专利名称：一种甲磺酸帕珠沙星片及其制备方法和检测方法
技术领域：
本发明涉及一种甲磺酸帕珠沙星片及其制备方法和检测方法，属于医药技术领 域。
背景技术：
帕珠沙星属于第四代喹诺酮类抗感染药物，它由日本富山化学公司首先研究和开 发，成功地在其分子结构中7位引入了氨基环丙基，其副作用均比同类品种明显降低，与茶 碱同服，不影响茶碱的代谢。本品口服吸收良好，血药浓度很高，在肺组织炎症部位和眼内 分布良好，主要从尿中排泄，因此对多种感染症均有很高的疗效，尤其对呼吸道感染、外科 手术感染如胆道感染、尿路感染和眼内感染疗效更佳。本品的口服制剂主要用于一般全身感染，本品抗菌效力强，毒副作用少，没有出现 药物诱发的光敏性，具有较大的发展空间。甲磺酸帕珠沙星片剂工艺制粒过程中容易起球，制粒困难，且压制的片子在包衣 过程中边缘磨损较严重，影响片剂美观。本发明通过对甲磺酸帕珠沙星片剂处方的筛选、选 择合适的粘合剂，以及采用特定的包衣材料，得到的本发明药物外形美观、溶出度好、稳定 性高，且经临床试验证明，疗效确切，副作用少，安全性高。经对甲磺酸帕珠沙星片和甲磺酸帕珠沙星注射剂药动学参数Cmax、t1/2、Tfflax, AUCtl…等进行比较，结果表明，当给予相同的剂量，由口服给药或静脉滴注可以达到相似的 药-时过程；以往需要静脉滴注治疗的严重感染也可以相同剂量的口服制剂来代替，实现 口服治疗的转换。研究结果提示，口服片剂在重症感染中可以作为静脉给药的口服治疗替 换制剂，给药更方便，同时也更安全。
发明内容
本发明目的在于提供一种甲磺酸帕珠沙星片；本发明另一目的在于提供该甲磺酸 帕珠沙星片的制备方法；本发明另一目的在于提供该甲磺酸帕珠沙星片的检测方法。 本发明目的是通过如下技术方案实现的 一种甲磺酸帕珠沙星片，其原料组成为
甲磺酸帕珠沙星 羧甲基淀粉钠 淀粉 乳糖
聚乙烯吡咯烷酮 硬脂酸镁 欧巴代
200-300重量份 1-10重量份 10-30重量份 60-90重量份
0.5-5重量份
1.5-7. 5重量份 3. 5-18. 5重量份。
上述甲磺酸帕珠沙星片，其原料组成优选为
甲磺酸帕珠沙」
250-270重量份
羧甲基淀粉钠淀粉乳糖聚乙烯吡咯烷酮硬脂酸镁欧巴代
4-6重量份 15-25重量份 70-80重量份
1-3重量份
2-4重量份 8-12重量份。上述甲磺酸帕珠沙星片，其原料组成优选为甲磺酸帕珠沙星210重量份羧甲基淀粉钠9重量份淀粉10重量份乳糖70重量份聚乙烯吡咯烷酮0.75重量份硬脂酸镁2重量份欧巴代4重量份。上述甲磺酸帕珠沙星片，其原料组成优选为甲磺酸帕珠沙星290重量份羧甲基淀粉钠2重量份淀粉30重量份乳糖90重量份聚乙烯吡咯烷酮3. 5重量份硬脂酸镁7重量份欧巴代18重量份。上述甲磺酸帕珠沙星片，其原料组成优选为甲磺酸帕珠沙星260重量份羧甲基淀粉钠5重量份淀粉20重量份乳糖75重量份聚乙烯吡咯烷酮2重量份硬脂酸镁3. 6重量份欧巴代10. 5重量份。本发明所述的聚乙烯吡咯烷酮优选聚乙烯吡咯烷酮K30。本发明所述的欧巴代优选欧巴代II。本发明甲磺酸帕珠沙星片制备方法如下将原辅料分别过筛，备用。取处方量的甲磺酸帕珠沙星、羧甲基淀粉钠、淀粉、乳糖 置高效湿法混合制粒机中，混合均勻，加入聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液制软材，制粒， 干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均勻；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片，包衣，即得。本发明甲磺酸帕珠沙星片制备方法优选如下将原辅料分别过80目筛，备用。取 处方量的甲磺酸帕珠沙星、羧甲基淀粉钠、淀粉、乳糖置高效湿法混合制粒机中，混合均勻， 加入5%聚乙烯吡咯烷酮K30的75%的乙醇溶液制软材，20目筛制粒，60°C沸腾干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均勻；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片，包衣，即得。其中包衣方法如下将欧巴代包衣材料适量加入20%的乙醇水溶液中，搅拌溶 解，配制成8%的包衣液。转速为20r/min，温度保持在40°C以下；均勻喷入包衣液，直到片 剂表面完全为包衣材料所覆盖，继续保持40°C约10分钟，待溶剂完全挥发后，停止包衣；即 制得甲磺酸帕珠沙星薄膜衣片，分装、包装，检验合格后即得成品。