专利名称：2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙腈及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属药物化学领域，涉及2-(1，6，7，8_四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃_8_基) 乙腈(I)、其光学异构体(II)，及其制备方法和在制备失眠症治疗药物——雷美替胺 (Ramelteon)药物中的应用。<formula>formula see original document page 5</formula>
背景技术：
雷美替胺为褪黑素的三环类合成类似物，化学名为(S)-N-[2_(1，6，7，8-四 氧-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，是FDA批准的第一个褪黑激素受体激动 剂。它与视交叉上核(也称为昼夜节律钟)上的褪黑激素《\和肌2受体有较高的亲和力， 而不与MT3受体作用，而MI\受体被认为是人体睡眠管理的一个组成部分。雷美替胺对MI\ 和MT2受体呈特异性完全激动作用，且对MI\受体的亲合力、选择性较褪黑素强，由于本品 不影响其它受体信号通路，如GABA受体复合物、细胞因子、5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺 素、乙酰胆碱、阿片受体等，因而其毒副作用较少，不会产生治疗行为损伤；更为重要的是， 本品无传统镇静催眠药物所存在的药物成瘾和依赖性，不存在被滥用的风险。目前，雷美替 胺在临床上主要用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。其化 学结构式如下
<formula>formula see original document page 5</formula>对于光学活性雷美替胺的合成，目前已有文献报道了多条路线，这些合成方法一 般采用均相不对称催化氢化、制备型手性柱拆分或酶促水解拆分等方法构筑分子中的手心 中心，现将这些相关文献列举如下1. Yong D.，Mei L. et al. CN200810045870. 52. Kansal V. K.，Mistry D. N.，Vasoya S. L. et al. WO 20081511 703.Sanjog R, Chandrakant ST, Mohanlal PJ. et al. W0 20080624684.Shinichi U, Eigo M,Atsushi I，Takashi 0, Shigeharu S. W0 20060307395.Toru Y, Masayuki Y, Mari A. et al. Tetrahedron :Asymmetry 2006,17(2) 184-190
6. Osamu U，Kohji F, Ryosuke T. et al. J Med Chem 2002,45(19) =4222-42397. Shigenori 0，Masaomi M. TO 99639778.Takashi I, Takashi M, Hidenori U. et al. JP 111400739.Toru Y, Mari A, Mitsuru K. JP 1108010610.Shigenori 0，Osamu U，Kohji F. et al. W0 9732871上述合成光学活性雷美替胺的方法，存在使用原料价格较高、且不易得(如 [RuCl (benzene) (R)-BINAP]CI、Ru (0Ac)2-[ (R)-BINAP]、Ru2C14[ (R)-BINAP]2NEt3、酰胺水解 酶等)；反应条件苛刻(需绝对无水溶剂、高压氢化)；反应步骤多、总收率偏低；制备过程 中“三废”排放严重；反应操作及后处理过程繁琐、产品中重金属超标等不足，使雷美替胺的 合成成本较高、纯度偏低，大量制备受到限制。因此，本领域仍需开发原料价廉易得、反应条 件温和、操作简便、化学收率和光学纯度高、“绿色环保”的雷美替胺合成方法。
发明内容
本发明的目的在于公开一种新型的用于制备雷美替胺(Ramelteon)的关键中间 体——2-(1，6，7，8_四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃_8_基)乙腈⑴和其光学异构体(II) ((S)-I 和(R)-I)；本发明的另一目的在于公开该类新型化合物的制备方法；本发明的第三个目的在于公开该类关键中间体在制备失眠症治疗药物——雷美 替胺药物中的应用。本发明所提供的2-(1，6，7，8_四氢-2H-茚并-[5，4_b]呋喃_8_基)乙腈(I)和 其光学异构体(II) ((S)-I和(R)_I)的化学结构式为
<formula>formula see original document page 6</formula>式中化合物(II)的手性中心可为S-或R-构型。本发明所提出的用于制备雷美替胺(Ramelteon)的关键中间体——2_(1，6，7， 8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙腈⑴和其光学异构体(II) ((S)-I和(R)-I) 可通过下述方法制备得到<formula>formula see original document page 6</formula>上述合成方法的具体步骤为A)以2-(1，6，7，8-四氢_211-茚并-[5，4-13]呋喃_8_基)乙酸外消旋体或光学异 构体(1)为起始原料，将其转化为酰卤、混合酸酐或活性酯后与氨作用，生成相应的外消旋 体或光学异构体酰胺衍生物——2-(1，6，7，8_四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃_8_基)乙酰 胺⑵；
