专利名称：3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及口服制剂，其包含如本文描述的基本上游离的3- (6- (1- (2，2- 二氟苯 并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化 合物1)、水和粘度剂。所述口服制剂还可以包括表面活性剂、消泡剂、缓冲剂和掩味剂。本 发明还涉及用这种制剂治疗CFTR介导的疾病例如囊性纤维化病的方法。
背景技术：
CFTR是cAMP/ATP介导的阴离子通道，其在多种细胞类型中被表达，所述细胞类型 包括吸收性和分泌性上皮细胞，其中它调节阴离子的跨膜流动，并调节其它离子通道和蛋 白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能对于维持包括呼吸和消化组织在内的整个身 体的电解质转运是非常关键的。CFTR是由约1480个氨基酸组成，这些氨基酸编码由串联重 复的跨膜区所构成的蛋白质，每个跨膜区含有6个跨膜螺旋和1个核苷酸结合区。2个跨膜 区通过一个具有多个磷酸化位点的大的、极性的、调节性(R)-区域相连，所述磷酸化位点 调节通道活性和细胞运输。编码CFTR的基因已经被鉴别和测序(参见Gregory，R. J.等人(1990)Nature 347 382-386 ；Rich, D. P.等人(1990)Nature347 :358_362)，(Riordan, J. R.等人(1989) Science 245:1066-1073)。这种基因的缺陷引起CFTR突变，导致囊性纤维化(“CF”)，这 是人类最常见的致命性遗传疾病。在美国，囊性纤维化影响大约2，500分之一的婴儿。在全 部美国人口中，多达1千万人携带有缺陷基因的单个副本，而没有明显的不良作用。相反， 带有两个CF相关基因副本的个体会发生CF的致虚弱和致命作用，包括慢性肺病。在患有囊性纤维化病的患者中，在呼吸道上皮中内源性表达的CFTR突变导致顶 膜的阴离子分泌减少，使离子和体液转运失衡。所导致的阴离子转运的减少使得CF患者的 肺中粘液蓄积增加，并伴随微生物感染，最终导致死亡。除了呼吸道疾病以外，CF患者典型 地患有胃肠方面的问题和胰腺功能不全，如果不治疗的话，会导致死亡。此外，大多数患有 囊性纤维化病的男性都不能生育，而患有囊性纤维化病的女性则生育力降低。与带有两个 CF相关基因副本所导致的严重后果相反，携带有单个CF相关基因副本的个体表现出对霍 乱和腹泻所致脱水的抵抗力增加——这也许解释了 CF基因在人群中相对高频率出现的原 因。CF染色体的CFTR基因的序列分析已经揭示了多种致病性突变(Cutting，G. R.等 人(1990)Nature 346 :366_369 ；Dean, Μ.等人(1990)Cell 61 863 870 ；和 Kerem, B-S.等人(1989)Science245 1073-1080 ；Kerem, B-S 等人(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA87 8447-8451)。迄今为止，已经鉴别出了 1000种以上的致病性CF基因突变(http://www. genet, sickkids. on. ca/cftr/)。最常见的突变是在CFTR氨基酸序列的第508位上的苯丙 氨酸的缺失，通常被称为AF508-CFTR。这种突变在大约70%的囊性纤维化病例中都会发 生，与严重的疾病有关。AF508_CFTR中第508位残基的缺失妨碍了初生蛋白的正确折叠。这导致该突 变蛋白不能退出ER，和通过质膜。结果，膜中存在的通道数量远远小于表达野生型CFTR 的细胞中所观察到的数量。除了运输受损以外，该突变还导致通道门控缺陷。这样加起 来，膜中通道数量减少和门控缺陷导致通过上皮的阴离子转运减少，导致离子和体液转 运出现缺陷(Quinton，P.M. (1990)，FASEB J. 4 =2709-2727) 然而，研究已经显示出，尽 管比野生型CFTR少，膜中AF508-CFTR的数量减少是有用的。(Dalemans等人(1991)， Nature Lond. 354 :526_528 ；Denning 等人，出处同前；Pasyk 和 Foskett (1995)，J. Cell. Biochem. 270 12347-50)。除了 Δ F508-CFTR以外，其它导致运输、合成和/或通道门控缺 陷的致病性CFTR突变可以被向上或向下调节，以改变阴离子分泌，并改变疾病进程和/或 严重性。尽管除了阴离子以外CFTR还转运许多种分子，但是显然，这种作用(转运阴离子) 代表了跨越上皮细胞而转运离子和水的重要机制中的一个要素。其它要素包括上皮Na+通 道、ENaC、Na+/2C17K+共转运体、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道，它们负责将氯离子 摄取到细胞中。这些要素一起起作用，通过它们在细胞内的选择性表达和定位来实现跨上皮细 胞的定向转运。通过存在于顶膜上的ENaC和CFTR与在细胞的基底外侧表面上表达的 Na+-K+-ATP酶泵和Cl—通道之间的协调活性，发生了氯离子的吸收。氯离子从腔侧的继发 性主动转运导致细胞内的氯离子蓄积，接着被动地通过Cl—通道离开细胞，导致向量转运。 Na+/2C17K+共转运体、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道在基底外侧表面上的排列和腔 侧上的CFTR协调氯离子通过腔侧上CFTR的排泄。