专利名称：(r)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯并[z]亚基]-2-([z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种(R)-5-[3-氯-4-(2，3- 二羟基-丙氧基)_苯并[幻亚基]-2-([Z]_丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮(下文亦称为“本化合物”)的晶形、其制备方法、包含所述晶形的药物组合物、及其单独或与其它活性化合物或治疗法组合，作为改良血管功能的化合物及作为免疫调节剂的用途。
背景技术：
在已公开的PCT申请WO 2005/0M215中有描述(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2- ([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮的制备及其医药用途。现在惊奇地发现(R)-5_[3-氯-4-(2，3- 二羟基-丙氧基)_苯并[Ζ]亚基]-2- ([Ζ]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮的晶形可在某一条件下形成，该晶形具有有益性质，特别与如WO 2005/054215所披露的非晶形本化合物比较。所述优点可包含较佳流动性质、较高热力学稳定性、较低吸湿性、不同溶解度、较高纯度、较佳制造可再现性(例如较佳过滤参数及较佳固体形成的可再现性)、限定的形态及/或较长期的稳定性。
图1显示呈X-射线非晶形本化合物的X-射线粉末衍射图。图2显示呈自实例1所获得的晶形A形式的本化合物的X-射线粉末衍射图。X-射线粉末衍射图显示其波峰在所指示折射角2 θ时，相对于图谱中最强波峰的相对强度百分比如下(相对波峰强度示于括号中)4. 2° (6. 2%)、6. 3° (6. 3% ),7.0° (79.8%)、 8. 7° (5. 9% ) ,11. 2° (56. 0% )、12· 6° (100. 0% )、14. 9° (9·5%)、16·6° (59.0%)、 17.4° (11. 7%)、18· 8° (59. 5%) ,21. 3° (47. 0%) ,23. 6° (52. 0%) ,24. 8° (28. 3%), 洸.0° 05·5%)、27·1° (19. 0% )及 28. 5° Ο ·0%)。图3显示呈自实例2所获得的晶形C形式的本化合物的X-射线粉末衍射图。 χ-射线粉末衍射图显示其波峰在所指示折射角2 θ时，相对于图谱中最强波峰的相对强度百分比如下(相对波峰强度示于括号中)10.5° (36.3% )、11. 1° (19.2%)、 11.4° 07·9%)、13·6° 06·5%)、13·9° (34. 2%)、16. 3° Ο3·4%)、18·0° (12.3%)、 18.2° (9·6%)、18·9° (16. 7%) ,20. 8° (100. 0%) ,21. 5° (18. 5%) ,22. 2° (74. 7%), 23.4 ° (63.2 % ) ,24. 1 ° ( . 8 % ) ,25. 7 ° (37.3 % ),26.8 ° (18.4 % 27.4° (17. 4% )、27· 7° (25. 4% ) ,27. 9° (24. 1% ) ,28. 7° (36. 8% ) ,29. 3° (19. 6% ) 及 31. 7° (21. 8% ) ο图4显示呈自如实例3获得的晶形III形式的本化合物通过方法2测定的 X-射线粉末衍射图。X-射线粉末衍射图显示其波峰在所指示折射角2 θ (仅出示选定的波峰)时，相对于图谱中最强波峰的相对强度百分比如下(相对波峰强度示于括号中)8. 5 ° (30 % )、10. 7 ° (59 % )、14. 7 ° (37 % )、15. 2 ° 02 % )、18. 0 ° (52 % )、 22.4° (100%)、23.4° (85%)及 26.9° (62%)。图5显示呈自实例4所获得的晶形II形式的本化合物的X-射线粉末衍射图。X-射线粉末衍射图显示其波峰在所指示折射角2 θ时，相对于图谱中最强波峰的相对强度百分比如下(相对波峰强度示于括号中)6.4° (92. 3% ),8. 9° (16. 5% )、11. 9° (19.3%), 13.2° (75. 0% )、16· 9° Ο8·0%)、18·6° (37. 0% )、19. 3° (70. 1 % )、20· 8° (82.6%) R 25. 3° (100. 0% )在图1、2、3、4、及5的X-射线粉末衍射图中，以折射角2 θ为横轴及以计数为纵轴。
发明内容
