专利名称：胰高血糖素拮抗剂的制作方法
技术领域：
提供胰高血糖素受体的拮抗剂。具体而言，提供用于治疗、预防或缓解葡萄糖调节或胰高血糖素受体介导的疾病或病症的一种或多种症状、病因或作用的化合物和组合物。背景发明胰高血糖素为29个氨基酸的胰腺激素，其相应低血糖而从胰腺α细胞分泌至门静脉血供中。其充当胰岛素的反向调节激素。胰高血糖素的多数生理作用通过其与肝中的胰高血糖素受体的相互作用，随后活化腺苷酸环化酶以增加胞内cAMP水平来介导。结果导致糖原分解和糖异生增加，同时削弱胰岛素抑制这些代谢过程的能力(Johnson等， J. Biol. Chem. 1972，247，3229-3235)。因此，肝葡萄糖合成和糖原代谢的总速率受胰岛素和胰高血糖素的系统比控制(Roden等，J. Clin. Invest. 1996，97，642-648 ；Brand等， Diabetologia 1994，37，985-993)。糖尿病为一种由血浆葡萄糖的高水平表征的疾病。不受控制的高血糖症与微血管和大血管疾病风险增加有关，所述疾病包括肾病、视网膜病变、高血压、中风和心脏病。葡萄糖动态平衡的控制为治疗糖尿病的主要方法。已在健康动物以及I型和II型糖尿病的动物模型中表明用选择性和特异性抗体除去循环中的胰高血糖素导致血糖水平降低(Brand 等，Diabetologia 1994，37，985-993 ;Brand 等，Diabetes 1994，43 (增刊 1)，172A)。因此， 糖尿病和其它涉及血糖受损的疾病的一种潜在治疗法为用胰高血糖素受体拮抗剂阻断胰高血糖素受体以提高胰岛素应答、以减少糖异生速率和/或以通过减少患者中肝葡萄糖输出速率来降低血浆葡萄糖水平。胰高血糖素拮抗剂为已知，例如UA20040014789、UA20040152750A1、 W004002480A1、US06881746B2、W003053938A1、UA20030212119、UA20030236292、 W003048109AU W003048109A1、W0000698IOAl、W002040444A1、US06875760B2、 UA20070015757A、W004050039A2、UA20060116366A1、W004069158A2、W005121097A2、 W005121097A2, W007015999A2, UA20070203186AU UA20080108620AU UA20060084681AU W004100875A2、W005065680A1、UA20070105930A1、US07301036B2、UA20080085926A1、 W008042223A1、W007047177A1、UA20070088071A1、W007111864A2、W006102067A1、 W007136577A2、W006104826A2、W005118542A1、W005123668A1、W006086488、W007106181A2、 W007114855A2、UA20070249688A1、W007123581A1、W006086488A2、W007120270A2、 W007120284A2和UA20080125468A1，但目前无一作为市售治疗药。并不是所有作为胰高血糖素拮抗剂的化合物具有提供成为有用的治疗药的最佳潜力的特性。这些特性中的一些包括对胰高血糖素受体的高亲和力、受体活化作用的持续时间、口服生物利用度和稳定性 (例如制剂或结晶的能力、贮藏寿命)。这类特性可导致安全性、耐受性、有效性、治疗指数、患者顺应性、成本效益性、制备容易性等提高。令人意想不到地发现本发明化合物的特定立体化学和官能团表现出这些所需特性中的一种或多种，包括显著改进的受体结合性质、口服生物利用度和/或其它增强其用于治疗用途的合适性的有利特征。本文所提 及的所有文献都通过引用结合于本申请中，如同本文全面阐述。发明简述本文提供具有胰高血糖素受体拮抗剂活性或相反的激动剂活性的化合物，包括其对映体纯的形式以及其药学上可接受的盐或共结晶物(co-crystal)和前药。此外，本文提供包含所述化合物的药物组合物以及治疗、预防需要一种或多种胰高血糖素受体拮抗剂的疾病或病状、延迟所述疾病或病状的发作时间或者降低所述疾病或病状的发展或进展的风险的方法，所述疾病或病状包括而不限于I型和II型糖尿病、胰岛素耐受和高血糖症。