经脱水反应，得2-(1，6，7，8_四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃_8_基)乙腈的外消旋体⑴
或其光学异构体(ID((S)-I和(R)_I)。<formula>formula see original document page 7</formula>
本合成方法的各步骤具体描述如下步骤A) :2-(1，6，7，8_四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃_8_基)乙酸外消旋体或 光学异构体(1)转化为酰卤、混合酸酐或活性酯后与氨反应，制得相应的2-(1，6，7，8_四 氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙酰胺⑵外消旋体或光学异构体。其中，所述酰卤 包括酰氯、酰溴；所述混合酸酐包括与氯甲酸酯、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、甲烷磺酸、 三氟甲烷磺酸、苯磺酸、对苯磺酸形成的混合酸酐；所述活性酯包括4，6_ 二甲氧基_1，3， 5-三嗪-2-基酯、对硝基苯酚酯、五氟苯酯、五氯苯酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基邻苯 二甲酰亚胺酯、1-羟基苯并三氮唑酯；所述氨包括氨气、氨的水溶液、氨的醇溶液、或遇热 分解可释放出氨的化合物(如碳酸铵、碳酸氢铵、醋酸铵等)。步骤B)所得酰胺化合物(2)外消旋体或光学异构体，在合适溶剂中或无溶剂条 件下，与脱水剂作用，发生脱水反应，得2- (1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基) 乙腈的外消旋体⑴或其光学异构体(II) ((S)_I和(R)_I)。其中，所用脱水剂为二氯 亚砜、五氧化二磷、三氯氧磷、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、草酰氯、光气、氯甲酸三氯甲酯、 二(三氯甲基)碳酸酯、三氯乙酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、2，4，6_三氯-1，3，5-均三 嗪、N，N-二环己基碳二亚胺、四氯化钛，优选脱水剂为二氯亚砜、三氯氧磷、三氟乙酸酐、 二(三氯甲基)碳酸酯、2，4，6_三氯-1，3，5-均三嗪；反应合适的溶剂为苯、甲苯、吡啶、 三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二氯乙烷、乙 醚，优选溶剂为氯仿、甲苯、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃；脱水反应温度为_78°C 170°C，优选反应温度为-20°C 溶剂回流温度；脱水反应时间为1 72小时，优选反应时 间为2 24小时。本发明的起始原料——化合物(1)可用本领域常见的技术制得，包括但不局限于 以下文献中所公开的方法1. Yong D. et al. CN200810045870. 5 ；2. Kansal V. K.，Mistry D. N. , Vasoya S. L. et al. WO 2008151170。利用上述方法制得的光学异构体(II)，可用于制备失眠症治疗药物——雷美替
胺，其合成路线如下<formula>formula see original document page 8</formula>上述雷美替胺合成方法的具体步骤为C)由步骤B)得到的化合物II——(S)-2_(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4_b] 呋喃-8-基)乙腈(S构型的(I))，经化学还原或催化氢化还原，得(S)-2-(l，6，7，8-四 氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺(3)；D)由步骤C)得到的乙胺化合物(3)，在缩合剂存在条件下与丙酸或丙酸盐反应， 得相应丙酰化产物——汾4-[2-(1，6，7，8-四氢-211-茚并-[5，4-13]呋喃_8_基)乙基] 丙酰胺(雷美替胺)。<formula>formula see original document page 8</formula>雷美替胺E)也可由步骤B)得到的化合物II——(S)-2-(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b] 呋喃-8-基)乙腈为原料，经催化氢化还原丙酰化“一锅”反应，一步制得(S)-N-[2-(l，6， 7，8_四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺——雷美替胺。C) E)的各步骤具体描述如下步骤C) :(S)-2_(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4_b]呋喃 _8_ 基)乙腈(II)在 合适溶剂中，经化学还原或催化氢化还原，得(S)-2-(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋 喃-8-基)乙胺(3)游离碱，与无机酸或有机酸成盐即得相应的(3)无机酸盐或有机酸盐。