i)本发明涉及一种化合物(R)-5_[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)_苯并[Z] 亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮的晶形，诸如基本上纯的晶形， 其中每当量(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0至2当量水。ii)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)的晶形，其中每当量 (R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0至1当量水。iii)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)的晶形，其中每当量 (R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0至0. 5当量水。iv)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)的晶形，其中每当量 (R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0. 5当量水。ν)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)的晶形，其中化合物 (R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮呈无水形式。vi)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)中任一项的晶形，其中每当量(R)-5_[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]_丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0. 1至2当量丙酸。vii)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iv)中任一项的晶形，其特征为X射线粉末衍射图中的波峰出现在以下折射角2 θ :7.0°、11.2°、及12. 6°。viii)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)、及ν)中任一项的晶形，其特征为X射线粉末衍射图中的波峰出现在以下折射角2 θ :10.5°、22.2°、及 23. 4°。ix)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)、及vi)中任一项的晶形，其特征为X射线粉末衍射图中的波峰出现在以下折射角2 θ :10.7°、15.2°、及 22. 4°。
χ)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)、及V)中任一项的晶形，其特征为X射线粉末衍射图中的波峰出现在以下折射角2 θ :6.4°、13.2°、及 25. 3 οxi)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iv)中任一项的晶形，其特征为X射线粉末衍射图中的波峰出现在以下折射角2 θ :7.0°、11.2°、12.6°、 16.6° ,18. 8° ,21. 3° ,23. 6°、及 26. 0°。xii)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)、及ν)中任一项的晶形，其特征为X射线粉末衍射图中的波峰出现在以下折射角2 θ :10.5° ULl0、 11. 4° ,13. 6° ,13. 9° ,16. 3° ,20. 8° ,22. 2° ,23. 4° ,24. 1° ,25. 7° ,27. 7° ,27. 9°、 28.7°、及 29. 3°。χ iii)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)、及vi)中任一项的晶形，其特征为X射线粉末衍射图中的波峰出现在以下折射角2 θ :8.5°、10.7°、 14.7° ,15. 2° ,18. 0° ,22. 4°、及 23. 4°。xiv)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)、及ν)中任一项的晶形，其特征为X射线粉末衍射图中的波峰出现在以下折射角2 θ :6.4°、13.2°、 16.9° ,18. 6° ,19. 3° ,20. 8°、及 25. 3°。xv)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iv)中任一项的晶形， 其基本上显示图2所描绘的X射线粉末衍射图。xvi)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)、及ν)中任一项的晶形，其基本上显示图3所描绘的X射线粉末衍射图。xvii)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)、及vi)中任一项的晶形，其基本上显示图4所描绘的X射线粉末衍射图。