专利名称：眼药组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种长效眼药组合物，该组合物含有治疗有效量的β -阻滞剂。
背景技术：
青光眼是一种以眼内压升高为特征的眼部疾病，如果不进行治疗，可能导致视神 经乳头损害，引起视野的不可逆的损伤并最终失明。由于眼内压升高是青光眼主要的危险 因子，通过各种药物降低眼内压是青光眼治疗的主要依据。目前五类药物可用于患有青光眼的病人，其中主要使用阻滞剂。阻滞剂通 过减少房水的产生来降低眼内压力。噻吗洛尔是一种非选择性的β -阻滞剂，在1978年首先由FDA核准将其用于眼 部使用，它存在于治疗青光眼所使用的局部给药组合物中-该主要组合物是水状的眼用溶 液。但是与该水状液体配方有关的缺点是，由于泪腺的排出，使施用到眼部的大部分药物流 失掉。因此，仅仅施用的一小部分剂量保持与角膜接触几分钟并且更少的部分渗透到眼睛 中。为了克服这一缺点，开发了各种含有成胶聚合物的凝胶药物释出系统，这些系 统使用各种机理产生液体-凝胶相转变，例如增加离子强度(U. S. Pat. No. 5，403, 841和 4861760)，与泪液中的酶-溶菌酶发生相互作用(US专利6174524)，改变pH值(U. S. Pat. Nos. 4，136，173 和 4，136，177)或改变温度(U. S. Pat. Nos. 4，474，751 ；4，474，752 和 4，188，373)。它们以液滴方式被局部给药，一旦与眼部生理液接触就形成凝胶，这一转变发 生在接触部位。以成胶溶液的形式提供的活性成分具有它们自身的优点和缺点。与成胶滴 眼液有关存在生产，储存，配药和使用方面的许多限制。而且，眼部的不适感同样是一个缺 点ο此外，开发了一些新的组合物，即凝胶配方，它们对成胶组合物进行了改进。US专 利5397657公开了一种这样的眼药组合物，即组合了两种聚合物以获得需要的残余粘度。 一旦滴入眼部就会产生的残余粘度是最终确定该凝胶的兼容性和停留时间的因素。由于聚 乙烯醇组分使此配方具有良好的成膜特性，由于卡波姆组分使此配方具有良好的生物粘附 特性。虽然这种凝胶配方对前面描述的成胶组合物进行了改进，但是获得的残余粘度很高 显示了粘附效果，从而产生了例如病人抱怨的有异物存在的兼容性问题。US专利6645963公开了一种不使用成胶组分的滴眼液，还提供了活性药物的缓 释。此组合物使用短链脂肪酸，例如山梨酸，来增加渗透性并改善眼组织的保留时间。因此， 眼组织起到了药物储存部位的功用从而延长了药物的作用。此组合物使用了高浓度的山梨 酸以获得这一效果。高组织浓度的长期作用可能是不利的。US专利7147844描述了一种在隐形眼镜上用于稳定泪流体层的系统，以去除隐形 眼镜配戴者眼部的干涩和不适并提供良好的，湿润的配戴感觉。此发明人发现聚乙烯吡咯 烷酮被吸附在离子型隐形眼镜上，反过来它提高了保水能力，并进一步使用例如羟丙基甲 基纤维素的粘度增加剂维持上述的配戴者眼部的改善效果。此组合物具有I-Smm2/秒的动力学粘度。此发明提供的组合物确保了隐形眼镜配戴者眼部的舒适度且没有涉及治疗适用 性。这一专利没有公开用于每日一次使用的任何治疗的眼药组合物。US 专利 7306802 (，802 专利)，7244440 (，440 专利)和 7329411 (，411 专利)涉 及含有三种聚合物的协同组合的眼药组合物。’ 802专利提供了一种用于局部眼药给药的 水状组合物，该组合物含有三种聚合物组分，它们再该组合物的粘度方面具有协同作用，其 中这三种聚合物成分包括羟丙甲基纤维素和两种聚合物的组合，所述的组合选自含有下列 组合的组，包括瓜尔豆胶和羧基乙烯基聚合物；瓜尔豆胶和羟乙基纤维素，瓜尔豆胶和葡聚 糖，羟乙基纤维素和羧基乙烯基聚合物以及葡聚糖和羧基乙烯基聚合物。此组合物适于作 为人工泪液或作为眼药载体使用。而本发明的组合物没有在所述专利中被公开。’ 440专利和’ 411专利提供了一种减轻干眼症的症状的方法，包括将’ 802专利中 描述的水状组合物局部给药至眼部。