专利名称：：一种口服缓释降压组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种降压复方药物，属于药物制剂
技术领域：
。技术背景贝凡洛尔、依那普利均为目前治疗高血压的常用药物，它们各自的作用机制不同。贝凡洛尔(bevantolol)是比较新的脂溶型选择性(31-受体阻断剂，由美国Warner-Lambert公司开发，无内在拟交感活性，由于其能阻断a-受体和转离子通道，因此具有轻微的扩血管作用。贝凡洛尔的生物利用度为60%，达峰时间约为1-2小时，血浆半衰期约为1.5小时，其代谢产物4-羟基贝凡洛尔有抗高血压活性(McNeilJJ,DrummerOH,AndersonAI，etal.Pharmacokineticsandconcentration-effectrelationshipsofbevantolol(CI-775)innormalvolunteers[J]./Ow力o丽cP/z顯,/，1986,8(6):1201國1207)。依那普利为转化酶抑制剂，其降压机制是早期抑制血浆中肾素-血管紧张素系统(RAS)，减少血管紧张素2的生成，从而减轻血管收縮，降低外周阻力；长期持久的降压作用是它与组织中血管紧张素转化酶持久结合，使后者对组织中RAS的作用减弱，从而使肾上腺神经末梢释放的去甲肾上腺素减少，交感神经对血管的控制减弱。此外，依那普利还促进扩血管作用的前列腺素释放，抑制有扩张血管作用的缓激肽水解，调解血管舒缩中枢和直接扩张血管，从而使血压下降。依那普利口服后3-4小时达血药浓度峰值，血浆蛋白结合率约50%，重复给药后累积半衰期(有效半衰期)为11小时。在对高血压进行治疗时，基本有以下策略，即阶梯治疗、序贯治疗、联合治疗，前二者均以单一药物治疗为基础，它有许多缺点，比如(1)单一用药一般3可控制40%-60%甚或更少患者的血压，重度高血压效果更差；(2)效果不好增加剂量时，疗效增加不多，而副作用却明显增加；(3)药物降压后，机体代偿机制可产生反调节，如交感与RAS系统活化及水潴留，可降低甚或抵消降压效果。近年来，不少学者推荐采用药物常规最小剂量联合使用，其优点是作用机制不同的药物降压作用可能迭加，小剂量联合可减少单一药物的不良作用，药物可相互限制并用药物的代偿机制使患者多种危险因素或并存疾病得到最佳控制。目前，市场上存在的贝凡洛尔、依那普利均为单方降压制剂，服用次数均为一天两次，当联合使用贝凡洛尔和依那普利治疗高血压时，为达到更好的控制血压下降的效果，需同时服用两种不同的制剂单元，而服用时，还得时刻记住每种制剂的服用剂量，给患者服用带来很多不便，一天两次服用，治疗成本也较高。因此，为了能更方便高血压患者同时服用两种药物，达到服用剂量准确，并降低单位患者治疗费用及服用次数，需开发一种长效且高效的复方降压药物。
发明内容本发明的目的在于提供一种口服降压组合物，它包括贝凡洛尔/或其可药用盐，及依那普利或其可药用盐，这两种有效成分制备在一个制剂单元中，可更方便高血压患者按剂量准确服用。然而，单纯地将贝凡洛尔和依那普利制成一种简单的常规制剂，由于贝凡洛尔的半衰期短，在体内释放后，不能更好地与依那普利长时间起到协同治疗作用，因此，本发明的另一目的是提供一种缓释的贝凡洛尔和速释的依那普利相结合的复方制剂，服用本发明复方制剂时，只需一天服用一次，即可达到一天稳定的降压效果。具体地，本发明所提供的口服缓释降压组合物，它包含(a)快速释放部分A，该快速释放部分包含(i)治疗有效量的依那普利或其药物上可接受的盐和(ii)一种或多种药物上可接受的赋形剂；以及(b)缓释部分B，该缓释部分包括(i)贝凡洛尔或其药物上可接受的盐和(ii)一种或多种药物上可接受的赋形剂，其中缓释部分的赋形剂至少含有可药用缓释剂。本发明中，依那普利的盐可以是其盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐等一些有机或无机盐，优选为马来酸盐。