xviii)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)、及ν)中任一项的晶形，其基本上显示图5所描绘的X射线粉末衍射图。xix)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至")、“1)、^)、及 xv)中任一项的晶形，其通过差热扫描量热仪，采用文中所述方法测得熔点为约113°C。XX)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)、v)、viii) ,xii) 及xvi)中任一项的晶形，其通过差热扫描量热仪，采用文中所述方法测得熔点为约133°c。xxi)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)、V)、X)、xiv)、 及xviii)中任一项的晶形，其通过差热扫描量热仪，采用文中所述方法测得熔点为约 101°C。xxii)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iv)、vii)、xi)、 XV)、及xix)中任一项的晶形A，其可通过以下步骤获得i)取非晶形(R)-5_[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)_苯并[Z]亚基]_2_([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮051. Ig)加热溶于乙腈(1.25L)中；ii)通过350rpm的叶片搅拌，使内部温度平衡于58°C ；iii)分批添加250mL去离子水(1. 0L)(最低内部温度=45°C )，混合形成清澈溶液；iv)使内部温度达到55°C，及添加另一份水O50ml)，混合形成清澈溶液；
ν)使该溶液温度平衡在59. 5至60°C之间；vi)以约2小时时间使该溶液冷却至12°C (冷却速率=0. 40C /min)；及vii)于12°C下搅拌该悬浮液18小时。xxiii)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)、v)、viii)、
xii)、xvi)、及XX)中任一项的晶形C，其可通过以下步骤获得i)使(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)_苯并[Z]亚基]_2_ ([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮的晶形A(20. Og)悬浮于叔丁基甲醚(IOOmL)中；ii)于室温下，利用机械搅拌器搅拌，得到高黏性糊状物，在搅拌40小时后，转变为鲜黄色的低黏性悬浮液；iii)滤出固体，并于室温下真空干燥该固体4小时。xxiv)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)、vi)、ix)、
xiii)、及xvii)中任一项的晶形III，其可通过以下步骤获得i)将ImL丙酸加至(R) _5-[3_氯_4_ (2，3_ 二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮051. Ig)的晶形A(0.5g)中；ii)振荡该样品，使所有固体完全溶解；iii)该样品保持在室温下过夜；及iv)滤出所得固体。xxv)在另一个实施方式中，本发明涉及一种如实施方式i)至iii)、V)、x)、xiV)、 xviii)、及xxi)中任一项的晶形II，其可通过以下步骤获得i)在高度真空(<0. Imbar)下储存(R) _5-[3_氯_4_ (2，3_ 二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮(251. Ig)的晶形III 一个星期；及ii)产物开放保存在室温及约40%相对湿度下过夜。术语“基本上纯净”在本发明上下文中可理解为特别指至少90，优选至少95，及最优选至少99重量百分比的本化合物晶体呈根据本发明晶形，特别指呈本发明的单一晶形。当在例如X射线粉末衍射图中定义波峰的存在时，通常的作法是按S/N比(S =信号，N=噪声)进行定义。根据该定义，当陈述某波峰必需出现在X射线粉末衍射图中时， 可理解该波峰在X射线粉末衍射图中以超过x(x为大于1的数值)的S/N比(S=信号，N =噪声)定义(通常大于2，特别而言大于3)。当本文中述及晶形基本上分别显示如图2、图3、图4及图5所描绘的X射线粉末衍射图时，术语“基本上”表示在该图所示图谱中必须存在主峰，亦即与图谱中的最强峰相比，该波峰具有超过10%的相对强度，尤其超过20%。然而，习知该X射线粉末衍射技术的技术人员均了解，X射线粉末衍射图的相对强度可能因择优取向效应而出现大幅强度变化。除非用在相关温度上，否则本发明中在一个数值“X”前的用语“约，，指在X减去X 的10%至X加上X的10%的范围内。特别针对温度而言，在本发明中位于温度“Y”前的用语“约”指温度Y减10°c至Y加10°C的范围内，及优选指Y减5°C至Y加5°C的范围内。本发明的晶形可作为药品使用，例如呈药物组合物形式，用于经肠或非经肠式施用，诸如特别指经口施用，及适于减少循环淋巴细胞数，及供预防及/或治疗与活化的免疫系统相关的疾病或症状。