由于水可能从不自己主动转运，因此它 依靠钠和氯离子的大量流动所产生的微小的跨上皮渗透梯度来流过上皮。如上述所讨论的，据认为，AF508-CFTR中第508位残基的缺失会妨碍初生蛋白正 确折叠，导致该突变蛋白不能退出ER和通过质膜。结果，质膜中存在的成熟蛋白熟量不足， 上皮组织内的氯离子转运显著减少。事实上，这种ABC转运体被ER机制进行有缺陷的ER 加工的细胞现象已经显示出，其不仅是CF疾病的潜在基础，而且是广泛的其他独立性和遗 传性疾病的潜在基础。ER机制可能发生故障的两种方式是，与蛋白质的ER出口的偶联丧 失，引起降解，或者是这些有缺陷/错误折叠的蛋白质的ER蓄积[Aridor M，等人，Nature Med. , 5 (7), ρρ745_751 (1999) ；Shastry, B. S.,等人’ Neurochem. International, 43, ρρ 1-7(2003) ；Rutishauser, J.，等人，Swiss Med ffkly, 132, pp211_222 (2002) ；Morello, JP 等人，TIPS，红，pp. 466-469 (2000) ；Bross P.，等人，Human Mut.，M，PP- 186-198 (1999)]。3-(6-(1-(2，2_ 二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯_5_基)环丙烷甲酰氨 基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的盐形式作为CFTR活性的调节剂公开在国际PCT公开WO 2007056341 (将所述公开的全部内容引入本文作为参考)中，因此，其可用于治疗CFTR-介 导的疾病例如囊性纤维化病。然而，需要CFTR活性的调节剂例如化合物1的稳定形式，其可用于调节哺乳动物细胞膜中CFTR的活性。为了便于使用和患者的舒适性，还需要可用于 向患者给予有效剂量的化合物1的化合物1的稳定的口服制剂。
发明内容
本发明涉及具有下述结构的3-(6-(1-(2，2_ 二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊 烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的口服制剂
权利要求
含水制剂，包含3 (6 (1 (2，2 二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯 5 基)环丙烷甲酰氨基) 3 甲基吡啶 2 基)苯甲酸、水和粘度剂。
2.权利要求1的制剂，其中3-(6-(1-(2，2_二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊 烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征在于，使用Cu Ka-射线 得到的X射线粉末衍射中的一个或多个峰在15. 2-15. 6度、16. 1-16. 5度和14. 3-14. 7度。
3.权利要求2的制剂，其中3-(6-(1-(2，2_二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊 烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征在于，一个或多个峰在15.4,16. 3 和 14. 5 度。
4.权利要求2的制剂，其中3-(6-(1-(2，2_二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊 烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在 14. 6-15. 0 度。
5.权利要求4的制剂，其中3-(6-(1-(2，2_二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊 烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在 14. 8 度。
6.权利要求4的制剂，其中3-(6-(1-(2，2_二氟苯并d][l，3]间二氧杂环戊烯_5_基) 环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在17. 6-18. 0度。
7.权利要求6的制剂，其中3-(6-(1-(2，2_二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊 烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在 17. 8 度。
8.权利要求6的制剂，其中3-(6-(1-(2，2_二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊 烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在16.4-16. 8 度。
9.权利要求8的制剂，其中3-(6-(1-(2，2_二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊 烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在 16. 4-16. 8 度。