贝凡洛尔可药用盐是指其盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐等一些有机或无机盐，优选为盐酸盐。本发明复方降压组合物制成的剂型，为双层片或胶囊剂，其中胶囊剂是将事先制备好的两种不同释放速率的微丸装入的胶囊硬売中。当本发明的剂型为双层片时，所述的双层片包括(a)速释片层A，该层含有治疗有效量的依那普利或其药物上可接受的盐及一种或多种药物上可接受的赋形剂；和(b)缓释片层B，该层含有治疗有效量的贝凡洛尔或其制药上可接受的盐及一种或多种药物上可接受的赋形剂，该层赋形剂至少包括可药用缓释剂。本发明双层片中，速释层A中所含的一种或多种赋形剂，包括填充剂、崩解剂、黏合剂或润滑剂。合适的崩解剂(用来改善依那普利的溶出度)包括微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、蔗糖、聚乙烯吡咯垸酮、羟基乙酸淀粉钠及其混合物，在所述的崩解剂中，优选的是聚乙烯吡咯烷酮。可应用的崩解剂的量基于速释层的重量在约5%-50%重量分为内，优选10%-30%重量范围，从而产生令人满意的依那普利溶出分布。合适的填充剂可以是微晶纤维素、乳糖、淀粉及其混合物，其中，优选为微晶纤维素，合适的用量为基于快速释放层的重量在约20%-80%重量范围内，优选为40%-60%。速释层中还可包括一种或多种常规赋形剂，例如黏合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、明胶等)；润滑剂(如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁等)。本发明双层片中，缓释片层B中的一种或多种赋形剂，包括填充剂、缓释剂、黏合剂、润滑剂。填充剂可以是微晶纤维素、乳糖、淀粉，合适的用量为占缓释层总量的30%-60%。合适的缓释剂可以是羟丙基甲基纤维素、壳聚糖、黄原胶、乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物或其混合物，其中优选为黄原胶或羟丙基甲基纤维素。缓释剂合适的用量为占缓释层总重量的10%-30%。其它常规赋形剂，例如黏合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、羟丙基纤维素、明胶等)；润滑剂(如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁等)。治疗有效量，表示口服后产生期望的治疗响应所需的量，它容易由本领域技术人员来确定。在确定治疗有效量时，应考虑一些因素，但不限于被施用的药物组合物的生物利用率的特性、选定的剂量方案和其它相关情况。速释层中，依那普利或马来酸依那普利的有效剂量为每片含药物2.5或5.0或10.0mg;缓释层中，贝凡洛尔或盐酸贝凡洛尔的有效剂量为每片含药物50或100或200mg。当本发明复方降压组合物的剂型为胶囊时，硬胶囊内填装包括(a)快速释放丸A，每颗丸包括治疗有效量的依那普利或其药物上可接受的盐及一种或多种药物上可接受的赋形剂；和缓释丸(b)，每颗缓释丸包括治疗有效量的贝凡洛尔或其药物上可接受的盐及一种或多种药物上可接受的赋形剂，该缓释丸中的赋形剂至少包括可药用的缓释剂。本发明速释丸中，所述的一种或多种药物上可接受的赋形剂，包括填充剂、崩解剂、黏合剂或润滑剂。其中，合适的填充剂可以是微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精中的任意一种或组合，优选为微晶纤维素，合适的量为占速释丸总重量的40%-60%。合适的崩解剂可以是微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯垸酮、羧甲基纤维素钠等，优选为交联聚乙烯吡咯烷酮，合适的崩解剂用量为占速释丸总重量的10%-30%。