US专利申请第20070128156和20040253280号描述了一种适于人工泪液或作为眼 药载体使用的水状眼药组合物，其包括在组合物的粘度方面具有协同作用的两种聚合物的 组合的粘度增加量，并且其中两种聚合物的组合选自以下的组中羟丙基甲基纤维素和瓜 尔豆胶；羟丙基甲基纤维素和羧基乙烯基聚合物；羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素；羟 丙基甲基纤维素和透明质酸；透明质酸和羧基乙烯基聚合物；透明质酸和瓜尔豆胶；或羧 基乙烯基聚合物和瓜尔豆胶。消除了上述滴眼液配方缺点并结合了兼容性，改善的渗透性和给药舒适度的优 点，以及具有延长的保留时间，成膜特性和眼部药物的缓释的有益特性的配方是用于眼部 治疗的最优选的眼药配方。本发明就提供了这样一种眼药组合物。本发明令人惊奇和有趣的发现是当以一定比例组合纤维素衍生物例如羟丙甲基 纤维素和乙烯基聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮时，发生了配方粘度方面的协同增加，产生了 良好的成膜特性和延长的保留时间，以及药物的缓释，并且这一配方是透明的。本发明的其它方面和优点随着阅读详细的说明书对本领域的技术人员来说将变 得显而易见，其中仅仅以简单方式以及实施本发明的最佳方式的说明揭示并解释本发明的 优选实施例。正如意识到的，本发明可以有其它的且不同的实施例，并且它的多个显而易见 的细节可以在许多方面进行改变，而不会背离本发明。因此，附图和说明书实际上被认为是 说明性的，而不是限制性的。发明目的本发明涉及一种长效眼药组合物，所述组合物含有治疗有效量的β -阻滞剂。本发明的一个目的是提供一种长效的，缓释眼药组合物，所述组合物含有适于每 日一次滴入的β-阻滞剂。本发明的另一个目的是提供一种降低并控制眼内压(IOP)升高，特别是与青光眼 有关的眼内压升高的每日一次的眼药组合物。本发明的再一个目的是提供一种眼药组合物，它是透明的水溶液；等渗并与眼内流体 兼容；具有延长的停留时间；显示了良好的成膜特性；无刺激性；以及具有良好的抗菌特性。
发明内容
本发明概述如下
(A)本发明提供了一种眼药组合物，所述组合物含有治疗有效量的β -阻滞剂和 实质上含有水溶性纤维素衍生物和聚乙烯吡咯烷酮的药物可接受的聚合物载体；其中所述 组合物是具有20cps至60cps粘度的透明水溶液。(B) (A)中定义的眼药组合物，其中β -阻滞剂是马来酸噻吗洛尔。(C) (A)中定义的眼药组合物含有治疗有效量的噻吗洛尔或它的药物可接受的 盐，纤维素衍生物和聚乙烯吡咯烷酮，其中20°C时，2% w/v的纤维素衍生物水溶液具有 3500cps至5600cps范围的粘度，且20°C时，10 % w/v的聚乙烯吡咯烷酮的水溶液具有 300cps至700cps范围的粘度，其中此组合物是具有20cps至60cps粘度的透明水溶液并且 表面张力在25达因/cm至50达因/cm之间。(D) (A)或(C)中定义的眼药组合物，其中纤维素衍生物选自包括羟乙基纤维素， 羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素和它们的混合物的组。(E) (A)或(C)中定义的眼药组合物，其中纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素并 与聚乙烯吡咯烷酮结合使用，其中羟丙基甲基纤维素与聚乙烯吡咯烷酮的重量比范围为 60 40 至 20 80。(E) (A)中定义的眼药组合物，其中聚合物的浓度为组合物重量的1. 4%至5. 0%。(F) (A)中定义的眼药组合物，其中羟丙基甲基纤维素的用量范围为组合物重量的 0. 3%至2. 0%，且聚乙烯吡咯烷酮的用量范围为组合物重量的1. 0%至5. 0%。(G) (A)或(C)中定义的眼药组合物，其中该组合物适于每日一次滴入。(H) (C)中定义的眼药组合物，其中羟丙基甲基纤维素的浓度为组合物重量的 0. 5%，且聚乙烯吡咯烷酮的浓度为组合物重量的2. 0%。(I) (A)中定义的眼药组合物，其中透光率大于95%，且粘度大于35cps。(J) 一种眼药组合物，其含有治疗有效量的β -阻滞剂和主要由水溶性纤维素衍 生物和聚乙烯吡咯烷酮组成的聚合物载体，其中水溶性纤维素衍生物和聚乙烯吡咯烷酮的 比例范围是60 40至20 80，且所述聚合物的浓度占组合物重量的1.4%至5.0%。(K) (J)中定义的眼药组合物，其中水溶性聚合物选自含有羟丙基甲基纤维素，羟 乙基纤维素和羟丙基纤维素组成的组。(L) (K)中定义的眼药组合物，其中聚乙烯吡咯烷酮的分子量是1，000，000至 1，500，000。(M) (L)中定义的眼药组合物，其中聚合物载体主要包括羟丙基甲基纤维素和聚乙 烯吡咯烷酮，其中羟丙基甲基纤维素为粘度3500cps至5600cps的重量百分比为2%的水溶 液，以及聚乙烯吡咯烷为粘度300cps至700cps的10% w/v的水溶液。
