道以及下游过滤器室125。该 过滤器室125提供有用于剩余过滤器127的可分离过滤器夹126以及排出管道128，该管道 与通过过滤器室能够产生受控流的上游真空源(未示出)连接。过滤器室125和入口装置 大致设置来产生避免气雾剂粒子损失的条件。为此，管状通道以相对于剩余过滤器平面45 度的角度延伸，该剩余过滤器平面基本上水平以借助重力保持沉积的粒子。图3以横截面表示特别设置的吸入过滤器300，其设计来代替中心设置、可分离的 盖部155和图2A的管口装置。吸入过滤器具有中心设置的导管350，其在近端部分和远端 部分之间，以及在其从图2A所示的入口装置接收气雾剂的入口 340和提供有装置360连接 沉积过滤器(未示出)的近端部分之间。当系统由实验动物的肺运行时，节点和过滤器之 间导管的长度适合于表示装置内的节点和肺之间的长度。图2A中的吸入装置的导管和入 口装置的管状通道设置为45度角，以便优化流动条件并最小化气雾化粒子的损耗。图4A至4C表示用于精确传送给肺的气雾剂剂量的三种不同的运行本发明系统的 模式。图4A至4C的系统具有DustGim气雾剂发生器，该发生器具有气雾剂容室，其打开允 许气雾剂产生向暴露线提供气雾剂流。该系统在暴露流线的开始具有呼吸速度描记器，以 及位于节点之前的流线下游的Casella仪器，从该节点处获得从传送流到耦合到呼吸模拟 器(未示出)的吸入过滤器的暴露流，留下剩余流。图4A表示适合小肺的系统，其具有比 暴露流线的传送气雾化流Qexp小的最大通风流Qvent。在这种情形下，呼吸模拟器提供了 小于容室Vchamber的容积的潮汐容积(TV)，以及由真空源产生的传送流。与剩余流线中的 过滤器相比，相对少量的气雾化粒子将沉积在吸入过滤器上。图4B表示适合研究中等大小 肺的系统装置，Qvent大于流线中的暴露流(Qexp)，但是潮汐容积小于容室的容积。为了确 保正确的流，以及从该系统不浪费气雾剂，该装置提供有位于暴露线上的呼吸速度描记器 上游的单向阀和通风气囊。图4C表示设置用于研究大肺的系统，潮汐容积超过气雾剂容室 的容积。在该实施例中，可以预期多数气雾剂剂量将被动物消耗，因此与图4B的装置相比， 其在剩余流中没有过滤器装置，但是在剩余流下游的第二个单向阀考虑了大量呼出和吸入空气，因此能够保持该系统中的正确流。图5表示适合于容纳气雾剂爆发和向暴露目标(未示出)传送气雾剂的气雾剂容 室500的示意横截面图，具有入口 502和出口导管504。入口 502适合连接到气雾剂发生器 (在图1中指示为10)，用于接收来自气雾剂发生器10的气雾剂爆发。出口导管504适合 向暴露器官(未示出)分散暴露气雾剂。气雾剂容室500适合于与其指向下的入口 502垂 直地安装。进一步，气雾剂容室500在顶部提供有导轨516，用于固定气雾剂容室500。出 口导管504以大约30度的角从水平面向下延伸。气雾剂容室500 —般地为锥形，顶部具有 比底部大的横截面积。气雾剂容室500分为下隔间506和上隔间508，二者密封地但可释放 地彼此连接，下隔间506包括入口 502和出口导管504。进一步，含有多孔板筛或者具有或 者没有过滤器的网孔的上隔间508，包括扩散器512，用于引入清洁无颗粒空气作为在较浓 气雾剂顶部的稳定层。扩散器512位于上隔间508顶部，包括清洁空气入口 514和多孔板 筛/盘。然而，本领域技术人员将明白，任何合适的扩散器可以所述方式使用。图6表示气雾剂容室500底部的横截面图，其中提供了入口 502和出口导管 504( 二者都可参考图5)。入口 502适合连接到气雾剂发生器(在图1中指示为10)，用于 接收来自气雾剂发生器10的气雾剂爆发。