其它常规赋形剂，例如黏合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、羟丙基纤维素、明胶等)；润滑剂(如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁等)。快速释放丸可按照本领域熟知的方法制备，即挤出-团粒法、溶液-悬浮液层叠法以及干粉层叠发。例如，如果速释丸是通过干粉层叠法制备，当在离心制粒机中将黏合剂溶液喷到惰性载体例如蔗糖晶种和未经纤维素晶种上时，依那普利或其可药用盐和药物赋形剂的很何物涂粉于惰性载体上而给出本发明的速释丸。本发明的药物胶囊，缓释丸B为被涂布了缓释基质(涂布量为丸B总重量的10%-30%重量范围内)和选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸及其混合物的阻湿剂(涂布量基于丸B总重量的10%-30%重量范围内)。可用于本发明的缓释基质可选自下组物质乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素及其混合物。所述缓释丸的丸芯可按照本领域熟知的方法制备，即挤出-团粒法、溶液-混悬液层叠法以及干粉层叠法。例如，按照千粉层叠法，当在离心制粒机中将黏合剂溶液喷到惰性载体例如蔗糖晶种或微晶纤维素晶种上时，将贝凡洛尔或其可药用盐的粉末和药物赋形剂的混合物涂粉于惰性载体上而给出本发明的缓释丸的丸芯，然后，用半含缓释基质和阻湿剂于适当溶剂中的溶液涂布所述芯丸而提供本发明的缓释丸，可应用于本发明的适当溶剂包括丙酮、乙醇、水、异丙醇及其混合物。本发明缓释丸中，还可以含有适量的填充剂[如微晶纤维素、乳糖、淀粉等]、黏合剂[如聚乙烯吡咯垸酮、羟丙基纤维素、明胶等]。具体实施例下面的实施例用于详细说明本发明，没有任何意义上的对发明的限制作用。实施例1贝凡洛尔缓释片层处方(每片含量)贝凡洛尔100.0mg羟丙基甲基纤维素105.0mg淀粉100.0mg聚维酮18.0mg硬脂酸7.0mg微分硅胶10g70%乙醇适量总重332mg依那普利速释片处方(每片含量)依那普利2.5mg交联聚乙烯吡咯烷酮30mg微晶纤维素55mg聚维酮10mg微分硅胶2.5mg70%乙醇适量总重100mg取贝凡洛尔、依那普利分别过100目筛，淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮和硬脂酸分别过IOO目筛，备用，配置1000片样品处方量，取处方量的贝凡洛尔、羟丙基甲基纤维素、淀粉、硬脂酸，混合均匀，并过60目筛，将溶解于适量70%的乙醇中的聚维酮为黏合剂，加入到上述混合物中，混合制备软桐—，过16目筛制粒，颗粒60。C下干燥2小时，取出加入微粉硅胶2.0g混合，过18目筛整粒，得贝凡洛尔层颗粒；另取处方量的依那普利、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮混合均匀，过100目筛，以溶解于70%乙醇中的聚维酮为粘合剂，混合制备软材，过16目筛制粒，颗粒在60。C下干燥，取出加入微粉硅胶混合均匀，过18目筛整粒，得依那普利层颗粒，将两种颗粒压制成双层片，内层为贝凡洛尔缓释片层，外层为依那普利速释片层，即得。实施例2重复了实施例1的操作，不同的是改变组分的量而获得压制成的双层片。贝凡洛尔缓释片层处方(每片含量)盐酸贝凡洛尔50.0mg，乙基纤维素80.0mg，乳糖150.0mg，聚维酮18.0mg，硬脂酸镁2.0g，丙酮适量，总重300.0mg依那普利速释片层马来酸依那普利5.0mg，低取代羟丙基纤维素40.0mg，乳糖40.0mg，聚维酮8mg，硬脂酸镁2.0mg，70%乙醇适量，总重100.0mg。实施例3重复了实施例1的操作，不同的是改变组分的量而获得压制成的双层片。贝凡洛尔缓释片层处方(每片含量)盐酸贝凡洛尔200.0mg，黄原胶100,0mg，硬脂酸10.0mg，硬脂酸镁2.0g，30%的乙醇适量，总重312.0mg依那普利速释片层马来酸依那普利2.5mg，聚乙烯吡咯烷酮50.0mg，乳糖40.0mg，聚维酮6.5mg，硬脂酸镁1.0mg，70%乙醇适量，总重100.0mg。