图1表示在局部施加根据例3制备的眼药组合物停留在房水中的药物的浓度_时 间曲线与使用具有组合物重量0. 浓度的马来酸噻吗洛尔的市售产品诺胶(NYOGEL)组 合物(诺华制药有限公司)在房水停留的药物的浓度_时间曲线的对照说明。
具体实施例本发明提供了一种眼药组合物，其含有治疗有效量的β -阻滞剂和主要由水溶性纤维素衍生物和聚乙烯吡咯烷酮组成的药物可接受的聚合物载体，其中所述组合物是具有 20cps至60cps粘度的透明水溶液。本发明的眼药组合物特征是透明水溶液。在此描述的“透明水溶液”被定义为一 旦局部滴入眼部不会引起任何视觉干扰和/或不会影响视觉的并当在可见度的适当条件 下进行检查时实质透明且实质没有粒子的那些溶液。显示透光率大于90%的透光率的含有 聚合物的眼药组合物被称为‘透明水溶液’。在此使用的术语‘透光率’被定义如下当允许光透过本发明的眼药组合物时，透 过溶液的入射光的百分比被称为“透光率”。如提到的，“透光率”的特性涉及水溶液或组合 物的透明度。如果透光率低于85%，组合物的透明度不好。优选透光率大于90%。通常， 在650nm的波长确定透光率，但是可以选择任何其它适合的波长以确定溶液的透明度。含有药物可接受的聚合物载体的本发明的组合物的另一个特征在于具有20cps 至60cps的粘度(厘泊每秒)；优选药物可接受的聚合物的用量为提供协同粘度。在此使用的术语‘协同粘度’指本发明的组合物(包括水溶性纤维素衍生物(A) 和聚乙烯吡咯烷酮(B)的组合)获得的粘度，使得获得的粘度(cps)大于两种水状组合物 ‘A’和‘B’粘度的总和，其中‘A’仅仅含有纤维素衍生物且‘B’仅仅含有乙烯基衍生物。为了实现局部给药的眼药组合物的目标粘度，一种方法可以是简单地添加足量的 一种聚合物组分。然而，这可能需要使用大量的所述聚合物，而这是不希望的。反之，有益 且希望将局部眼药组合物中的聚合物组分的总量尽可能减小。这样另一种方法包括使用混 合的聚合物体系，其中含有可以互相作用的两种或多种聚合物，它们以提供粘度的协同方 式起作用，从而在所需的总聚合物的相对非常低的量时获得目标粘度，这样还降低了材料 成本。本发明提供了一种含有药物可接受的聚合物载体的眼药组合物，此聚合物载体主 要由两类聚合物的混合物组成，即水溶性纤维素衍生物和聚乙烯吡咯烷酮，它们的等级，比 例和浓度能提供20cps至60cps的协同粘度并且还为溶液提供大于95%的透明度，这是局 部给药该组合物时所希望的。当使用的两种聚合物例如羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮 以一定比例组合时，通过本发明的组合物获得的20cps至60cps的协同粘度对于在眼部表 面的配方的保留(停留)时间的延长和缓释药物是有用的，从而使药物作用延长，并利于每 日一次的给药。本发明提供了一种一旦滴入眼部不会显示明显残余粘度变化的眼药组合物，这样 可以使病人间的变化最小。残余粘度是由于滴眼液与泪液混合在眼部产生的。虽然本发明的眼药组合物显示出与人工泪液几乎相同的表面张力，但对照现有技 术中已知的人工泪液，此组合物显示的粘度是20cps至60cps。不希望受到理论的限制，本申请人认为用于本发明的组合物中的聚乙烯吡咯烷酮 可以与水溶性纤维素通过氢键互相作用形成相互渗透的网状物。正是由于这种相互渗透的 网状物的形成产生协同的粘度增加，从而提供了药物缓释的基质。该互相作用如此重要以 致于根据聚合物比例和浓度发生的液体凝聚层的生成/相分离会使组合物的透明度降低。 吃惊地是，本发明的组合物证实了明显的协同粘度是透明溶液且没有相分离。含有治疗有 效量的β"阻滞剂和主要由水溶性纤维素衍生物和聚乙烯吡咯烷酮组成的聚合物载体的 眼药组合物中的水溶性纤维素衍生物和聚乙烯吡咯烷酮的比例范围是60 40至20 80，