其中，化学还原法所用还原剂为:BH3 SMe2、LiAlH4、NaAlH4、LiHAl (OMe) 3、 NaH2Al (0CH2CH20CH3)2、金属硼氢化物(如:KBH4、NaBH4、LiBH4、NaBH3CN 等)、金属硼氢化 物与酸(包括质子酸、Lewis酸)所组成的复合物，优选还原剂为BH3 SMe2、LiAlH4、 LiAlH4-AlCl3、LiBH4、NaBH4_ZnCl2、NaBH4_H0Ac、NaBH4_CoCl2、NaBH4_ZrCl4、KBH4_BF3 Et20、 1 11441(13;还原剂与(II)的摩尔投料比为金属氢化物酸化合物(II) = 1.0 10. 0 0 10. 0 1. 0，优选摩尔投料比为1. 0 7. 0 0 7. 0 1. 0 ；还原反应合适 的溶剂为(^ (6脂肪醇、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、苯、甲苯、1，4-二氧六环、乙二醇二甲 醚，优选溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚；反应温度为_78°C 150°C，优选反应温度 为0°C 溶剂回流温度；还原反应时间为1 72小时，优选反应时间为3 48小时。采用催化氢化还原时，所用催化剂为Raney-Ni、Rh_Al203、Pd_C、Pd(OH) 2_C、Pt02、 Ni-Al，优选催化剂为Raney-Ni、Pd_C ；还原反应合适的溶剂为 C6脂肪醇的饱和氨溶 液、四氢呋喃的饱和氨溶液、乙醚的饱和氨溶液、乙酸乙酯的饱和氨溶液、1，4-二氧六环的
8饱和氨溶液、甲酸、乙酸、丙酸，优选溶剂为异丙醇的饱和氨溶液、丙酸；氢化反应压力为常压 10. OMPa，优选压力为常压 2. OMPa ；氢化反应温度为室温 120°C，优选反应温度室 温 70°C。步骤D):由上步制得的中间体(3)游离碱或其无机酸或其有机酸盐，与丙酸或丙 酸盐混合，在合适溶剂和适量碱存在条件下，加入缩合剂，经缩合脱水反应，即得雷美替胺。 其中，缩合反应合适溶剂为乙醚、四氢呋喃、N, N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水、C1 C6 脂肪醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、C3 C8脂肪酮、苯、正庚烷、甲苯，优选溶剂 为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯；中间体(3)与丙酸或丙酸盐类化合物的摩尔投料比为1. O 1. O 5. 0，优选摩尔 投料比为1.0 1.0 2.0 ；缩合反应所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱 金属或碱土金属碳酸氢盐、有机叔胺类(如三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N，N-二甲 基-α -苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、DBU等)、或上述各种碱的组合， 优选碱为碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、N-甲基吗啉；碱用量与(3)的摩尔投料比为1. 0 4.5 1. 0，优选摩尔投料比为1. 0 2. 0 1.0;缩合反应所用缩合剂为2_氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(简称为CDMT)、4_(4， 6- 二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐(简称为DMTMM)，其中，DMIlM中的阴离 子为氯、溴、高氯酸根、氟硼酸根、甲烷磺酸基、苯磺酸基、对甲苯磺酸基、樟脑磺酸基、氨基 磺酸基等，它们的化学结构如下
<formula>formula see original document page 9</formula>所用缩合剂与(3)的摩尔投料比为1.0 4. 5 1.0，优选摩尔投料比为1.0 2. O 1. O ；缩合反应温度为O 130°C，优选反应温度为O 40°C ；缩合反应时间为30分钟 48小时，优选反应时间为1 24小时。步骤E)由步骤B)得到的化合物II——(S)-2_(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5， 4-b]呋喃-8-基)乙腈为原料，在丙酸酐(或丙酰卤)与合适溶剂或无溶剂条件下，经催化 氢化还原丙酰化反应，一步制得(S) -N- [2- (1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基) 乙基]丙酰胺。其中，化合物II与丙酸酐或丙酰卤的摩尔投料比为1.0 1.0 15.0，优 选摩尔投料比为1.0 2.0 5.0;反应所用溶剂为乙醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、 水、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、C3 C8脂肪酮、苯、正庚烷、甲苯，优选溶剂为 二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃；催化氢化所用催化剂为Pd-C、Raney-Ni, Rh_Al203、 Pd (OH) 2-C、PtO2^Ni-Al，优选催化剂为Pd_C、Raney-Ni ；氢化还原丙酰化反应压力为常压 10. OMPa，优选压力为常压 2. OMPa;氢化反应温度为室温 120°C，优选反应温度为室 温 70°C ；还原反应时间为2 48小时，优选反应时间为1 24小时。本发明的优点在于与现有技术相比，该方法具有收率高、反应条件温和、操作简便、反应环境友好、产品纯度高、适合较大规模制备雷美替胺等特点。