实施例4依那普利快速释放丸的制备将5.0g聚乙烯吡咯垸酮溶于100mL50。/。的乙醇中而制备成點合剂溶液备用，另将25g依那普利、25g微晶纤维素、75g低取代羟丙基纤维素、75g聚乙烯吡咯烷酮和2.5g硬脂酸镁混合并通过20目筛筛分而给出混合粉末，将制备好的粘合剂溶液喷到离心制粒机中的100g糖晶种上，将所述混合粉末撒粉于离心制粒机中的糖晶种上而提供丸。(转盘速度140-200rpm，黏合剂溶液喷洒速度2-15ml/min，空气喷射压力l-2kg/cm2，空气喷射量5-300L/min，粉末喷撒速度5-30g/min)。实施例4和5:依那普利速释丸的制备重复了实施例3的操作，不同的是如表1中所示的那样改变组分的量而获得快速释放丸的另外样品。表l活性组分实施例4实施例5依那普利/马来酸依那普利50g25g微晶纤维素25g25g低取代羟丙基纤维素一聚乙烯吡咯烷酮腦g—硬脂酸镁2.5g2.5g聚乙烯吡咯烷酮5g5g糖晶种腦g100g实施例6贝凡洛尔丸芯的制备贝凡洛尔丸芯制备通过将10g聚维酮溶于400mL水中制备粘合剂溶液，将5oog贝凡洛尔和3g胶态二氧化硅混合并通过20y筛筛分而给出混合粉末。将制备得到的粘合剂溶液喷到离心制粒机中的300g糖晶种上，将所述的混合粉末撒粉与离心制粒机中的糖晶种上而提供丸，在5(TC下干燥获得的丸直至用Kett-水分分析仪测定它的水含量少于2%而给出贝凡洛尔丸芯。实施例7贝凡洛尔缓释丸的制备应用实施例6中制备的丸芯和表2中所示原料，通过下述方法制备了贝凡洛尔缓释丸在离心-360制粒机中将缓释基质、硬脂酸和其它组分于70%的乙醇、丙酮或异丙醇中的悬浮液喷到含贝凡洛尔的丸芯上，然后在5(TC下干燥直至水含量降低到低于2%而给出贝凡洛尔缓释丸。重复上述缓释丸的步骤，制备了组分含暈不同的缓释丸，实施例8和9，见表3。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>实施例]0胶囊的制备将实施例3中制备得到的依那普利速释丸和实施例7、8、9制备得到的贝凡洛尔缓释丸，分别测定丸中成分的含量，按比例装入No.l胶囊中，每个胶囊中，依那普利和贝凡洛尔的组成可以分别为2.5mg禾tl50mg;2.5mg和100mg;2.5mg和200mg三种规格胶囊，分别为胶囊l、胶囊2及胶囊3。三种胶囊溶出度考察将制备得到是三种胶囊，采用溶出度测定法(中国药典2000版二部附录XC第二法)的装置，按照释放度测定法(中国药典2000版二部附录XD第法)，以0.1mol丄-'(人工胃液)的盐酸作为释放介质，恒温(37。C士0.5。C)转速为100r/min，分别在K4、8、12小时处取2mL溶液，每次取液后加入空白释放介质2mL，以高效液相色谱法测定盐酸贝凡洛尔在各个时间点的累计释放度；另在5min、10min、15min、20min、30min、45min取2mL溶液，每次取液后加入空白释放介质2mL，高效液相法测定马来酸依那普利的溶出度。结果见表4和表5表4马来酸依那普利溶出度<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>药理实施例试验动物健康SHR大鼠50只，购自中国科学院上海试验动物中心，生产许可证号SCXK(沪)2003-0003，使用许可证好SYXK(沪)2003-0026。药品马来酸依那普利片(山东绿茵药业有限公司)盐酸贝凡洛尔片(日本化学药品株式会社)本发明双层片、胶囊组试验方法动物在本实验室适应性饲养2周后，于第三周每只SHR行试验前血压测定，然后随机分成四组，每组io只，分别为空白对照组、依那普利组、被饭洛尔组、本发明试验组。