6且所述聚合物的浓度范围为组合物重量的1. 4%至5. 0%。本发明的眼药组合物包括用于治疗青光眼的治疗有效量的治疗剂(抗青光眼 剂)。这些包括但不限于阻滞剂，例如噻吗洛尔，倍他洛尔，左旋倍他洛尔，喹酮心安， 它们的衍生物，盐和它们的混合物。在本发明的一个实施例中，使用的治疗剂是噻吗洛尔的 盐。在本发明的优选实施例中，使用的治疗剂是马来酸噻吗洛尔。当作为眼药溶液局部施加时，具有432. 50分子量的噻吗洛尔即非选择性β -肾上 腺素阻滞剂降低了眼部的眼内压。这是在患有高眼压症或开角型青光眼的病人中所表现 的。还显示了一些协同效果，其包括(1)心脏中的肾上腺素受体阻滞剂引起健康人和具 有心脏病的病人心输出量的减少，和(2)支气管和细支气管中的肾上腺素受体阻滞剂 引起非对抗副交感神经活动的气道阻力增加。因此，药物必须小心用于不希望使用肾 上腺素受体阻滞剂的病人。因此，用于青光眼治疗的噻吗洛尔在具有肺功能受损的病人和 不能耐受它的心血管系统的作用的病人中的使用受到限制。马来酸噻吗洛尔以治疗有效量 用于本发明的组合物中。马来酸噻吗洛尔的用量范围为组合物重量的0.01%至2.0%，优 选组合物重量的0. 05%至1.0%且更优选为组合物重量的0. 至0. 5%。眼药组合物包括主要由水溶性纤维素衍生物的混合物组成的药物可接受的聚合 物载体，水溶性纤维素衍生物例如羟丙甲基纤维素，羟基乙基纤维素，羟丙基纤维素，甲基 纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。在本发明的一个实施例中，药物可接受的聚合物载体是作为水溶性纤维素衍生物 使用的羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的混合物。用于本发明的组合物中的羟丙基甲基纤维素(HPMC)是纤维素聚合物，特别是甲 基纤维素的丙二醇醚。它的作用是通过与PVP协同提供需要水平的粘度并且还显示了镇痛 活性。各种等级的冠以多个商品名的HPMC是可用的。各种等级在甲氧基和羟丙基含量，以 及分子量和粘度(20°C水中2%的溶液)方面存在差异。可以用于本发明的组合物中的纤 维素醚可以选自任何可用等级的HPMC。适合的材料由‘The Dow化学制品公司’(“Dow”) 冠以METH0CEL的商标出售。可以选择用于本发明的组合物的HPMC等级包括但不限于METHOCEL E，(USP等级2910/羟丙甲纤维素2910)包括(a)具有28-30重量百分比 的甲氧基含量，7-12重量百分比的羟丙基含量且2%的水溶液2. 4-3. 6cps粘度的METHOCEL E3 (Premium LV)。(b)具有28-30重量百分比的甲氧基含量，7_12重量百分比的羟丙基含量 且2%的水溶液4. 0-6. Ocps粘度的METHOCEL E5 (Premium LV)。(c)具有28-30重量百分比 的甲氧基含量，7-12重量百分比的羟丙基含量且2%的水溶液5. 0-7. Ocps粘度的METHOCEL E6 (Premium LV)。(d)具有28-30重量百分比的甲氧基含量，7_12重量百分比的羟丙基含 量且 2% 的水溶液 12. 0-18. Ocps 粘度的 METHOCEL E15 (Premium LV)。(e)具有 28-30 重 量百分比的甲氧基含量，7-12重量百分比的羟丙基含量且2%的水溶液40. 0-60. Ocps粘度 的METHOCEL E50 (Premium LV)。(f)具有28-30重量百分比的甲氧基含量，7_12重量百分 比的羟丙基含量且2%的水溶液3000. 0-5600. Ocps粘度的METHOCEL E4M (Premium LV)。 (g)具有28-30重量百分比的甲氧基含量，7-12重量百分比的羟丙基含量且2%的水溶液 7500. 0-14000. Ocps 粘度的 METHOCEL ElOM(Premium CR)。METHOCEL F，(USP等级2906/羟丙甲纤维素2906)包括(a)具有27-30重量百分 比的甲氧基含量,4-7. 5重量百分比的羟丙基含量的METHOCEL F50 (Premium)。(b) METHOCELF4M (Premium LV)。METH0CEL K, (USP 等级 2208/羟丙甲纤维素 2208)包括(a)具有 19-24 重量百分比的甲氧基含量，4-12重量百分比的羟丙基含量且2%的水溶液2. 4-3. 6cps粘 度的METHOCEL K3 (Premium LV)。