具体实施例方式通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对 本发明进行各种变化和修饰。实施例1(幻-2-(1，6，7，8-四氢_2!1-茚并-[5，4-13]呋喃_8_基)乙酰胺(S-2)的制备在反应瓶中依次加入(S)-2_(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4_b]呋喃_8_基)乙酸 10. 92g(0. 05mol)、二氯亚砜8. 93g(0. 075mol)和催化量的N，N-二甲基甲酰胺，升温回流搅 拌反应1. 5h，反应结束后，减压蒸除过量的二氯亚砜，残余物中加入无水四氢呋喃80ml，搅 拌均勻后，将此溶液慢慢滴加入冰冷的浓氨水40ml中，室温搅拌3h，减压蒸除四氢呋喃，过 滤，所得粗品用乙醇重结晶，得⑶-2-(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃_8_基)乙 酰胺的白色针状结晶 9. 94g，mp :214 216°C，收率 91.5%，[α] = -99.5° (c 0.5, MeOH)。 1H 匪R(DMS0-d6，400MHz) δ :7. 35(brs, 1Η, NH), 6. 90 (d, J = 8. OHz，1Η, Ar-H), 6. 84(brs, 1Η, NH) ,6. 52 (d, J = 8. ΟΗζ,ΙΗ，Ar-H), 4. 53 4. 41(m，2H，OCH2)，3. 45 3. 40 (m，1H， CH)，3. 22 3. 15 (m, 1H, ArCH2-Hj，3. 10 3. 02 (m, 1H, ArCH2-Ha)，2. 85 2. 77 (m, 1H, ArCH2-H0), 2. 70 2. 63 (m, 1H, ArCH2-H0)，2. 46 (dd, J1 = 4. 8Hz, J2 = 14. 4Hz, 1H, CH2CO)， 2. 19 2. 09 (m, 1H, CH2-Ha) ,2. 06 (dd, J1 = 10. 4Hz, J2 = 14·4Ηζ，1Η，CH2CO)，1· 79 1. 71 (m, 1H, CH2-H0) ；HR-TOFMS (+Q)m/z 240. 0995 ([C13H15N02+Na]+ 计算值240. 1000)。实施例2(R)-2_(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4_b]呋喃 _8_ 基)乙酰胺(R-2)的制备操作过程同实施例1，只是将(S)-2_(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4_b]呋 喃-8-基)乙酸用(R)-2-(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃_8_基)乙酸替代，得 (R)-2-(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃_8_基)乙酰胺的白色针状结晶，mp :213
215°C，收率 85. 9%，[α]丨)。=+97.7。(c 0.5, MeOH)。实施例3(S)-2_(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4_b]呋喃 _8_ 基)乙酰胺(S-2)的制备将(S)-2-(1，6，7，8-四氢_2H_ 茚并 _[5，4_b]呋喃 _8_ 基)乙酸 10. 92g(0. 05mol)、三乙胺6. IOg(0. 06mol)和二氯甲烷50ml加入反应瓶中，置冰浴冷却 下，滴加入氯甲酸乙酯6. 51g(0. 06mol)，室温搅拌反应5. 0h，然后，将此混合液慢慢滴加入 冰冷的浓氨水30ml中，室温搅拌3h，减压蒸除二氯甲烷，过滤，所得粗品用乙醇重结晶，得 (S) -2- (1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4_b]呋喃-8-基)乙酰胺的白色针状结晶8. 92g，mp 214 216°C，收率 82. IV0o实施例4(S)-2_(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4_b]呋喃 _8_ 基)乙酰胺(S-2)的制备将(S)-2-(1，6，7，8-四氢_2H_ 茚并 _[5，4_b]呋喃 _8_ 基)乙酸 10. 92g(0. 05mol)、浓氨水30ml和异丙醇30ml加入反应瓶中，置冰浴冷却下，分批加入氯化 4- (4，6- 二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐20. 75g (0. 075mol)，室温搅拌6h，过滤，滤饼用乙醇重结晶，得⑶-2-(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃_8_基)乙酰胺的白色针状结晶9. 