专利名称：景天祛斑片在制备治疗月经病药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及景天祛斑片在制备治疗月经病药物中的应用。
背景技术：
景天祛斑片是由红景天、枸杞子、黄芪、当归、制何首乌、红花、珍珠、杜鹃花等八味 中药经科学方法提取精制而成的复方中成药片剂，功能活血行气，祛斑消痤。用于气滞血瘀 所致的黄褐斑、痤疮。
发明内容
本发明提供一种以景天祛斑片在制备治疗月经病药物中的应用。本发明是景天祛斑片在制备治疗月经病药物中的应用。该片剂为由红景天、枸杞 子、黄芪、当归、制何首乌、红花、珍珠、杜鹃花等八味中药制成的药剂。同时本药物在临床应用过程中，研究发现本品对痛经和月经不调的月经病也有确 切疗效。痛经是女性月经前后及行经期间出现的下腹及腰部痉挛性疼痛症状，严重时可伴 有恶心、呕吐、手足厥冷，甚至晕厥，是女性常见疾病之一。目前对痛经的治疗西药主要采用 非甾体类抗炎镇痛药，中医认为痛经主要病机在于邪气内伏，经血亏虚，导致胞宫的气血运 行不畅，“不通则痛”；或胞宫失于濡养，“不荣则痛”，因此导致痛经。月经不调是泛指各种原因引起的月经改变，包括初潮年龄的提前，延后，周期、经 期与经量的变化，是妇女病最常见的症状之一。月经不调的原因有神经内分泌功能失调、器 质病变、药物、不良的生活方式及习惯等引起。长期月经不调会导致缺铁性贫血，目前治疗 方法很多，但多数效果不理想。为了更好地理解本发明的实质，下面将用本发明的药效学试验及临床研究结果来 说明其在治疗月经病药物方面的作用。一、药效学试验结果1.实验材料1. 1实验药物景天祛斑片，郑州福瑞堂制药有限公司生产；阿司匹林、去痛片，郑 州永和制药有限公司生产；妇科调经片，安阳路德药业有限责任公司生产。1. 2实验动物SD雌性健康大白鼠，未孕，体重180 220g/只；昆明种雌性小白 鼠，18 22g/只，全部购自河南省医学实验动物中心。1.3试剂及仪器己烯雌酚注射液，上海通用药业股份有限公司生产；缩宫素注射 液，上海第一生化药业有限公司生产；冰醋酸，洛阳昊华化学试剂有限公司；戊巴比妥钠， 中国医药集团上海化学试剂公司生产；热板GJ-8402型测痛仪，浙江宁海白石电子医药仪 器厂生产；仪器HW-400S恒温平滑肌槽，成都泰盟科技有限公司生产；BL-420生物机能信号 记录仪，成都泰盟科技有限公司生产。2.实验方法与结果
2. 1景天祛斑片对缩宫素引起大鼠实验性痛经模型的影响取大鼠50只，随机分成景天祛斑片高、中、低剂量组，阿司匹林组及模型对照组。 每组10只，首先各组大鼠股部皮下注射己烯雌酚注射液10d，每日1次，第1天0. Smg/只， 第2天 第9天0. 4mg/只，第10天0. Smg/只，从皮下注射己烯雌酚第9天开始，各组大鼠 按表1剂量灌胃给药，连续给药3d，于末次注射己烯雌酚24h，给药45min后，腹腔注射催产 素2u/只，观察记录给催产素30min内大鼠扭体反应发生的次数，用t检验法计算各组间差 异的显著性，结果见表1。表1.景天祛斑片对缩宫素致大鼠实验性痛经模型的影响( 士S，n = 10)