(b)具有19-24重量百分比的甲氧基含量，4_12重量百 分比的羟丙基含量且2%的水溶液80. 0-120. Ocps粘度的METHOCEL KlOO (Premium LV)。 (c)具有19-24重量百分比的甲氧基含量，4-12重量百分比的羟丙基含量且2%的水溶液 3000. 0-5600. Ocps粘度的METHOCEL K4M(Premium)。(d)具有19-24重量百分比的甲氧基含 量，4-12重量百分比的羟丙基含量且2%的水溶液11. 250. 0-21. 000. Ocps粘度的METHOCEL K15M (Premium)。(e)具有19-24重量百分比的甲氧基含量，4_12重量百分比的羟丙基含量 且 2% 的水溶液 80. 000. 0-120. 000. Ocps 粘度的 METHOCEL KlOOM(Premium)。METHOCEL A15 (Premium LV) ；METHOCEL A4C (Premium) ;METH0CEL A15C (Premium) ；METHOCEL A4M (Premium)，HPMC USP 等级 1828 具有 16. 5-20 重量百分比的 甲氧基含量，23-32重量百分比的羟丙基含量。用于本发明的组合物中最优选的等级是METHOCEL E4M(USP 2910)，其特征是具有 28-30重量百分比的甲氧基含量，7-12重量百分比的羟丙基含量且2%的水溶液的粘度为 3500-5600cps (厘泊每秒)。然而，应该理解，本发明不限于任何具体的羟丙基甲基纤维素；并且任何药物等级 的羟丙基甲基纤维素的等效物都可以用于实现等效的结果。在使用羟丙基甲基纤维素的实施例中，羟丙基甲基纤维素的用量范围为组合物中 重量的0. 05%至8. 0%，优选的用量范围为组合物重量的的0. 至4. 0%，更优选的用量 范围为组合物重量的0. 3%至2. 0%，所述用量的变化取决于所使用的聚合物的等级。在水溶性聚合物是羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的实施例中，这两种聚合 物可以95 5至5 95的重量比进行使用，优选60 40至20 80。在组合物中存在的 这两种聚合物的用量范围为组合物重量的0. 至10.0%，优选用量范围为组合物重量的 1. 0%至8. 0%，更优选用量范围为组合物重量的1. 0%至5. 0% ；所述用量的变化取决于所 使用的聚合物的等级。根据本发明的另一个实施例，使用的水溶性纤维素衍生物是羟乙基纤维素。羟乙 基纤维素是非离子的，水溶性的聚合物。通常称为Cellosize和Natrosol。此聚合物主要 用作眼药和局部配方中的增稠剂。很大范围粘度类型都是可用的，例如以十一个常规粘度 等级制备的Cellosize。羟乙基纤维素等级主要在它们的水溶液粘度上存在差异，2% w/v 的水溶液粘度范围为2-200mPas。如果生产两种类型的Cell0SiZe，WP-型是正常的溶解材 料，QP-型是快速分散的材料。最低粘度等级仅仅存在于WP-型中。以WP-型和QP-型生产 五种粘度等级(09，3，40，300和4400)。Natrosol250具有2. 5的取代度并以10个粘度类 型生产。聚合物载体中的羟乙基纤维素的用量范围为0. 至2%w/v，优选0.2%至0.6% w/v且最优选0.5% w/v的范围。在一个优选实施例中，以1 4的比例使用羟乙基纤维素 和聚乙烯吡咯烷酮。当羟乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的比例是1 4时，使用的聚乙烯 吡咯烷酮的粘度优选大于3cps，还要优选大于300cps且最优选大于700cps。已经发现当 这两种聚合物的比例是1 4时，当使用的是例如90K的高粘度的聚乙烯吡咯烷酮时，粘度 的协同作用是突出的。在本发明的另一个实施例中，聚合物载体包括作为水溶性纤维素衍生物的羟丙基