气雾剂发生器10提供有垫圈602，以提供与入口 502的密封连接。从容室500到暴露主体的气雾剂移动利用两个夹管阀和旁路管线606控 制。在暴露装置中，暴露主体经由出口导管504和在604作用于管的打开夹管阀暴露给气雾 齐U。然后利用未示出的夹管阀，关闭经由T耦合606将无气雾剂空气供应给暴露主体的旁 路管线608。在该旁路装置中，利用打开夹管阀，暴露主体经由旁路管线608暴露给无气雾 剂空气，在604关闭暴露管线的夹管阀。尽管在该典型实施例中使用了针阀(pin valve), 本领域技术人员 将明白其它任何合适的阀门可以所述的方式使用。保持器610提供有腔612，适合于固定气雾剂测量装置，其将测量气雾剂和新鲜空 气混合物的气雾剂浓度。保持器610进一步提供有出口，适合经由呼吸管614向暴露器官 616传送气雾剂和新鲜空气的混合物。图7表示对图1所示和上述的系统，对IPL暴露使用2. 21,2. 65和2. 68mg量的气 雾化HRP的微粉化干山葵过氧物酶(HRP)的三个不同的实验。图7的曲线(el至e3)表示 由Casella装置每秒记录100次测量的气雾化粒子浓度。曲线Dl至D3表示当考虑IPL的 潮汐容积(呼吸特性)时，从这些体积中探测的吸入剂量。不同的曲线展示出不同暴露之 间的良好相关。图8表示来自两个不同IPL的暴露的灌注液中的HRP的量，其中一个较高的HRP， 一个较低的HRP。部分灌注液每40秒收集一次。图9表示图9中示出的灌注液的HRP在灌 注周期的全部时间上的累积量。从这些结果中很明显，尽管使用了少量气雾化测试混合物， 该系统提供了不同暴露之间的低可变性。
权利要求
一种适于研究或预测肺和气雾化药剂之间作用的系统，包括密封地连接到暴露装置的气雾剂发生器，适合于提供从气雾剂发生器的气雾剂容室到流节点的传送气雾剂流；从用于分配的流节点到具有肺活量的暴露器官的暴露气雾剂流，由此提供从流节点传送出的剩余气雾剂流，所述暴露装置进一步包括流速监测装置，位于流节点的上游，用于监测所述传送气雾剂流；测量气雾剂粒子浓度的装置，位于流速监测装置下游；以及可选择的流控制功能部分，用于控制所述传送气雾剂流。
2.如权利要求1所述的系统，其中所述气雾剂容室的容积适合于暴露器官的估计肺容积。
3.如权利要求2所述的系统，适合于预测沉积在独立、通风和灌注的肺或者实验动物 的肺内的气雾化药剂的剂量，其中暴露气雾剂流从所述流节点被密封地引向提供在壳体内 的暴露器官，该壳体适合于建立暴露器官对气雾剂的受控暴露，并且其中所述暴露器官包 括连接到呼吸模拟器的吸入过滤器。
4.如权利要求3所述的系统，其中所述流控制功能部分提供在气雾剂容室和流节点之 间的传送气雾剂流的受控流速。
5.如权利要求3或4所述的系统，其中所述流控制功能部分包括位于流节点下游的真 空源。
6.如权利要求4或5所述的系统，其中所述流控制功能部分包括一个或几个流方向控制装置。
7.如权利要求4至6中任一项所述的系统，包括气雾剂入口装置，密封地连接到壳体盖部，并提供有大致管状通道，用于将传送气雾剂 分配给流节点；以及过滤器装置，提供有连接到流节点以接收剩余气雾剂流的大致管状通道，以及下游过 滤器室，为气雾剂剩余过滤器提供有可分离的过滤器保持器。
8.如权利要求7所述的系统，其中所述气雾剂入口装置的管状通道相对于气雾剂剩余 过滤器的大致水平面以不超过45度的角度延伸，在该气雾剂剩余过滤器的大致水平面上， 剩余气雾剂粒子沉积并因重力而保留。
9.如权利要求3所述的系统，其中吸入过滤器具有可连接到所述壳体的盖子的连接装 置的远端部分，以及连接到包括沉积过滤器的可释放过滤器保持器的近端部分。