19g，mp :214 216°C，收率84. 6%。实施例5(S)-(l，6，7，8_ 四氢-2H-茚并-[5，4_b]呋喃 _8_ 亚基)乙腈((S)-I)的制备在反应瓶中加入汾-2-(1，6，7，8-四氢_2!1-茚并-[5，4-13]呋喃_8_基)乙酰胺 10. 87g(0. 05mol)、氯仿70ml、二氯亚砜8. 93g(0. 075mol)和催化量的N，N- 二甲基甲酰胺， 室温搅拌均勻后，升温回流反应4h，冷却至室温，慢慢加入冰水70ml中，搅拌IOmin后，分出 有机层，依次用10%的碳酸钠水溶液25ml、去离子水25ml、饱和NaCl水溶液25ml洗涤，有 机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得棕黄色固体用乙酸乙酯-正己烷混合溶 剂重结晶，得(S)-(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃_8_亚基)乙腈白色粉末固体 9. 25g, mp 68 70°C，收率 92. 9%，[α] = = -112.3° (c 0.5, MeOH)ο 1H NMR(CDCl3,400MHz) δ :6. 98 (d，J = 8. OHz，1Η, Ar-H)，6. 67 (d，J = 8. OHz，1H, Ar-H)，4. 65 4. 51 (m, 2H, OCH2)， 3. 53 3. 46 (m, 1H, CH)，3. 33 3. 25 (m, 1H, ArCH2-Hj，3. 18 3. 10 (m, 1H, ArCH2-Hj， 3. 00 2. 93 (m, 1H, ArCH2-H0)，2. 86 2. 79 (m, 1H, ArCH2-H0)，2. 69 (q，J1 = 5. 2Hz，J2 = 16. 8Hz, 1H, CH2COOH)，2. 52 (q, J1 = 8. OHz，J2 = 16. 8Hz, 1H, CH2COOH)，2· 47 2. 38 (m, 1H, CH2-HJ，2. 04 1. 96 (m, IHjCH2-H0) ；HR-TOFMS (+Q)m/z 222. 0899 ([C13H13NCHNa]+计算值 222. 0895)。实施例6(R)-(l，6，7，8_ 四氢-2H-茚并-[5，4_b]呋喃 _8_ 亚基)乙腈((R)-I)的制备操作过程同实施例5，只是将(S)-2_(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4_b]呋 喃-8-基)乙酰胺用(R)-2-(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙酰胺替 代，得(R)-(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃_8_亚基)乙腈的白色粉末固体，mp 67 70°C，收率 90. 1%,[a] ^50 = +109.6° (c 0.5, MeOH)0实施例7(dl)-(l，6，7，8_四氢-2H-茚并-[5，4_b]呋喃_8_亚基)乙腈(I)的制备操作过程同实施例5，只是将(S)-2_(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4_b]呋 喃-8-基)乙酰胺用2-(1，6，7，8_四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙酰胺消旋体替 代，得(dl)-(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃_8_亚基)乙腈的浅黄色油状液体， 收率97. 5%0实施例8(S)-(l，6，7，8_ 四氢-2H-茚并-[5，4_b]呋喃 _8_ 亚基)乙腈((S)-I)的制备操作过程同实施例5，只是将脱水剂二氯亚砜用三氯氧磷替代，得(S)_(l，6，7， 8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙腈白色粉末固体，mp :68 70°C，收率87. 3%。实施例9(S)-(l，6，7，8_ 四氢-2H-茚并-[5，4_b]呋喃 _8_ 亚基)乙腈((S)-I)的制备操作过程同实施例5，只是将脱水剂二氯亚砜用三氟乙酸酐替代，氯仿用无水四氢 呋喃替代，得(S)-(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃_8_亚基)乙腈白色粉末固体， mp 68 70°C，收率 98. 1%0实施例10
(S)-(l，6，7，8_ 四氢-2H-茚并-[5，4_b]呋喃 _8_ 亚基)乙腈((S)-I)的制备操作过程同实施例5，只是将脱水剂二氯亚砜用2，4，6_三氯-1，3，5-均三嗪替 代，氯仿用无水N，N-二甲基甲酰胺替代，得(S)-(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋 口南-8-亚基)乙腈白色粉末固体，mp :68 70°C，收率90. 6%。实施例11(幻-2-(1，6，7，8-四氢_2!1-茚并-[5，4-13]呋喃_8_基)乙胺盐酸盐(3)的制备在通氩气和装有干燥管的反应瓶中，加入四氢铝锂2. 28g(0. 06mol)和70ml无水 四氢呋喃，室温搅拌lOmin，滴加(S)-(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-亚基) 乙腈9. 