8纤维素。在另一个实施例中，使用甲基纤维素作为水溶性纤维素衍生物。本发明的组合物的聚合物载体包括另一种药物可接受的聚合物，聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)，它是叔酰胺聚合物。是1-乙烯基-2-吡咯烷酮基团的线性聚合物，其中聚合度产 生各种分子量的聚合物。它的特点是相对于水，它在水溶液中的粘度被表示为K-值，范围 从10至120变化，构成了它的各种等级。可以用于本发明的组合物中的聚乙烯吡咯烷酮可 以选自任何可用等级的聚乙烯吡咯烷酮。这些材料由ISP Technologies, Inc.，冠以商标 PLASD0NE被出售。选用于本发明的组合物中的PVP等级包括但不限于PVP K-11/14，20°C时，其10% w/v的水溶液具有1. 3cps至2. 3cps范围的动力粘 度，PVP K_16/18，20°C时，其10% w/v的水溶液具有1. 5cps至3. 5cps范围的动力粘 度，PVP KjVZTJiTC时，其10% w/v的水溶液具有3. 5cps至5. 5cps范围的动力粘 度，PVP K_28/32，20°C时，其10% w/v的水溶液具有5. 5cps至8. 5cps范围的动力粘 度，PVP K_85/95，20°C时，其 10% w/v 的水溶液具有 300. Ocps 至 700. Ocps 范围的动 力粘度，可以用于本发明的组合物中的优选等级包括PVP K-30, PVP K-60和PVP K-90。 用于本发明的组合物中最优选的等级是PVP K-90，20°C时，其10% w/v的水溶液具有 300. Ocps至700. Ocps范围的动力粘度，并且具有接近1，000，000至1，500，000的分子量。然而应该理解的是，本发明不限于任何具体的聚乙烯吡咯烷酮；并且药物等级的 聚乙烯吡咯烷酮的任意等效物都使用以实现等效的结果。选择聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是因为除了作为粘度剂之外，它还作为润湿剂特别有 用。PVP具有一些其它的特性，使得它在眼药溶液中与各种已知组分组合是有用的。聚乙烯 吡咯烷酮在眼流体中作为解毒剂，结合抗毒素并使它们无毒。此外，PVP通过粘性和润滑特 性的组合作为缓和润滑剂，这样辅助粘性溶液在眼部的分散。PVP提供了泪膜稳定性和角 膜表面的润湿，还使得苯扎氯在溶液中以有效防腐剂浓度使用。使用于本发明的组合物中 的PVP的用量范围为组合物重量的0. 01%至10. 0%，优选用量范围为组合物重量的0. 1% 至8. 0%，较优选用量范围为组合物重量的1. 0%至5. 0%，所述用量的变化取决于所使用 的聚合物的等级。在本发明的一个实施例中，在本发明的组合物中使用的羟丙甲基纤维素(HPMC) 和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的优选组合是20°C时，2% w/v的HPMC (被称为HPMC E4M)的水溶 液具有3500cps至5600cps范围的粘度且20°C时，10% w/v的聚乙烯吡咯烷酮(被称为PVP K90)的水溶液具有300cps至700cps范围的粘度。这一组合优选以80 20至10 90的 重量比例(HPMC E4M PVP K90)被使用。 在本发明的优选实施例中，组合物包括占组合物重量的0. 5 %的HPMC E4M和占组 合物重量的2.0%的聚乙烯吡咯烷酮K-90。可以80 20至10 90的重量比例(HPMC E4M PVP K90)的范围使用这一组合，其中粘度是25cps，优选40cps，且透光率大于90%，优选大于95%。本发明提供了一种长效的，每日一次滴入的眼药组合物。根据本发明制备的此组 合物在降低青光眼的家兔模型的眼内压的功效方面进行了试验。发现根据本发明制备的组 合物将使升高的内眼压降低15-18小时，并与市售每日一次滴入的组合物进行了比较。还 发现本发明的组合物在对角膜，虹膜和结膜的刺激方面是安全的。本发明的组合物还可以包括药物领域常用的药物可接受的赋形剂。这类常用的药 物可接受的赋形剂包括渗透/肌肉弹性调节剂，防腐剂，一种或多种药物可接受的缓冲剂 和PH-调节剂，增溶剂，载体和其它在现有技术中可以用于配制眼药组合物的常用的试剂。考虑到人眼中存在的眼部流体需要眼药组合物是等渗的。这些溶液的特点是渗透 压是250-375m0sm/kg。通过添加渗透性/肌肉弹性调节剂调节溶液的渗透压。考虑到人眼 中存在的眼部流体，为了等渗可用于本发明的组合物中的渗透剂选自包括氯化钠，氯化钾， 氯化钙，溴化钠，甘露醇，甘油，山梨醇，丙二醇，葡萄糖，蔗糖等和它们的混合物组成的组。 在本发明的优选实施例中，使用甘露醇作为等渗剂。