所有SHR均先测服药前血压值，然后根据大鼠的体质量，按照的给药量灌胃给药(l)空白对照组:给予等量的净水；(2)依那普利组按剂量中(0.6mg/kg)、小(0.3mg/kg)、大(1.2mg/kg)的顺序分批以灌胃方式给药，第一次试验以中剂量给药，连续7天，停药7天；第二次试验以小剂量给药，连续7天，停药7天；第三次试验，以大剂量给药，连续7天；(3)贝凡洛尔组中、小、大剂量组分别为10、5、20mg/kg;(4)本发明片剂、胶囊组中、小、大剂量组分别为(0.6+10)、(0.6+5)、(0.6+20)mg/kg组。观测指标血压测量所测血压均为收缩压，各组均于实验第l、3、5、7天的给药后2-3h的血压情况。血压变化情况依那普利组用药后各组SHR的血压均显著下降(P0.05)，大、中剂量组血压下降较小剂量组更为显著(PO.05);贝凡洛尔组仅中剂量组和大剂量组在用药早期血压有一度不明显的下降(P〉0.05);本发明组各剂量组SHR血压均显著下降，大中剂量组的降压作用均比小剂量组更明显，且联合用药组用药24小时候测定的血压值均较给药前的基础血压值低，而单用贝凡洛尔后在5小时左右血压即出现反跳，恢复到或高于给药前的起始血压值，需一天多次服用以维持降压效果。测定各组SHR中剂量用药后24h的血压(即每次给药前的血压)及停药后三天的血压，另加"依那普利片+贝凡洛尔片"组，剂量为(0.5+6.0)mg/kg，结果显示，仅本发明联合用药组给药前血压显著低于服药前基础值(PO.Ol)，且停药3天后的血压也较起始血压低，具有较长时间保持降压的效果，制成缓释和速释相结合的制剂的降压效果明显要好于分联合用一那普利片和贝凡洛尔片组，结果见表6。表6各组中剂量给药SHR服药钱血压(S±"组别用药前基础血压~-，，服药前血，-^_一停药后3大血压对照组165±3167±6166±5165±6164±7166±6贝凡洛尔组170±7169±10172±8175±11176±8176±5依那普利组172±6173±8171±8169±6166±10170±6本发明胶囊组170±5162±7155±6152±7153±6162±3本发明片剂组171±4164±5156±8153±6154±7164±5^rfKi^169±3167±G165±4'165±6164±5168±61权利要求1、一种缓释口服降压组合物，它包含(a)快速释放部分A，该快速释放部分包含(i)治疗有效量的依那普利或其药物上可接受的盐和(ii)一种或多种药物上可接受的赋形剂；以及(b)缓释部分B，该缓释部分包括(i)贝凡洛尔或其药物上可接受的盐和(ii)一种或多种药物上可接受的赋形剂，其中缓释部分的赋形剂至少含有可药用缓释剂。2、根据权利要求1所述的降压组合物，其特征是该降压组合物的剂型为压制的双层片，所述的双层片包括(a)速释片层'A，该层含有治疗有效量的依那普利或其药物上可接受的盐及一种或多种药物上可接受的赋形剂；和(b)缓释片层B，该层含有治疗有效量的贝凡洛尔或其制药上可接受的盐及一种或多种药物上可接受的赋形剂，该层赋形剂至少包括可药用缓释剂。3、根据权利要求1所述的降压组合物，其特征是该降压组合物的剂型为胶囊，所述的胶囊包括(a)快速释放丸A，每颗丸包括治疗有效量的依那普利或其药物上可接受的盐及一种或多种药物上可接受的赋形剂；和缓释丸(b)，每颗缓释丸包括治疗有效量的贝凡洛尔或其药物上可接受的盐及一种或多种药物上可接受的赋形剂，该缓释丸中的赋形剂至少包括可药用的缓释剂。4、根据权利要求1至3中任一权利要求所述的降压组合物，其中所述的可药用缓释剂占缓释部分B为5%-50%的重量范围。全文摘要本发明涉及一种由贝凡洛尔或其可药用盐和依那普利或其可药用盐组成的降压复方制剂，其中制成的制剂中，依那普利或其可药用盐为速释部分，贝凡洛尔或其可药用盐为缓释部分，本发明复方制剂对中重度高血压患者，具有降压作用强并且作用持久，且便于患者服用、剂量准确。文档编号A61K9/52GK101590038SQ20091001237公开日2009年12月2日申请日期2009年7月6日优先权日2009年7月6日发明者屹关,冬闫申请人:沈阳亿灵医药科技有限公司;关屹