93g(0. 05mol)溶于20ml无水四氢呋喃的溶液，控制滴入速度，使反应液微回流，滴 毕，继续回流搅拌反应4h;反应结束后，冷却至室温，加入少量乙酸乙酯分解过剩的四氢铝 锂，减压蒸除溶剂，残余物中加入20%氢氧化钠水溶液30ml，用乙酸乙酯2 X 50ml提取，有 机层合并，用氯化氢乙醚溶液中和至强酸性，减压蒸除溶剂，残余固体用丙酮-甲醇混合溶 剂重结晶，得(S)-2-(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃_8_基)乙胺盐酸盐白色结 晶 10. 96g，mp :263 265°C (dec.)，收率 91. 4%。1H NMR(DMS0_d6，400ΜΗζ) δ 8. 07(brs, 3H, NH3)，6. 92 (d，J = 8. OHz，1H, Ar-H)，6. 55 (d，J = 8. OHz，1H, Ar-H)，4. 58 4. 42 (m, 2H, OCH2)，3. 24 3. 06 (m, 3H, CH, CH2NH2)，2. 86 2. 65 (m, 4H, 2 X ArCH2)，2. 25 2. 05 (m, 2H, CH2)，1. 76 1. 60(m，2H，CH2) ；HR-TOFMS (+Q)m/z 204. 1398 ([C13H18ClNO-Cl]+ 计算值 204. 1388)。实施例12(幻-2-(1，6，7，8-四氢_2!1-茚并-[5，4-13]呋喃_8_基)乙胺盐酸盐(3)的制备操作过程同实施例11，只是将还原剂四氢铝锂用NaBH4-CoCl2替代，得(S)_2_(l， 6，7，8_四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃_8_基)乙胺盐酸盐白色固体，mp :263 265°C，收 率 80. 8%o实施例13(S)-2_(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4_b]呋喃 _8_ 基)乙胺(3)的制备将(幻-(1，6，7，8-四氢-2!1-茚并-[5，4-13]呋喃_8_ 亚基)乙腈 9. 93g(0. 05mol) 和异丙醇的饱和氨溶液120ml加入氢化反应釜中，室温搅拌至固体全溶后，加入新鲜制备 的RaneyNi催化剂5. Og,反应釜用氢气置换三次后，于50°C、1. OX IO6Pa压力下保温搅拌 反应5小时；反应结束后，冷却至室温，过滤，少量异丙醇洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减 压回收溶剂，得(S)-2-(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的无色油 状液体10. 06g,收率99. O %。所得游离碱用氯化氢乙醇溶液中和至强酸性，减压蒸除溶 齐[J，得(S)-2-(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃_8_基)乙胺盐酸盐，mp :260 2640C (dec.)。实施例14(S)-2_(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4_b]呋喃_8_基)乙胺丙酸盐(3)的制备操作过程同实施例13，只是将催化剂Raney Ni用10 %的Pd-C替代，异丙醇的饱 和氨溶液用丙酸替代，得⑶-2-(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃_8_基)乙胺丙 酸盐的白色固体，收率96.9%。实施例15
(幻4-[2-(1，6，7，8-四氢-2!1-茚并-[5，4-13]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺(雷美替胺)的合成在反应瓶中依次加入(S)-2-(l，6，7，8-四氢_2H_茚并_[5，4_b]呋 喃-8-基)乙胺盐酸盐7. 20g(0. 03mol)、异丙醇65ml、N-甲基吗啉3. 05g (0. 03mol) 和丙酸2. 67g(0. 036mol)，室温搅拌30min后，分批加入氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3， 5-三嗪-2-基)-4_甲基吗啉盐10. 80g(0. 039mol),室温搅拌反应12小时，反应结 束后，减压蒸除溶剂，残余物中加冰水100ml，搅拌lOmin，过滤，所得滤饼用乙醇-水 混合溶剂重结晶，得雷美替胺的白色针状结晶7. 23g，mp 110 112 °C，收率92. 8 %， [αβ。=-61.1° (c 1.0, CHCI3); 1H NMR (CDCl3, 400ΜΗζ) δ 6. 95 (d, J = 8. OHz, 1Η, Ar-H), 6. 61 (d, J = 8. OHz, 1Η, Ar-H), 5. 45(brs, 1Η, CONH), 4. 62 4. 48 (m, 2Η, OCH2), 3. 39 3. 06(m,5H, CH, CH2NH2, ArCH2) ,2. 93 2.85(m，lH，ArCH2-H0) , 2. 81 2.73(m，lH， ArCH2-H0) ,2. 32 2· 24 (m, 1H, CH2-Hj ,2. 17 (q, J = 7. 6Hz，2H，CH2CH3)，2. 06 1· 98 (m, IHjCH2-HJ , 1. 86 1· 78 (m, 1H，CH2-Ha)，1. 68 1. 