10.权利要求9的制剂，其中3-(6-(1-(2，2_二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊 烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在 16. 6 度。
11.权利要求9的制剂，其中3-(6-(1-(2，2_二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊 烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在 7. 6-8. 0 度。
12.权利要求11的制剂，其中3-(6-(1-(2，2_二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊 烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在 7. 8 度。
13.权利要求11的制剂，其中3-(6-(1-(2，2_二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊 烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在 25. 8-26. 2 度。
14.权利要求13的制剂，其中3-(6-(1-(2，2_二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在 26. 0 度。
15.权利要求13的制剂，其中3-(6-(1-(2，2_二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊 烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在 21. 4-21. 8 度。
16.权利要求15的制剂，其中3-(6-(1-(2，2_二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊 烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在 21. 6 度。
17.权利要求15的制剂，其中3-(6-(1-(2，2_二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊 烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在 23. I-23. 5 ^^^ο
18.权利要求17的制剂，其中3-(6-(1-(2，2_二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊 烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在 23. 3 ^^ ο
19.权利要求1的制剂，其中3-(6-(1-(2，2_二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊 烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征在于，衍射图谱基本上类 似于
图1的衍射图谱。
20.权利要求1的制剂，其中3-(6-(1-(2，2_二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊 烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征在于，衍射图谱基本上类 似于图2的衍射图谱。
21.权利要求1的制剂，其中3-(6-(1-(2，2_二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊 烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸具有单斜晶系、PZ1Ai空间群和 下述晶胞大小a = 4. 9626(7) A α = 90°b = 12. 2994(18)人 β = 93. 938(9) °c = 33. 075(4) A Y = 90°。
22.权利要求1的制剂，其中所述粘度剂选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基 纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、聚丙烯酸酯、聚维酮、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、西黄蓍 胶和硅酸铝镁。
23.权利要求1的制剂，其中所述粘度剂为甲基纤维素。
24.权利要求1的制剂，其中3-(6-(1-(2，2_二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊 烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸的浓度为0. 5-20%重量。