10.如权利要求9所述的系统，其中吸入过滤器包括过滤器导管，该过滤器导管在所述 近端部分和远端部分之间延伸，并具有基本上与导管在流节点和暴露主体之间的延伸相对 应的延伸。
11.如权利要求10所述的系统，其中气雾剂入口装置所述导管和所述气雾剂入口装置 的所述管状通道以大约45度的角度设置。
12.如权利要求6至10中任一项所述的系统，其中所述流控制功能部分是位于过滤器 装置下游的真空源。
13.如权利要求12所述的系统，其中所述传送气雾剂流高于由呼吸模拟器产生的呼出 呼吸流量。
14.如权利要求12所述的系统，其中所述呼出呼吸流量超过所述传送气雾剂流。
15.如权利要求14所述的系统，其中所述流控制功能部分进一步包括位于流监测装置 上游的单向阀。
16.如权利要求3所述的系统，其中所述呼吸模拟器以超过气雾剂容室容积的潮汐容 积工作，并且其中流控制功能函数包括至少两个单向阀。
17.如权利要求16所述的系统，其中一个单向阀位于流监测装置上游，一个单向阀位 于流节点下游。
18.如权利要求1或2所述的系统，适合于研究具有产生比气雾剂容室容量小的潮汐容 量的肺活量的肺之间的相互作用，其中所述暴露气雾剂流从流节点被密封地引导；所述流 控制功能部分提供了在气雾剂容室和流节点之间的传送气雾剂流的受控流速。
19.如权利要求18所述的系统，其中所述流控制功能部分是位于流节点下游的真空源。
20.如权利要求18或19所述的系统，包括过滤器装置，该过滤器装置提供有连接到流 节点以接收剩余气雾剂流的大致管状通道过滤器装置，以及下游过滤器室，该过滤器室为 气雾剂粒子沉积过滤器提供有过滤器保持器。
21.如权利要求18至20中任一项所述的系统，其中沉积器官是容纳在壳体内的独立通 风和灌注的肺，该壳体适合于密封地接收所述暴露气雾剂流。
22.如权利要求18至20中任一项所述的系统，其中沉积器官是密封地连接到暴露气雾 剂流的实验动物的肺，所述实验动物具有超过传送气雾剂流的呼出呼吸流量，该系统包括 流控制功能部分，该流控制功能部分进一步包括位于流监测装置下游的流方向限制装置。
23.如权利要求22所述的系统，其中所述流方向限制装置是单向阀。
24.如权利要求22或23所述的系统，其中所述流控制功能部分进一步包括通风气囊， 其具有提高所述传送气雾剂流的能力。
25.如权利要求1或2所述的系统，适合于研究具有产生比气雾剂容室的容量大的潮汐 容量的肺活量的实验动物的肺之间的相互作用，其中所述暴露气雾剂流从流节点被密封地引向实验动物；所述流控制功能部分包括一个或几个流方向控制装置。
26.如权利要求25所述的系统，其中所述流方向控制装置包括位于流监测装置上游的 第一单向阀，以及位于流节点下游的第二单向阀，来控制剩余流的方向。
27.如权利要求25或26所述的系统，其中所述流控制功能部分包括通风气囊，其具有 提高传送气雾剂流的能力。
28.根据任一前述权利要求所述的系统，其中所述气雾剂发生器包括快速膨胀增压气 体的使用，以与装入的粉末剂量混合，将粉末粒子解聚集到可分配到所述气雾剂容室中的 气雾剂。
29.如权利要求28所述的系统，其中为了气雾化和分配粉末，所述气雾剂发生器包括 压力室；至少一个基本直的喷射导管，其在排出管口处向环境压力打开；封闭的粉末室，用 于装载所述增压气体并混合粉末；以及至少一个连接所述压力室和粉末室的压力导管。
30.如权利要求29所述的系统，其中所述喷射导管基本上是直的，并在所述排出管口 具有基本上是均勻的横截面开口，优选地，所述喷射导管包括汽缸。