59 (m, IHjCH2-H0)，1. 14(t, J = 7. 6Hz, 3H, CH2CH3) ；HR-TOFMS (+Q)m/z :282· 1468 ([C16H21N02+Na]+计算值:282· 1470)。实施例16(S)-N-[2_(l，6，7，8-四氢-2Η-茚并-[5，4_b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺(雷美 替胺)的合成操作过程同实施例15，只是将氯化4-(4，6_ 二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4_甲 基吗啉盐用2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪替代，异丙醇用四氢呋喃替代，得雷美替胺 的白色针状结晶，mp 110 112°C，收率 90. 7 %，[αβ° = -60.3° (c 1.0, CHCl3)。实施例17(S)-N-[2-(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺(雷美 替胺)的合成将(S)-(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃_8_亚基)乙腈9. 93g(0. 05mol)、 四氢呋喃30ml和丙酸酐32. 56g(0. 25mol)加入氢化反应釜中，室温搅拌至固体全溶后，力口 入新鲜制备的Raney Ni催化剂5. Og，反应釜用氢气置换三次后，于50°C、1. OX IO6Pa压力 下保温搅拌反应3小时；反应结束后，冷却至室温，过滤，少量四氢呋喃洗涤滤饼，滤液及洗 液合并后，减压蒸除溶剂，残余物中加冰水100ml，搅拌lOmin，过滤，所得滤饼用乙醇-水 混合溶剂重结晶，得雷美替胺的白色针状结晶11. 18g，mp 111 112 °C，收率86. 2 %， [αβ0=-61.0° (c 1.0，CHCl3) O实施例18(S)-N-[2_(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4_b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺(雷美 替胺)的合成操作过程同实施例17，只是将丙酸酐用丙酰氯替代，催化剂Raney Ni用10%的 Pd-C替代，并且不需加入四氢呋喃作溶剂，得雷美替胺的白色针状结晶，mp :110 112°C， 收率 85. O %，[a] g = -60.7。(c 1.0, CHCl3)。
权利要求
一类化合物，其特征在于所述化合物为2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙腈(I)和其光学异构体(II)((S)-I和(R)-I)，其化学结构式为F200910058469XC0000011.tif
2.如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤A)以2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙酸外消旋体或光学异构 体(1)为起始原料，将其转化为酰卤、混合酸酐或活性酯后与氨作用，生成相应的外消旋体 或光学异构体酰胺衍生物——2-(1，6，7，8_四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃_8_基)乙酰胺 (2)<formula>formula see original document page 2</formula>B)由步骤A)得到的酰胺化合物(2)外消旋体或光学异构体，在脱水剂存在条件下经脱 水反应，得2-(1，6，7，8_四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃_8_基)乙腈的外消旋体(I)或其 光学异构体(IIM(S)-I和(R)-I)<formula>formula see original document page 2</formula>
3.如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤A)中，酰卤包括酰氯、酰溴；混合酸酐包括与氯甲酸酯、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、甲烷 磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、对苯磺酸形成的混合酸酐；活性酯包括4，6_ 二甲氧基_1，3，5-三嗪-2-基酯、对硝基苯酚酯、五氟苯酯、五氯苯酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基邻苯 二甲酰亚胺酯、1-羟基苯并三氮唑酯；氨包括氨气、氨的水溶液、氨的醇溶液、或遇热分解 可释放出氨的化合物。
4.如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤B)中，所用脱水剂为二氯亚砜、五氧化二磷、三氯氧磷、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、草酰氯、 光气、氯甲酸三氯甲酯、二(三氯甲基)碳酸酯、三氯乙酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、2，4，6-三氯-1，3，5-均三嗪、N，N-二环己基碳二亚胺、四氯化钛；反应合适的溶剂为苯、甲苯、 吡啶、三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二氯乙 烷、乙醚；脱水反应温度为_78°C 170°C ；脱水反应时间为1 72小时。