存在于本发明的组合物中的甘醇的用 量范围为组合物重量的2. 0%至6. 0%，优选为组合物重量的3. 0%至5. 0%，且最优选为组 合物重量的4.5%。此外，本发明的眼药组合物可以包括有效量的防腐剂。抗菌有效量的防腐剂可 以通过进行防腐效果试验或抗菌效果试验进行确定。这些试验是美国药典29-国家药典 24(USP 29-NF 24)中第51章描述的那些。可以例如‘雷明顿药学’和‘药用辅料手册’标 准参考书中描述的浓度范围之间的用量使用防腐剂。防腐剂可以选自例如苯扎氯(BKC)和苄索氯铵的季铵盐化合物；例如醋酸苯汞， 硝酸苯汞和硫柳汞的有机汞；例如甲基和尼泊金丙酯的对羟基苯甲酸酯；尼泊金乙酯或尼 泊金丁酯；例如山梨酸，山梨酸钾，硼酸，硼砂，水杨酸的酸和它们药物可接受的盐；例如氯 丁醇，苯甲醇，苯乙醇的取代醇和酚；例如乙酰胺的酰胺等和它们的混合物。优选本发明的 眼药组合物包括‘季铵盐化合物’作为防腐剂，特别是苯扎氯。苯扎氯的特点是氯化烷基二 甲基苄基铵的混合物。它以占组合物重量的0. 01至0. 02%的优选浓度用于本发明的组合 物中。根据本发明的另一个实施例，眼药组合物可以是自身防腐的。使得组合物自身防 腐的组分包括但不限于在氨丁三醇中存在锌盐和硼酸的组合。为了获得并随后保持最佳的pH值，眼药组合物基本含有PH值调节剂和/或缓冲 剂。用于眼药配方的PH值的优选范围是6. 8至7. 8，且最优选的pH值是7. 4。本发明的眼药组合物含有药物可接受的pH值调节剂，其可以选自包括下列成分 的组，醋酸或它的盐，硼酸或它的盐，磷酸或它的盐，柠檬酸或它的盐，酒石酸或它的盐，氢 氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸氢钠，氨丁三醇等和它们的混合物。特别地，可以用于本发 明的组合物的优选的PH值调节剂包括醋酸，盐酸，碳酸钠和氢氧化钠。这些试剂的用量需 要产生6.0至8.0的pH值范围。除了上述组分，本发明的配方可以包括一些其它的提供各种效果的现有技术中已 知的组分。例如，组合物可以包括依地酸二钠用作共同防腐和螯合剂。本发明的眼药组合物可以通过下面描述的通用方法进行制备取注射用水(WFI)置于两套不锈钢(SS316)容器中，每个容器配备有顶置式搅拌器。在搅拌下，分别将两种聚合物HPMC和PVP K-90逐渐分散至两个容器的注射用水中，从 而获得均勻的分散相。在注射用水中制备治疗活性剂马来酸噻吗洛尔和渗透剂(甘露醇， 如果有)的溶液。在搅拌下，将其添加至PVP K-90分散相中。在搅拌下，将HPMC相与PVP K-90分散相均勻地混合。伴随着连续地搅拌，添加防腐剂(苯扎氯)溶液。用醋酸或氢氧 化钠将PH值调节至7. 4。用注射用水配制至100%的体积。121°C下高压灭菌该体积的溶 液20分钟，冷却并且如果需要进行过滤。这样产生了所希望的本发明的眼药组合物。在本发明的一个实施例中，眼药组合物是不含防腐剂的。首先通过制备聚合物载 体进行制备该眼药组合物，例如羟丙基甲基纤维素K100M(HPMC K100M)和PVP K 30在搅拌 下分别溶解于注射用水中。这两种聚合物的相随着搅拌被混合并在121°C下高压灭菌20 分钟，随后在搅拌下冷却至室温。搅拌应该连续进行直到所有浑浊，膨胀或胶状的颗粒都被 溶解(相I，聚合物相)。伴随着连续搅拌，20-25°C依次将马来酸噻吗洛尔，氨丁三醇，氯化 钠，硼酸和氯化锌(相II，药物相)溶解在注射用水中。在搅拌下，将药物相与相I (聚合物 相)的溶液进行混合无菌通过串联的2. 0-0. 2 μ过滤器。最后，用注射用水将体积调节至 100%并在无菌条件下通过2. 0微米的过滤器进行过滤。根据使用的组分可以轻微改变具体的工艺。详细的说明包括在实例中。本发明提供了一种治疗青光眼的方法，包括每日一次给药本发明的眼药组合物， 此组合物含有治疗剂(β “阻滞剂)，将其局部给药至眼部并实现活性剂的缓释，从而降低 并控制了眼内压的升高，特别是与青光眼有关的IOP的升高。虽然上面大体公开了本发明，但是通过下面的实例进一步讨论和说明了其他的方 面。然而，给出的实例仅仅为了说明本发明而不应该被认为是限定本发明。实例1根据本发明的每日一次滴入的眼药组合物在表1中显示。表 1