31.根据任一前述权利要求所述的系统，包括大致锥形的气雾剂容室，该容室在底部和 顶部之间垂直延伸，该顶部具有比所述底部大的横截面积，其中所述底部具有气雾剂入口， 以接收来自气雾剂发生器的气雾剂团的向上爆发。
32.如权利要求31所述的系统，其中所述气雾剂容室包括在其底部的出口导管，用于 将气雾剂向下游传送到暴露目标。
33.如权利要求32所述的系统，其中所述出口导管向下指向。
34.如权利要求31至33中任一项所述的系统，其中所述气雾剂容室的顶部具有用于气 雾剂无颗粒入口空气的扩散器，用于在导入的气雾剂上导入清洁空气层。
35.一种从气雾化发生器向暴露目标传送气雾剂团的方法，包括如下步骤(a)将来自气雾剂发生器的气雾剂的向上指向爆发导入大致垂直定向容室的底部，该 容室具有适合容纳爆发的气雾剂容积的形状；(b)借助于重力，在所述容室中允许气雾剂作为云沉淀和收集；(c)在所述较浓气雾剂云上导入较轻清洁空气层；以及(d)在容室的向下指向出口导管内接收气雾剂流，以传送给暴露目标。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述容室为倒锥形。
37.如权利要求35或36所述的方法，包括防止在暴露操作期间气雾剂和清洁空气的不 稳定混合。
38.如权利要求35所述的传送方法，其中所述出口导管位于所述容室的底部。
39.如权利要求35所述的传送方法，其中从所述容室向暴露目标的气雾剂的传送通过 重力执行。
40.如权利要求35至39中任一项所述的传送方法，包括较浓气雾剂作为云沉积在容室 内，因此其朝向在其上较轻的清洁空气到达稳定的边界。
41.如权利要求35至40中任一项所述的方法，其中所述清洁空气在气雾剂云上施加压 力，由此支持其在所述容室的代替。
42.在如权利要求1至34中任一项所述的暴露系统中的如权利要求35所述的传送方法。
43.一种气雾剂容室，用于容纳气雾剂爆发和向暴露目标的传送气雾剂，其特征在于该 气雾剂容室在气雾剂容室顶部和气雾剂容室底部之间基本上垂直延伸，所述顶部具有比所 述底部大的横截面积，从而给该气雾剂容室提供了大致倒锥形结构，其中该底部具有(i)气雾剂入口，适合于从气雾剂发生器接收气雾剂团向上指向的爆发；以及分离地( )气雾剂出口导管，用于接收气雾剂，以传送给暴露目标。
44.如权利要求43所述的气雾剂容室，包括阀功能部分，用于打开出口导管以传送。
45.如权利要求43或44所述的气雾剂容室，其中所述出口导管向下指向。
46.如权利要求43至45中任一项所述的气雾剂容室，具有位于所述顶部的扩散器，用 于导入清洁无颗粒空气，作为在较浓气雾剂顶部的稳定层。
47.如权利要求41至46中任一项所述的气雾剂容室，其中所述气雾剂容室包括密封地 但是可释放地彼此连接的下隔间和上隔间，所述下隔间提供有气雾剂入口和气雾剂出口导 管。
48.一种确定由具有IPL的实验模型内的肺吸收药剂量的方法，包括提供药剂的气雾化配方；使用如权利要求1-34所述的适合于IPL暴露的系统，并将IPL暴露给气雾剂剂量，同 时以单通模式用灌注液灌注IPL ；在暴露序列期间以预定持续时间取样下游IPL的灌注液，并分析每个取样中的药剂 量；以及确定灌注液流速并计算肺的溶解物吸收。
49.如权利要求48所述的方法，包括通过称重确定每个灌注液取样的质量，并通过用 重量除以取样间隔持续时间计算灌注液流速。
50.如权利要求49所述的方法，通过在肺暴露给这些药剂并保持肺重灌注的恒定静液 压之后计算灌注液流速，诊断吸入药剂对阻止肺部循环的作用。