5.一种制备雷美替胺的方法，其特征在于，包括如下步骤C)由步骤B)得到的化合物11(即(S)-2-(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋 喃-8-基)乙腈)，经化学还原或催化氢化还原，得(S)-2-(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5， 4-b]呋喃-8-基)乙胺(3)；<formula>formula see original document page 3</formula>D)由步骤C)得到的乙胺化合物(3)，在缩合剂存在条件下与丙酸或丙酸盐反应，得(S)-N-[2-(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃_8_基)乙基]丙酰胺——雷美替胺； O<formula>formula see original document page 0</formula>E)由步骤B)得到的化合物11(即(S)-2-(l，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋 喃-8-基)乙腈)，经催化氢化还原丙酰化“一锅”反应，一步制得(S)-N-[2-(l，6，7，8-四 氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺——雷美替胺。
6.如权利要求5所述雷美替胺的制备方法，其特征在于，所述步骤C)中化学还原法所用还原剂为:BH3 'SMe2^LiAlH4,NaAlH4aiHAl (OMe)3^NaH2Al (OCH2CH2OCH3)2、 金属硼氢化物(如KBH4、NaBH4, LiBH4, NaBH3CN等)、金属硼氢化物与酸(包括质子酸、 Lewis酸)所组成的复合物；还原剂与(II)的摩尔投料比为金属氢化物酸化合物(II) =1.0 10. O O 10. O 1.0 ；还原反应合适的溶剂SC1 C6脂肪醇、四氢呋喃、乙醚、 乙酸乙酯、苯、甲苯、1，4_ 二氧六环、乙二醇二甲醚；反应温度为_78°C 150°C;还原反应时 间为1 72小时；采用催化氢化还原时，所用催化剂为Raney-Ni、Rh_Al203、Pd-C, Pd(OH)2-C, PtO2, Ni-Al ；还原反应合适的溶剂为C1 C6脂肪醇的饱和氨溶液、四氢呋喃的饱和氨溶液、乙醚 的饱和氨溶液、乙酸乙酯的饱和氨溶液、1，4-二氧六环的饱和氨溶液、甲酸、乙酸、丙酸；氢 化反应压力为常压 10. OMPa ；氢化反应温度为室温 120°C ；所述步骤D)中缩合反应合适溶剂为乙醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水、C1-C6脂 肪醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、C3 C8脂肪酮、苯、正庚烷、甲苯；中间体(3)与丙酸或丙酸盐类化合物的摩尔投料比为1.0 1.0 5.0;缩合反应所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或 碱土金属碳酸氢盐、有机叔胺类或上述各种碱的组合；碱用量与(3)的摩尔投料比为1. 0 4. 5 1. 0 ；反应所用缩合剂为2-氯-4，6- 二甲氧基-1，3，5-三嗪、4- (4，6- 二甲氧基-1，3，5-三 嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐，其化学结构如下<formula>formula see original document page 3</formula>其中，DMTMM中的阴离子为氯、溴、高氯酸根、氟硼酸根、甲烷磺酸基、苯磺酸基、对甲苯 磺酸基、樟脑磺酸基、氨基磺酸基等；所用缩合剂与⑶的摩尔投料比为1. O 4. 5 1.0 ；缩合反应温度为O 130°C ；缩合反应时间为30分钟 48小时； 所述步骤E)中化合物II与丙酸酐或丙酰卤的摩尔投料比为1.0 1.0 15.0;反应所用溶剂为乙 醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、水、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、C3 C8脂肪 酮、苯、正庚烷、甲苯；催化氢化所用催化剂为Pd_C、Raney-Ni, Rh_Al203、Pd(OH)2-C, PtO2, Ni-Al ；氢化还原丙酰化反应压力为常压 10. OMPa ；氢化反应温度为室温 120°C ；还原反 应时间为2 48小时。
7.如权利要求1所述的化合物在制备失眠症治疗药物雷美替胺中的应用。
全文摘要
本发明公开了2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙腈(I)和其光学异构体(II)；还公开了该类化合物的制备方法，及其在制备失眠症治疗药物——雷美替胺中的应用。
文档编号A61K31/343GK101824012SQ200910058469
公开日2010年9月8日 申请日期2009年3月2日 优先权日2009年3月2日
发明者李梅, 沈怡, 邓勇, 钟裕国 申请人:四川大学