组另IJ剂量(g/kg)扭体次数(次)抑制率(%)模型对照组9.6±5. 5景天祛斑片低剂量组0.205.4±3.942,.39景天祛斑片中剂量组0.40、4.2±4. 7*53.26景天祛斑片髙剂量组0. 603. 1±3. 8"65,.14阿司匹林组0.322. 2±4. Γ79.47注与模型对照组比较，*P < 0. 05，**P < 0. 01。2. 2景天祛斑片对热板法引起小鼠疼痛模型的影响选取体重痛阈值在5 30s之间小鼠50只，随机分成模型对照组、景天祛斑片高、 中、低剂量组及去痛片组，各组按表2剂量灌胃给药，连续给药3d，模型对照组给同体积的 水，末次给药30min后，将小鼠放入热板测痛仪中测定小鼠的痛阈值，并于给药后15、30、 60min测小鼠痛阈值，结果见表2。表2.景天祛斑片对小鼠的镇痛作用(；±s，n= 10)
俎另Ij 剂量(g/kg)给药前痛隨直(S) 给药后痛阈值(S)
15分钟30分钟60分钟模型对照组13. 1±4.712. 1±3.512. 7 ±2.413. 3 ±4.6景天細今低艢且0.2012. 8±4. 712. 9±6.016. 4±4.817. 3 ±3.8默》中膽且0.4013. 0±5. 315.4±4.219. 8±3.4* 22. 8 ±4.2*默栂胼敲蘭0.6012. 3±3.816. 3±3.923. 1±5.1*24. 6 ±7.6*去痛片组 0.001612. 6±4. 716. 5 ±6.127. 6±12.2 27. 2 ±9.8*注与模型对照组比较，*P< 0.05。2. 3景天祛斑片对冰醋酸所致小鼠扭体反应的影响取小鼠50只，雌雄各半，按体重随机分5组，按表3剂量灌胃给药，连续给药3d，末 次给药后30min各鼠均腹腔注射0. 7%醋酸0. 2ml/20g，适应5min后，观察IOmin内小鼠扭体反应次数，用t检验法比较各给药组与模型对照组间差异的显著性，结果见表3。表3景天祛斑片对冰醋酸所致小鼠扭体反应的影响(i±s，η = 10)
组另y剂量(g/kg)扭体次数(次)抑制率(%)模型对照组9.8±4.6景天祛斑片低剂量组0. 204. 7±6. 552.41景天祛斑片中剂量组.0. 402. 4±3. Γ74. 92景天祛斑片高剂量组0. 601.5±2.4_81.67去痛片组0. 00161.0±3. 3*91.34注与模型对照组比较，*Ρ < 0. 05，**Ρ < 0· 01。2. 4对离体大鼠子宫活动的影响在实验前2d，对大鼠每只im—次己烯雌酚0. lmg/kg，以调整动物性周期。用颈 椎脱臼法将大鼠处死，剖腹取出子宫，立即置于盛有台氏液(每升含NaC18. 0g, KC10. 2g， CaCl2O. 2g, MgCl2O. lg, NaH2PO4O. 05g, NaHCO3L Og, Glucosel. Og)的玻璃平皿中。小心剥离 附于子宫壁上的结缔组织和脂肪组织。将一侧子宫角的两端分别用线结扎，转移HW-400S 平滑肌恒温槽，内有12ml台氏液并已被预温至37士0. 5°C的营养管中。营养管中持续通入 氧气，每秒1 2个气泡。下端固定，上端与张力传感器相连，并给予子宫负荷2g并保持。 静息20 30min，换液2 3次，待子宫稳定后，以BL-420生物机能信号记录仪记录正常 状态子宫平滑肌5min张力和频率变化，加缩宫素注射液0. 05ml，观察记录痉挛状态子宫平 滑肌5min张力和频率变化，随后依次加入实验药物。采用累计加量给药，景天祛斑片及其 它药物依次由低浓度加到高浓度，药物终浓度是药物溶于每毫升台氏液后的浓度，空白组 给予等量台氏液。药物溶液用台氏液配置景天祛斑片混悬液(1.22g/100ml)、妇科调经片 (4. 69g/100ml)。各组离体子宫标本在缩宫素作用下，收缩频率加快，收缩幅度加强，低剂量 样本自身与造模前比较，有非常显著差异，P < 0. 01。见表4-1、4-2。表4-1.低剂量景天祛斑片对离体大鼠子宫收缩作用的影响 士s，n = 10)