可依任何本领域技术人员熟悉的方式制造该药物组合物(参见例如Remington， The Science and Practice of Pharmacy，. 21 片反(2005)，. 5 §P#，「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams & Wilkins出版])，其系由本发明的晶形、可选地与其它有治疗价值的物质组合，使用合适的无毒、惰性、医药上可接受的固体或液体载体物质及若需要，与一般医药佐剂一起制成盖伦制剂。本化合物的晶形可呈单一成分或与本化合物的其它晶形或非晶形形成混合物使用。例如在WO 2005/054215中有描述可使用本发明的晶形进行治疗及/或预防与活化的免疫系统相关的疾病或症状。较适合使用本发明的晶形进行治疗及/或预防的疾病或症状选自由以下组成的群中移植器官(诸如肾、肝、心脏、肺、胰脏、角膜及皮肤)的排斥反应；由干细胞移植引发的移植物抗宿主病；自体免疫综合症，包括类风湿关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病(诸如克隆氏(Crohn' s)病)及溃疡性结肠炎、干癣、干癣性关节炎、甲状腺炎(诸如桥本氏 (Hashimoto' s)甲状腺炎)、及葡萄膜-视网膜炎；异位性疾病，诸如鼻炎、结膜炎及皮炎； 哮喘；I型糖尿病；感染后自体免疫性疾病，包括风湿热及感染后肾小球肾炎；实体癌症；及肿瘤转移。特别适合使用本发明晶形进行治疗及/或预防的疾病或症状选自由以下组成的群移植器官(选自肾、肝、心脏及肺)的排斥反应；由干细胞移植引发的移植物抗宿主病；自体免疫综合症，选自类风湿关节炎、多发性硬化症、干癣、干癣性关节炎、克隆氏病及桥本氏甲状腺炎；及异位性皮炎。特别适合使用本发明晶形进行治疗及/或预防的疾病或症状选自多发性硬化症及干癣。本发明还涉及一种在文中所提及或在WO 2005/054215中所提及的用于预防或治疗疾病或症状的方法，其包括对个体施用医药活性量的本发明晶形。此外，本发明晶形亦适用于与一种或多种免疫调节剂组合，用于预防及/或治疗文中所提及的疾病或症状。根据本发明的优选实施方式，该药剂选自由免疫抑制剂、皮质类固醇、非类固醇消炎药、细胞毒性药物、黏附分子抑制剂、细胞激素类、细胞激素抑制剂、细胞激素受体拮抗剂及重组细胞激素受体组成的群。本发明还涉及一种以本发明晶形于制备药物组合物的用途，可选地与一种或多种免疫调节剂组合，用于预防或治疗文中所提及或在WO 2005/054215中所提及的疾病及症状。(R)-5_[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)_苯并[Z]亚基]_2_([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮可例如依已公开的PCT申请WO 2005/(^4215(尤其参见实例85)中所述的实例或采用已公开的PCT申请WO 2008/062376中所披露的制备方法制备。
具体实施例方式以下实例更详细阐释本发明。所示温度为摄氏温度。若无另外陈述，则室温为18 至25°C的范围且所示百分比以重量计。文中所用缩写
ca.约DSC差热扫描量热仪Fig.图1H-NMR氢」核磁共振HPLC高效液相层析法PTFE聚四氟乙烯q. s.加至足量RH相对湿度rt 室温rpm每分钟转数RRT指示杂质滞留时间与活性成分滞留时间比例的相对滞留时间TBME叔丁基甲醚TFA三氟乙酸TGA热重分析法XRPD X射线粉末衍射X射线粉末衍射分析法非晶形本化合物及呈晶形A、C及II形式的本化合物的X射线粉末衍射图(图1 至 3 及 5)在 Bruker AXS/Siemens D5000 衍射仪上采用 Cu K α 辐射(40kV，40mA)、θ - θ 测角仪、自动发散及接收狭缝、石墨二次单色器及闪烁计数器收集得到。采用公认标准刚玉 (NIST 1976)检测仪器性能。在环境条件下测试的样品用所得粉末制成平板状样品。将约 35mg样品一点点装进开有抛光凹槽、零背景(510)硅片中。分析期间绕着于其本身平面的样品旋转。采用0.02° O Θ)步进及每步1秒的时间的连续扫描模式扫过2°至42° ΟΘ) 角度范围，以采集数据。在采用仪器评估软件(EVA)扣除Κα2成分后，采用CuKalU = 1. 5406Α)出示衍射数据。文中所提供的2 θ的精确度为+/-0.1至0.2°，如同其通常用于记录X射线粉末衍射图。采用X射线粉末衍射分析方法产生呈晶形III的本化合物的X射线粉末衍射图 (图4)在配备GADDS HiStar探测器的Bruker D8 HTS X射线衍射仪上，通过Cu Ka辐射， 依反射几何学方式收集X射线粉末衍射图。典型而言，X射线管以40kV/40mA运行。采用公认标准刚玉(NIST1976)检测仪器性能。