序号成分浓度(％w/V)1.马来酸噻吗洛尔(等效于噻吗洛尔)0. 52.羟丙甲基纤维素Ε4Μ (HPMC-E4M)0. 53.聚乙烯吡咯烷酮K-90(PVP K-90)2. 04.碳酸钠0. 55.苯扎氯溶液0. 026.醋酸q. s7.注射用水(WFI)q. s. 取注射用水至两套不锈钢(SS316)容器中，每个配备有顶置式搅拌器。在搅拌下， 分别将HPMC和PVP Κ-90逐渐分散至两个容器的注射用水中，从而获得均勻的分散相。在另一个烧杯中，将纯碱溶解在所需体积的注射用水中以获得预浓缩(10%w/v)溶液。向其 中加入药物马来酸噻吗洛尔并保持1小时以形成噻吗洛尔的油性基质。在搅拌下，将获得 的油性基质添加至PVP K-90分散相中，连续搅拌直到油性液滴溶解。在搅拌下，HPMC-E4M 相与PVP K-90分散相均勻地混合。此外，随着搅拌加入苯扎氯溶液(BKC溶液)并用醋酸 将PH值调节至7. 4。最后，用注射用水将体积调节至100% ；121°C下高压灭菌该体积的溶 液20分钟并冷却以获得最终配方。实例2根据本发明的每日一次滴入的眼药组合物在表2中显示。表权利要求
一种眼药组合物，所述组合物含有治疗有效量的β 阻滞剂和聚合物载体，所述聚合物载体实质上含有水溶性纤维素衍生物和聚乙烯吡咯烷酮，其中所述组合物是具有20cps至60cps粘度的透明水溶液。
2.根据权利要求1所述的眼药组合物，其中所述的粘度是35cps至50cps，且透光率是 95%。
3.根据权利要求1所述的眼药组合物，其中所述的阻滞剂是马来酸噻吗洛尔。
4.根据权利要求1所述的眼药组合物，其中所述水溶性纤维素衍生物选自包括羟丙基 甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素和它们的混合物的组。
5.根据权利要求3所述的眼药组合物，其中，20°C时2%w/v的羟丙基甲基纤维素水溶 液具有3500cps至5600cps的粘度范围，并且20°C时10% w/v的聚乙烯吡咯烷酮水溶液具 有300cps至700cps的粘度范围。
6.根据权利要求1所述的眼药组合物，其中所述的水溶性纤维素衍生物和氯乙烯吡咯 烷酮的比例范围是60 40至20 80。
7.根据权利要求1所述的眼药组合物，其中所述的聚合物载体的浓度为所述组合物重 量的1.4%至5.0%。
8.根据权利要求1所述的眼药组合物，其中羟丙基甲基纤维素的用量为所述组合物重 量的0. 5%，并且聚乙烯吡咯烷酮的用量为所述组合物重量的2. 0%。8.—种眼药组合物，所述组合物含有治疗有效量的β-阻滞剂和聚合物载体，所述聚 合物载体实质上含有水溶性纤维素衍生物和聚乙烯吡咯烷酮，其中所述的水溶性纤维素衍 生物和聚乙烯吡咯烷酮的比例范围是60 40至20 80，且所述聚合物的浓度范围为所述 组合物重量的1.4%至5.0%。
9.一种眼药组合物，所述组合物含有治疗有效量的β-阻滞剂和聚合物载体，所述聚 合物载体实质上含有水溶性纤维素衍生物和聚乙烯吡咯烷酮，其中所述水溶性纤维素衍生 物和聚乙烯吡咯烷酮的比例范围是60 40至20 80，且所述聚合物的浓度范围为所述组 合物重量的1.4%至5.0%。
10.根据权利要求9所述的眼药组合物，其中所述的水溶性聚合物选自包括羟丙基甲 基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素的组。
11.根据权利要求9所述的眼药组合物，其中所述的聚乙烯吡咯烷酮的分子量是 1，000，000 至 1，500，000。
12.根据权利要求9所述的眼药组合物，其中所述聚合物载体实质上含有羟丙基甲基 纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，其中羟丙基甲基纤维素为粘度3500cps至5600cps的重量百分 比为2%的水溶液，以及聚乙烯吡咯烷为粘度300cps至700cps的10% w/v的水溶液。 v
全文摘要
本发明涉及一种眼药组合物，所述眼药组合物含有治疗有效量的β-阻滞剂和实质由水溶性纤维素衍生物和聚乙烯吡咯烷酮组成的聚合物载体；其中所述组合物是具有20cps至60cps粘度的透明水溶液。
文档编号A61K31/433GK101977630SQ200980109597
公开日2011年2月16日 申请日期2009年3月9日 优先权日2008年3月7日
发明者埃杰伊·杰伊辛·库帕德, 苏巴斯·巴拉罗姆·鲍米克, 阿林达曼·霍尔德 申请人:太阳医药高级研发有限公司