另夕卜，本文提供制备或产生包括其对映体纯的形式以及其药学上可接受的盐或共结晶物和前药在内的本文所公开化合物的方法。通过将合成的中间体拆分成纯对映体形式，鉴定了更高活性的对映体系列并被表征为具有R构型。本文描述了用于合成这些对映体的方法。然而，未获得晶体结构，所以即使本文的描述表示R对映体，但本发明化合物为表示最高活性的对映体并通过本文所述合成方法获得的化合物。最高活性的对映体(本发明化合物)为显示改进的特性的化合物， 所述改进的特性为例如与在受体置换测定中的活性相比，相对S对映体在细胞水平的比活 (ratio activity)令人意想不到地增加。在一个方面，提供下式I的化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药
权利要求
1.一种下式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药
2.权利要求1的化合物，其中R44 为 H、CH3 或 CH3CH2 ；R45为Cp6-烷基、烯基、烷氧基、C3_6-环烷基、C4_8-环烯基、C4_8- 二环烯基、芳基或杂芳基，其任何之一可任选用选自Cp6烷基、CF3、F、CN或OCF3的一个或多个取代基取代；L为苯基、茚基、苯并碟唑-2-基或4，4- 二甲基环己烯基；其任何之一可任选用选自F、 Cl, CH3> CF3、OCF3或CN的一个或多个取代基取代；和R46 为 H、F、Cl、CH3、CF3、OCF3 或 CN。
3.权利要求2的化合物，其中L为苯基、苯并嚼唑-2-基或4，4-二甲基环己烯基，其任何之一可任选用选自F、Cl, CH3> CF3、OCF3或CN的一个或多个取代基取代。
4.权利要求2的化合物，其中L为4-氯-2-甲基苯基、4-甲基-2-苯并_唑基、2，4， 6-三甲基苯基、2-苯并_唑基、4-氯-3-甲基苯基或4，4_ 二甲基环己烯基。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中R44为H或CH3。
6.权利要求5的化合物，其中R44为H。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中R45连接至3位(间位)或4位(对位)。
8.权利要求7的化合物，其中R45连接至4位(对位)。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其中R45为烯基、C3_6-环烷基、C4_8-环烯基、C4_8-二环烯基或苯基，其任何之一可任选用选自Cp6烷基或CF3的一个或多个取代基取代。
10.前述权利要求中任一项的化合物，其中R45用独立选自CH3和(CH3)3C-的一个或多个取代基取代。
11.前述权利要求中任一项的化合物，其中R45选自(CH3)3CCH= CH-、叔丁基-环烷基-、二甲基-环烷基_、叔丁基_环烯基_、二甲基_环烯基_、二环烯基_或叔丁基_苯基_ο
12.前述权利要求中任一项的化合物，其中R45为反式_叔丁基乙烯基、顺式-4-叔丁基环己基、反式-4-叔丁基环己基、4，4- 二甲基环己基、环己-1-烯基、(S) -4-叔丁基环己-1-烯基、(R) -4-叔丁基环己-1-烯基、4，4- 二甲基环己-1-烯基、4，4- 二乙基环己-1-烯基、4，4_ 二乙基环己基、4，4_ 二丙基环己-1-烯基、4，4_ 二丙基环己基、4，4_ 二甲基环己-1，5-二烯基、(1R，4S)-1，7，7-三甲基二环[2. 2. 1] 3-庚基-2-烯、(1R，4R)_1，7， 7-三甲基二环[2. 2. 1] 2-庚基-2-烯、2-甲基-4-氯-苯基、2，4，6-三甲基苯基或4-叔丁基本基。
13.权利要求12的化合物，其中R45为反式-叔丁基乙烯基、顺式-4-叔丁基环己基、反式-4-叔丁基环己基、4，4-二甲基环己基、(S)-4-叔丁基环己-1-烯基、(R)-4-叔丁基环己-1-烯基、4，4- 二甲基环己-1-烯基、(1R，4R)-1,7,7-三甲基二环[2. 2. 1] 2-庚基-2-烯或4-叔丁基苯基。