在环境条件下测试的样品用所得粉末制成平板状样品。将约3mg样品轻轻平压于载玻片上。采用Bruker PILOT软件，在6°至32° ΟΘ) 角度扫瞄范围内，在2个自动汇集及整合区段内，每个区段收集180秒，采集数据。所出示衍射数据并未扣除Ka 2成分及背景信号。本文所提供2 θ值的精确度为+/-0.1至0.2°。差热扫描量热仪DSC数据在配备50位点自动取样器的TA Instruments Q 1000上采集。采用已公认铟校准仪器的能量及温度。典型各取0. 5至3mg样品置于针孔铝盘中，依10°C mirT1，自 25°C加热至250°C，除非另有陈述。将起始温度作为高峰值的正切起始温度，以最高峰温度代表熔点。热重量分析仪TGA数据在配备16位点自动取样器的TA Q 500 TGA上采集。采用已公认的铝镍合金(Alumel)校准仪器温度。典型各取3至IOmg样品置于配衡钼坩埚及铝DSC皿中，然后以10°C miiT1从室温加热至350°C。维持eOmlmirT1的氮气冲刷整个样品。HPLC,纯度分析纯度分析在配备二极管数组检测器的Agilent HP 1100系列系统中，采用 Chen^tation软件v9进行。使用金属箔防止样本照光。自动取样器样品盘于4°C下保存。
权利要求
1.一种化合物(R)-5_[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]_2_([Z]_丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮的晶形，其中每当量(R) -5-[3-氯-4- (2，3- 二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2- ([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0 至2当量水。
2.如权利要求1的晶形，其中每当量(R)-5_[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并 [Z]亚基]-2- ([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0至1当量水。
3.如权利要求1的晶形，其中每当量(R)-5_[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并 [Z]亚基]-2- ([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0至0. 5当量水。
4.如权利要求1的晶形，其中每当量(R)-5_[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并 [Z]亚基]-2- ([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0. 5当量水。
5.如权利要求1的晶形，其中该化合物(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]_丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮呈无水形式。
6.如权利要求1至3中任一项的晶形，其中每当量(R)-5-[3-氯-4- (2，3- 二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2- ([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮包含0. 1至2 当量丙酸。
7.如权利要求1至4中任一项的晶形，其特征为X-射线粉末衍射图中的波峰出现在以下折射角2Θ :7.0°、11.2°及12.6°，其中该X-射线粉末衍射图通过采用Cu K α 1辐射 (λ = 1. 5406Α)获得。
8.如权利要求1至3及5中任一项的晶形，其特征为X-射线粉末衍射图中的波峰出现在以下折射角2Θ 10.5°、22.2°及23. 4°，其中该X-射线粉末衍射图通过采用Cu K α 1 辐射U = 1. 5406Α)获得。
9.如权利要求1至3及6中任一项的晶形，其特征为X-射线粉末衍射图中的波峰出现在以下折射角2 θ 10.7°、15.2°及22. 4°，其中该X-射线粉末衍射图通过采用Cu Ka 辐射获得。
10.如权利要求1至3及5中任一项的晶形，其特征为χ-射线粉末衍射图中的波峰出现在以下折射角2Θ :6.4°、13.2°及25.3°，其中该X-射线粉末衍射图通过采用Cu K a 1 辐射U = 1. 5406Α)获得。
11.如权利要求1至4中任一项的晶形，其特征为X-射线粉末衍射图中的波峰出现在以下折射角 2 θ 7. 0° ,11. 2° ,12. 6° ,16. 6° ,18. 8° ,21. 3° ,23. 6° R 26. 0°，其中该 X-射线粉末衍射图通过采用Cu Ka 1辐射(λ = 1. 5406Α)获得。