51.一种预测向IPL或实验动物的肺的肺部使用剂量的方法，包括如下步骤从气雾剂发生器提供一定剂量粉末成形药剂的气雾剂，并提供传送气雾剂流；提供从流节点向吸入过滤器的暴露流，该吸入过滤器连接到产生预定潮汐容量的呼吸 模拟器；确定所述气雾剂传送流中气雾剂粒子的质量分布值；确定沉积在吸入过滤器的过滤器上的气雾剂的质量值(Minh)，以及具有确定的MMAD 的气雾剂的分数沉积(Fd印)；以及从所述确定的值计算预测的肺部使用剂量(Mdep)。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述质量分布值是质量中质空气流动力学直径 (MMAD)。
53.如权利要求52所述的方法，其中MMAD借助于阶式撞击取样器确定。
54.如权利要求51-53中任一项所述的方法，进一步包括确定传送气雾剂流中气雾剂 粒子的浓度。
55.如权利要求54所述的方法，其中利用确定来自流动气雾剂粒子的光的反射的仪 器、或散射的仪器或光的反射与散射组合的仪器来执行对气雾剂粒子的浓度的确定。
56.如权利要求51-55中任一项所述的方法，进一步包括如下步骤在流节点下游提供过滤器装置，所述过滤器装置适合于接收排除在所述暴露流之外的 剩余气雾剂流；以及确定沉积在所述过滤器上的气雾剂粒子的质量值(Mres)。
57.如权利要求56所述的方法，包括从Mres的值确定过滤器校正因子，以及为具体暴 露序列计算过滤器因子校正气雾剂粒子浓度(Ccorr)特征。
58.如权利要求57所述的方法，包括利用过滤器因子校正气雾剂粒子浓度(Ccorr)、呼 吸模拟器的潮汐容量(TV)和具有测量的质量中质空气流动力学直径(MMAD)的分数沉积气 雾剂，从暴露装置的呼吸模式计算预测肺部使用剂量(Mcbp)。
59.如权利要求51至58中任一项所述的方法，包括以恒定流速传送气雾剂。
60.如权利要求59所述的方法，包括将流速设置为呼吸模拟器通风速率的至少三倍。
61.如权利要求51至60中任一项所述的方法，其中利用如权利要求1至34中任一项 所述的系统。
62.一种基于药物候选与肺的相互作用性质来筛选药物候选的方法，其特征在于(a)提供用于气雾化的药物候选的粉末剂量；(b)，使用如权利要求1至34中任一项所述的适合于根据权利要求51至61中任一项 所述的方法确定药物候选气雾剂的预测肺部沉积剂量(Mdep)的系统；(c)当用IPL或实验动物的肺运行如权利要求1至34中任一项所述的系统时，使肺和 气雾剂之间的暴露时间以及粉末药物剂量适合于前面步骤的Mdep值；以及(d)确定沉积在IPL或实验动物的肺上的药物候选之间的相互作用。
63.如权利要求62所述的方法，其中在步骤(b)和(c)的所述系统中的气雾剂传送流 基本相同。
64.如权利要求62或63所述的方法，其中步骤(a)中累积粉末剂量小于lOOmg。
65.如权利要求60至62中任一项所述的方法，其中步骤(d)包括研究药物候选怎样由 IPL或实验动物的肺吸收。
全文摘要
一种研究或预测肺和气雾化制剂之间作用的系统和方法。该系统包括气雾剂发生器(10)，密封地连接到用于提供从气雾剂发生器(10)的气雾剂容纳室到流动节点的传送气雾剂流的暴露装置；从用于分配的流动节点到具有肺活量的暴露器官的暴露气雾剂流，因此提供了远离流动节点传送的剩余气雾剂流。该暴露装置进一步包括位于流动节点上游用于监测传送气雾剂流的流速监测装置，位于流速监测装置下游用于测量气雾剂粒子浓度的装置，可选地用于控制传送气雾剂流的流动控制功能部分。使用预测肺和气雾化制剂之间作用的系统最小化了制剂的损耗。
文档编号A61B5/08GK101842127SQ200880105130
公开日2010年9月22日 申请日期2008年6月27日 优先权日2007年6月28日
发明者珀·格尔德 申请人:吸入科学瑞典股份公司