25.权利要求1的制剂，其中3-(6-(1-(2，2_二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊 烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸的浓度为2. 5-3. 5%重量。
26.权利要求1的制剂，其中粘度剂的浓度为0.1-2%重量。
27.权利要求1的制剂，其中粘度剂的浓度为0.5%重量。
28.权利要求1的制剂，其中3-(6-(1-(2，2_二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊 烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的浓度为0. 5-20%重量；且粘 度剂的浓度为0. 1-2%重量。
29.权利要求1的制剂，其中3-(6-(1-(2，2_二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊 烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸的浓度为2. 5-3. 5%重量；且粘 度剂的浓度为0.5%重量。
30.权利要求1的制剂，还包含表面活性剂。
31.权利要求30的制剂，其中所述表面活性剂为阴离子型表面活性剂、阳离子型表面 活性剂或非离子型表面活性剂。
32.权利要求31的制剂，其中所述表面活性剂为选自如下的阴离子型表面活性剂 十二烷基硫酸盐、月桂基硫酸盐、月桂基聚氧乙烯醚硫酸酯盐、烷基苯磺酸盐、丁酸盐、己酸 盐、辛酸盐、癸酸盐、月桂酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、花生酸盐、山嵛酸盐、肉豆 寇烯酸盐、棕榈油酸盐、油酸盐、亚油酸盐、α “亚麻酸盐、花生四烯酸盐、二十碳五烯酸盐、 芥酸盐和二十二碳六烯酸盐。
33.权利要求31的制剂，其中所述表面活性剂为选自如下的阳离子型表面活性剂 十六烷基三甲基溴化铵、西吡氯铵、聚乙氧基化牛脂胺、苯扎氯铵和苄索氯铵
34.权利要求31的制剂，其中所述表面活性剂为选自如下的非离子型表面活性剂聚 山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、烷基聚(氧乙烯)、泊洛 沙姆、烷基多聚葡糖苷、辛基葡糖苷、癸基麦芽糖苷、脂肪醇、鲸蜡醇、油醇、椰油酰基单乙醇 胺、椰油酰基二乙醇胺、和椰油酰基三乙醇胺。
35.权利要求30的制剂，其中所述表面活性剂为聚山梨酯80。
36.权利要求30的制剂，其中表面活性剂的浓度为0.1-10%重量。
37.权利要求30的制剂，其中表面活性剂的浓度为0.5%重量。
38.权利要求30的制剂，其中所述表面活性剂为0.5%重量的聚山梨酯80。
39.权利要求1的制剂，其还包含消泡剂。
40.权利要求39的制剂，其中所述消泡剂包括聚二甲基硅氧烷。
41.权利要求40的制剂，其中所述消泡剂为二甲基硅油。
42.权利要求39的制剂，其中消泡剂的浓度为0.01-0. 2%重量。
43.权利要求39的制剂，其中消泡剂的浓度为0.05%重量。
44.权利要求1的制剂，其还包含缓冲剂。
45.权利要求44的制剂，其中所述缓冲剂包括乙酸、硼酸、碳酸、磷酸、琥珀酸、苹果酸、 酒石酸、柠檬酸、醋酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡糖酸、戊二酸或谷氨酸的钠盐、钾盐或铵盐。
46.权利要求44的制剂，其中所述缓冲剂包括柠檬酸的钠盐、钾盐或铵盐。
47.权利要求1的制剂，其还包含掩蔽剂和/或调味剂。
48.口服制剂，包含3-(6-(1-(2，2_ 二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯_5_基)环丙 烷甲酰氨基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸、水、甲基纤维素、聚山梨酯80和二甲基硅油。
49.权利要求48的制剂，其中3-(6-(1-(2，2_二氟苯并[d][l，3]间二氧杂环戊 烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的存在浓度为2. 5% 3. 5%重量。
50.权利要求49的口服制剂，其中甲基纤维素的存在浓度为0.5%重量。
51.权利要求50的口服制剂，其中聚山梨酯80的存在浓度为0.5%重量。
52.权利要求51的口服制剂，其中二甲基硅油的存在浓度为0.05%重量。
53.一种治疗哺乳动物的囊性纤维化病的方法，其包括给予权利要求1的制剂。
54.权利要求53的方法，其中所述方法包括给予另外的治疗剂。
55.权利要求54的方法，其中所述另外的治疗剂选自溶粘蛋白剂、支气管扩张剂、抗生 素、抗感染剂、抗炎剂、除本发明化合物以外的CFTR调节剂、和营养剂。
56.试剂盒，其包括权利要求1的制剂和其使用说明。
全文摘要
本发明涉及3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的制剂、其药用包装或试剂盒，及使用它们的治疗方法。
文档编号A61P25/14GK101998854SQ200880125110
公开日2011年3月30日 申请日期2008年12月4日 优先权日2007年12月7日
发明者A·凯沙瓦兹舒克里, C·永 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司