专利名称：1-(4-{1-[(e)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及1-(4-{1-[(Ε)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(本文被称为化合物I)的新型盐形式、包含这种盐形式的药物组合物、用于形成这种盐形式的方法以及这种盐形式在医学治疗中的用途。此外，本发明还涉及本文所述的化合物I的新型盐形式的特定多晶型物、和包含这些多晶型物的药物组合物、用于获得它们的方法以及它们在医学治疗中的用途。
背景技术：
鉴定可方便地制备、配制以及施用于患者的药物形式是非常重要的。此外，重要的是，在口服药物组合物的制备中，药物是在施用于患者后提供可靠且可重现的血浆浓度的形式。药物的化学稳定性、固态稳定性和“贮藏期限”也是特别重要的因素。药物及含有其的组合物应理想地能够被有效地储存相当长一段时间，而不呈现该活性组分的物理化学特性(例如其化学组成、密度、吸水性及溶解度)的显著改变。此外，能够提供呈尽可能化学纯形式的药物也很重要。已知无定形药物材料在此方面可能存在一些问题。例如，此等材料通常难以处理及配制，提供不可靠的溶解度，并且发现其通常不稳定且化学上不纯。因此，熟练技术人员应了解，如果可容易地以稳定的结晶形式获得药物，则可解决许多上述问题。因此，在制备商业上可行且医药上可接受的药物组合物中，重要的是只要有可能就提供基本上结晶且稳定形式的药物。然而，应注意该目标未必能实现。的确，仅仅根据分子结构，通常不可能预测原样或呈盐形式的化合物的结晶性质如何。这仅可根据经验确定。W02004/103306，其全部内容以引用方式并入本文，揭示了能够抑制EDG受体的系列化合物。W02004/103306教导了本文所公开的化合物是用于治疗由淋巴细胞介导的多种医学病况如移植排斥、自身免疫病况和癌症的潜在有用药剂。可能病况之全部列表引述于 W02004/103306的第13页第9行至第14页第3行。公开于W02004/103306中的一种特定化合物是1- (4- {1- [ (E) -4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)"氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物I)，其结构如下所示。
权利要求
1.1- (4- {1- [ (E) -4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的半富马酸盐。
2.根据权利要求1的1-(4-{1-[(Ε)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的半富马酸盐，其中所述盐基本上是结晶的。
3.1- (4- {1- [ (E) -4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的半富马酸盐的结晶形式A。
4.根据权利要求3的1-(4-{1-[(Ε)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的半富马酸盐的结晶形式A，其特征在于，所述结晶形式的X射线粉末衍射图谱在约2- θ = 20. 7°处具有至少一个特征峰。
5.根据权利要求3或权利要求4的1-(4-{1-[(Ε)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的半富马酸盐的结晶形式Α，其特征在于，所述结晶形式的X射线粉末衍射图谱在约2-θ =6.9°、17.5° ,18.1°、20. 4°或 20.7°处具有特征峰。
6.根据权利要求3至5中任一项的1-(4- {1- [ (E) -4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的半富马酸盐的结晶形式Α，其特征在于，所述结晶形式的X射线粉末衍射图谱基本上与
图1中所示的X射线粉末衍射图谱相同。
7.1- (4- {1- [ (E) -4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的半富马酸盐的结晶形式B。
8.根据权利要求7的1-(4-{1-[(Ε)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的半富马酸盐的结晶形式B，其特征在于，所述结晶形式的X射线粉末衍射图谱基本上与图2中所示的X射线粉末衍射图谱相同。
9.1- (4- {1- [ (E) -4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的半富马酸盐的结晶形式C。
10.根据权利要求9的1-(4- {1- [ (E) -4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2_乙基-苄基)_氮杂环丁烷-3-甲酸的半富马酸盐的结晶形式C，其特征在于，所述结晶形式的X射线粉末衍射图谱基本上与图3中所示的X射线粉末衍射图谱相同。
11.1-(4-{1-[(Ε)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2_乙基-苄基)“氮杂环丁烷-3-甲酸的半富马酸盐的结晶形式D。
12.根据权利要求11的1-(4- {1- [ (E) -4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的半富马酸盐的结晶形式D，其特征在于，所述结晶形式的X射线粉末衍射图谱基本上与图4中所示的X射线粉末衍射图谱相同。
13.1-(4-{1-[(Ε)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2_乙基-苄基)“氮杂环丁烷-3-甲酸的半富马酸盐的结晶形式Ε。
14.药物组合物，其包含根据权利要求1至13中任一项的1-(4-{1-[(Ε)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的半富马酸盐和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
15.根据权利要求1至13中任一项的1-(4- {1- [ (E) -4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的半富马酸盐，其用作药品。
16.在需要这种治疗的个体中预防或治疗由淋巴细胞介导的病症或疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的根据权利要求1至13中任一项的1-(4-{1-[(Ε)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的半富马酸盐。
17.在需要这种治疗的个体中预防或治疗器官或组织移植排斥、移植物对宿主病、自身免疫疾病、过敏性疾病、炎症性疾病或病况、或肌肉疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的根据权利要求1至13中任一项的1-(4-{1-[ (E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的半富马酸盐。
全文摘要
本发明涉及1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物I)的半富马酸盐、包含这种盐的药物组合物、用于形成这种盐的方法以及这种盐在医学治疗中的用途。此外，本发明还涉及化合物I的半富马酸盐形式的新型多晶型物、以及包含这些多晶型物的药物组合物、用于获得它们的方法以及它们在医学治疗中的用途。
文档编号A61P37/00GK102256943SQ200980151274
公开日2011年11月23日 申请日期2009年12月16日 优先权日2008年12月18日
发明者C·沃格尔, C·里格尔特, L·齐谢夫斯基, M·德拉克鲁兹, M·马兹, P·H·卡比恩斯基, R·施内贝格尔 申请人:诺瓦提斯公司