""” ""““ 正常状态
频率f/次.(5min) —1强度m/g
空白1.6±0.92. 87±0. 52景天祛斑片(低)1. 4±0. 82. 70±0. 49妇科调经片(低)1.7±1.22. 37±0. 44表4-2.低剂量景天祛斑片对离体大鼠子宫收缩作用的影响(i±s，n = 10) 注表中频率和强度变化“丨”表示增加；缩宫素致痉挛模型自身前后比较，*P < 0. 01。0. 2ml景天祛斑片(1. 22g/100ml)、0· 4ml妇科调经片(4. 69g/100ml)均开始舒张 痉挛模型大鼠子宫的作用，收缩张力减小，频率减慢，样本自身与模型开始比较，有显著差 异(P <0.01或P <0.05)，见表5。各组剂量加至0.8ml时，均明显舒张痉挛模型大鼠子 宫，样本自身与模型开始比较，有非常显著差异，P < 0. 01。见表5-1、5-2、5-3。表5-1景天祛斑片对离体大鼠子宫收缩作用的影响(0. 2ml药液)G± s,η = 10) 表5-2景天祛斑片对离体大鼠子宫收缩作用的影响(0.4ml药液) 士S，n= 10) 表5-3景天祛斑片对离体大鼠子宫收缩作用的影响(0.8ml药液)(i土 S，n= 10) 表6-2对在体子宫收缩作用的影响 土s，n = 10) 注以上表中强度和频率变化值“丨”表示增加，“丨”表示减小；自身模型给药前 M比罾，氺P < 0. 05，氺氺P < 0. Olo2. 5对在体大鼠子宫活动的作用取大鼠40只，随机分为空白组、景天祛斑片高剂量组、景天祛斑片中剂量组、妇科 调经片组，按表6中各剂量分别灌胃给药，空白组给等容量蒸馏水。1次/d，连续给药10d， 在给药第8天开始，im己烯雌酚0. lmg/kg, 1次/d，以调整动物性周期。给药至10d，戊巴比 妥钠麻醉，仰位固定，剖腹找出子宫，将一侧子宫卵巢端固定在特制玻璃筒底部一侧，子宫 中部固定于挂钩丝线.连于张力换能器、并接BL — 420生物机能信号记录仪，将腹壁周围 绕玻璃筒四周缝合固定。玻璃筒内放置洛氏液(37°C恒温水浴预热)，并用电灯照射保温。 生物信号放大系统设置增益100、滤波30、时间常数Dc。待子宫平衡后记录5min，然后加缩 宫素0.05ml造成子宫收缩痉挛模型，继续观察并记录子宫活动状态。比较大鼠在体子宫平 滑肌张力和频率变化。景天祛斑片高剂量、景天祛斑片中剂量、妇科调经片组各组在体子宫 标本与空白组比较，无显著性差异，P >0.05。缩宫素致痉挛模型后，空白对照组收缩频率 加快，收缩幅度加强，样本自身与造模前比较，有非常显著差异，P < 0. 01。景天祛斑片高剂 量、景天祛斑片中剂量、妇科调经片组可抑制缩宫素对大鼠子宫的兴奋，空白组比较，有显 著差异(P < 0. 05)。见表 6-1、6-2。表6-1对在体子宫收缩作用的影响土S，n = 10)
组别缩宫素致痉挛模型
组别频强度f/次(5min)—丨舰 f/次(5min) -1m/g.靴m/g空白4.2±1.32.7±1.3#2.65±0.440.67±0.29#fr天挺船(高)3.4±0.61.5±0.矿2. 36±0.370.47±0.45*mmm (中)3.2±1.21.4±1.02.48±0.290.45 ±0.2广‘妇科调餅3.5±0.81.6±1.2*2.51 士 0.420.48±0. 34*自身前后对照，#P < 0. 01 ；与空白组比较，*P < 0. 05。