12.如权利要求1至3及5中任一项的晶形，其特征为X-射线粉末衍射图中的波峰出现在以下折射角 2 θ :10. 5° ,11. 1° >11. 4° ,13. 6°、13. 9°、16. 3° ,20. 8° ,22. 2°、 23.4° ,24. 1° ,25. 7° ,27. 7°、27· 9° ,28. 7° ^29.3°，其中该 Χ-射线粉末衍射图通过采用Cu K a 1辐射(λ = 1. 5406Α)获得。
13.如权利要求1至3及6中任一项的晶形，其特征为X-射线粉末衍射图中的波峰出现在以下折射角 2 θ 8. 5° ,10. 7° ,14. 7° ,15. 2°、18. 0°、22· 4° 及 23. 4°，其中该 X-射线粉末衍射图通过采用Cu Ka辐射获得。
14.如权利要求1至3及5中任一项的晶形，其特征为X-射线粉末衍射图中的波峰出现在以下折射角 2 θ :6.4° ,13. 2°、16. 9°、18. 6° ,19. 3°、20· 8° 及 25. 3°，其中该 Χ-射线粉末衍射图通过采用Cu Ka 1辐射(λ = 1. 5406Α)获得。
15.如权利要求1至4、7及11中任一项的晶形，其具有如通过差热扫描量热仪测定的约113°C的熔点。
16.如权利要求1至3、5、8及12中任一项的晶形，其具有如通过差热扫描量热仪测定的约133°C的熔点。
17.如权利要求1至3、5、10及14中任一项的晶形，其具有如通过差热扫描量热仪测定的约iorc的熔点。
18.如权利要求1至4、7、11及15中任一项的晶形A，其可通过以下步骤获得i)加热使非晶形(R)-5_[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]_丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮051. Ig)溶于乙腈(1.25L)中；ii)通过350rpm下的叶片搅拌，使内部温度平衡于58°C；iii)分批添加250mL去离子水(1.OL)(最低内部温度=45°C )，混合形成清澈溶液；iv)使内部温度达到55°C，再添加另一份水O50mL)，混合形成清澈溶液； ν)使该溶液温度平衡在59. 5至60°C之间；vi)以约2小时时间，使该溶液冷却至12°C(冷却速率=0.4°C/min)；及vii)于12°C下搅拌该悬浮液18小时。
19.如权利要求1至3、5、8、12及16中任一项的晶形C，其可通过以下步骤获得 i)使权利要求18的晶形A(20.0g)悬浮于叔丁基甲醚(IOOmL)中； )于室温下，利用机械搅拌机搅拌，形成高黏性糊状物，其在搅拌40小时后转变为清晰黄色的低黏性悬浮液；iii)滤出固体，并于室温下真空干燥该固体4小时。
20.如权利要求1至3、6、9及13中任一项的晶形III，其可通过以下步骤获得 i)将Iml丙酸加入如权利要求18的晶形A(0. 5g)中； )振荡该样品，使所有固体完全溶解；iii)该样品保持在室温下过夜；及iv)滤出所得固体。
21.如权利要求1至3、5、10、14及17中任一项的晶形II，其可通过以下步骤获得 i)在高真空度(< 0. Imbar)下存放如权利要求20的晶形III 一周；及 )在室温及约40%的相对湿度下开放储存产物过夜。
22.—种药物组合物，其包含如权利要求1至21中任一项的晶形及医药上可接受的载体。
23.如权利要求1至21中任一项的晶形，或如权利要求22的药物组合物，其作为药品使用。
24.一种以如权利要求1至21中任一项的晶形于制备用于预防或治疗与活化的免疫系统相关的疾病或症状的药物组合物中的用途。
25.如权利要求M的用途，其用于预防或治疗选自由以下组成的群的疾病或症状 移植器官(诸如肾、肝、心脏、肺、胰脏、角膜及皮肤)的排斥反应；由干细胞移植引发的移植物抗宿主症；自体免疫综合症，包括类风湿关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病(诸如克隆氏(Crohn’ s)病及溃疡性结肠炎)、干癣、干癣性关节炎、甲状腺炎(诸如桥本氏(Hashimoto's)甲状腺炎)及葡萄膜-视网膜炎；异位性疾病，诸如鼻炎、结膜炎及皮炎；哮喘；I型糖尿病；感染后自体免疫性疾病，包括风湿热及感染肾小球肾炎；实体癌症；及肿瘤转移。
全文摘要
本发明涉及一种(R)-5-[3-氯-4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苯并[Z]亚基]-2-([Z]-丙基亚胺基)-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮的晶形，其制备方法，包含所述晶形的药物组合物，及其单独或与其它活性化合物或治疗法组合，作为改良血管功能的化合物及作为免疫调节剂的用途。
文档编号A61K31/426GK102177144SQ200980141327
公开日2011年9月7日 申请日期2009年10月19日 优先权日2008年10月20日
发明者亚历克斯·埃贝林, 克里斯多夫·英博登, 尼古拉斯·博纳姆, 斯蒂芬·布克曼, 马库斯·冯劳默尔 申请人:埃科特莱茵药品有限公司