14.前述权利要求中任一项的化合物，其中R46为H或CH3。
15.权利要求14的化合物，其中R46为H。
16.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自
17.权利要求1的化合物，其中所述化合物为 HO3S^lj Y^
18.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
19.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
20.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
21.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
22.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
23.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
24.一种下式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药
25.权利要求24的化合物，其中L用独立选自Cl或CH3的一个或多个取代基取代。
26.权利要求24或25的化合物，其中L为苯基、苯并曙唑-2-基或4，4-二甲基环己烯基，其任何之一可任选用选自Cl或CH3的一个或多个取代基取代。
27.权利要求24-26中任一项的化合物，其中R45连接至3位(间位)或4位(对位)。
28.权利要求24-26中任一项的化合物，其中R45为顺式_4_叔丁基环己基、反式-4-叔丁基环己基、4，4-二甲基环己基、(S)-4-叔丁基环己-1-烯基、(R)-4-叔丁基环己-1-烯基、4，4_ 二丙基环己-1-烯基、4-叔丁基苯基、(1R，4S)-1，7，7-三甲基二环 [2. 2. 1]-3-庚-2-烯基或(1R，4R)-1，7，7-三甲基二环[2. 2. 1]-2-庚-2-烯基。
29.权利要求28的化合物，其中R45为顺式-4-叔丁基环己基、4，4_二甲基环己基、 (S) -4-叔丁基环己-1-烯基、(R) -4-叔丁基环己-1-烯基、4-叔丁基苯基或(1R，4S)-1,7, 7-三甲基二环[2. 2. 1]-3-庚-2-烯基。
30.权利要求24-29中任一项的化合物，其中所述化合物为(R)异构体。
31.一种药物组合物，其包含任何权利要求1-30的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
32.权利要求31的药物组合物，其还包含第二种治疗药。
33.权利要求32的药物组合物，其中所述第二种治疗药为抗糖尿病药。
34.一种治疗、预防或减轻对胰高血糖素受体的调节起反应的病状、病症或疾病的一种或多种症状的方法，其包括给予任何权利要求1-30的化合物。
35.一种治疗、预防或减轻对受试者的肝葡萄糖生成或血糖水平降低起反应的病状、病症或疾病的一种或多种症状的方法，其包括给予任何权利要求1-30的化合物。
36.权利要求34或35的方法，其中所述疾病为糖尿病。
全文摘要
本发明提供具有胰高血糖素受体拮抗剂活性或相反的激动剂活性的化合物，包括其对映体纯的形式以及其药学上可接受的盐或共结晶物和前药。此外，本文提供包含所述化合物的药物组合物以及治疗、预防需要一种或多种胰高血糖素受体拮抗剂的疾病或病状、延迟所述疾病或病状的发作时间或者降低所述疾病或病状的发展或进展的风险的方法，所述疾病或病状包括I型和II型糖尿病、胰岛素耐受和高血糖症。另外，本文提供制备或产生包括其对映体纯的形式以及其药学上可接受的盐或共结晶物和前药在内的本文所公开化合物的方法。
文档编号A61K31/167GK102292316SQ200980141324
公开日2011年12月21日 申请日期2009年8月13日 优先权日2008年8月13日
发明者H·李, J·E·戈麦斯-加列诺, M·P·格罗特, M·V·雷迪, Q·党, R·H·勒穆斯, S·J·赫克, T·H·阮, Z·孙 申请人:症变治疗公司