通过上述实验，证实了景天祛斑片高、中剂量组均能明显减少由缩宫素引起的大 鼠扭体次数和冰醋酸引起的小鼠扭体次数及增加热板引起小鼠舔足的痛阈时间，与模型对 照组比较有显著性差异，说明该药剂对不同疼痛刺激法都具有明显的镇痛作用，同时景天 祛斑片对正常大鼠的离体和在体子宫活动和缩宫素所致活动的增强均有显著抑制作用。本 研究为该药临床用于治疗痛经和月经不调提供了实验依据。二、临床研究结果本发明应用于痛经和月经不调的治疗，临床资料如下1.观察对象以年龄18-40岁的育龄未婚和已婚妇女为观察对象，其中未婚者183例，已婚者57 例，试验病例共240例。病程最长10年，最短5个月，平均为4. 2年。2.病例诊断标准2. 1痛经经前、经期腹痛影响工作和生活，用解痉治疗后时好时坏。2. 2月经周期紊乱周期少于25天或多于35天。2. 3经期延长连续出现2个月以上经期超过7天者。2. 4经期过短进行性月经减少或经期经期在2天以内者。以上患者经西医检查排除器质性病变。主要伴随症状面色苍白或晦暗，神疲乏 力，头晕眼花，腰酸腿软，纳差，绞痛，脉沉细无力或虚数。诊断病例数分布结果见表7。表7诊断病例数分布表
组另IJ痛经周期紊乱经期延长经期过短.合计治疗组87522318180对照组291885602.治疗方法和时间共240例患者随机分为治疗组和对照组，其中治疗组180例，对照组60例。治疗 组患者服用试验药物景天祛斑片一次4片，一日2次，4周为一个疗程。对照组患者服用调 经止痛胶囊，一次4粒，一日3次，4周为一个疗程，均进行2 3个疗程。治疗期间停服期它治疗痛经、月经紊乱的中西药物。服药后观察治疗效果及副作用。3.治疗标准3. 1显效服药后腹痛减轻，不影响生活和工作；月经周期基本正常，提前或延后 少于5天；经期在5 7天以内，其它症状消失或减轻。3. 2有效腹痛减轻，服止痛药能坚持工作，月经症状改善但达不到显效标准。3. 3无效腹痛及其它症状无改善。4.治疗结果，见表8。表8治疗结果表
组别病例数显效有效无效有效率(％)治疗组180391241790.6对照组602134591.7通过上述临床研究，证实景天祛斑片治疗痛经、月经不调疗效显著，有效率 90. 6%，与对照组91. 7%没有显著差异。治疗期间未见明显副作用。从以上结果，可以得出景天祛斑片对痛经和月经不调等月经病的治疗安全无副作用，药效作用明显，提 示有很好的应用前景。实施例一患者ZXP，女，33岁。患者因月经周期紊乱2年就诊，经期持续延长3个月，伴经色暗红，挟血块，小腹固 定疼痛，两侧颧骨处有片状黄褐斑，舌质暗红有瘀斑，脉沉弦细。妇科检查右侧附件压痛，子 宫正常，未触及包块，B超检查无明显异常。诊断月经先后无定期，服景天祛斑片3个月， 未出现不良反应，月经恢复正常，黄褐斑消失，检查正常而愈。
权利要求
景天祛斑片在制备治疗月经病药物中的应用。
2.权利要求1的应用，其中所述月经病是痛经。
3.权利要求1的应用，其中所述月经病是月经不调。
全文摘要
景天祛斑片在制备治疗月经病药物中的应用，涉及医药领域。本发明用药效学试验观察景天祛斑片对大鼠痛经模型、小鼠疼痛模型、冰醋酸所致小鼠扭体反应的镇痛作用，观察景天祛斑片对缩宫素所致在体、离体大鼠子宫活动增强的抑制作用。用临床试验观察景天祛斑片对痛经和月经不调的疗效。结果证实景天祛斑片对痛经和月经不调等月经病药效作用明显，安全无副作用。
文档编号A61K35/56GK101919933SQ200910065148
公开日2010年12月22日 申请日期2009年6月9日 优先权日2009年6月9日
发明者周毅擎, 罗会军, 高超旭 申请人:罗会军;高超旭;周毅擎