以上制备方法，优选制备环境的相对湿度为80%以下。本发明药物甲磺酸帕珠沙星片的检测方法如下检查右旋异构体照高效液相色谱法(中国药典附录)测定。色谱条件与系统适用性实验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以手性溶液(取 L-苯丙氨酸1. 32g，硫酸铜lg，加水IOOOml溶解后，用氢氧化钠试液调节pH值至3. 5)-甲 醇(80 20)为流动相；检测波长为332nm，帕珠沙星左、右旋体之间的分离度应大于1. 5 ； 理论塔板数按帕珠沙星左旋体峰计算应不低于2500 ；测定法取本发明药物，加0. lmol/L的盐酸溶液制成每Iml中约含甲磺酸帕珠沙星 Img的供试品溶液；另取帕珠沙星消旋体对照品适量，加0. lmol/L的盐酸溶液制成每Iml 中约含0. 2mg的帕珠沙星消旋体溶液，作为对照溶液；取对照溶液10 μ 1注入液相色谱仪， 出峰顺序依次为帕珠沙星的左旋异构体和右旋异构体，调节检测灵敏度，使帕珠沙星左旋 异构体的峰高为满量程的50%，再取供试溶液10μ 1注入液相色谱仪，记录色谱图，右旋体 峰面积占左右旋体峰面积之和不得过0. 5%。有关物质照高效液相色谱法测定色谱条件及系统适用性试验用十八烷基硅烷 键合硅胶为填充剂；甲醇水磷酸(50 50 0.2)，用三乙胺调pH值至5.0为流动相； 检测波长为240nm，理论塔板数按甲磺酸帕珠沙星峰计算应不低于3000。测定法取本品适量，加流动相制成每Iml约含0. 3mg帕珠沙星的供试品溶液，量 取Iml置IOOml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照溶液；量取对照溶液20 μ 1注入液 相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20 25% ；再分别精密 量取供试品溶液和对照品溶液各20 μ 1注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间 的4倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液主峰面积 (1% )。含量测定照高效液相色谱法(中国药典附录)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-磷 酸(50 50 0.2)(用三乙胺调pH值至5.0)作为流动相；检测波长为240nm，理论板数 按甲磺酸帕珠沙星峰计算应不低于3000 ；测定法取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于帕珠沙星75mg)，加 流动相制成每Iml含30 μ g的溶液，作为供试品溶液；取20 μ 1注入液相色谱仪，记录色谱 图；另精密称取经105°C干燥至恒重的甲磺酸帕珠沙星对照品适量，同时测定；按外标法以 峰面积计算供试品中C16H15FN2O4的含量，即得；本品含帕珠沙星(C16H15FN2O4)应为标示量的 90. 0 110. 0%。本发明通过对甲磺酸帕珠沙星片剂处方的筛选，选择合适的粘合剂，制备工艺中 临界相对湿度的控制，以及采用特定的包衣材料，得到的本发明药物口服片剂外形美观、溶 出度好，稳定性高，且经临床试验证明，疗效确切，副作用少，安全性高。口服片剂在重症感染中可以作为静脉给药的口服治疗替换制剂，其给药更方便，安全性更高。通过如下试验例和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述，但不作为对本发 明的限制。实验例1 稀释剂的筛选分别称取甲磺酸帕珠沙星26g，硬脂酸镁0. 36g，其余辅料按下表所示称取。原料 和辅料分别过80目筛，备用；取处方量原辅料(除硬脂酸镁)混合均勻后，加入5%聚乙烯 吡咯烷酮K30的水溶液制软材，20目筛制粒，60°C干燥，20目筛整粒。干颗粒加入硬脂酸镁， 混合均勻，压制成100片。以颗粒的流动性、片剂外观、脆碎度、溶出度等为考察指标，进行 评价，结果见下表。各指标数据测定方法如下颗粒流动性以休止角进行评价。片剂外观观察片子的完整性、光洁度、是否粘冲等。脆碎度按照中国药典2005年版附录脆碎度测定法进行测定。溶出度按照中国药典2005年版附录溶出度法进行测定。根据帕珠沙星的紫外吸 收特征及在水中的溶解度，选用水作溶剂，在45min时取样，在240nm波长处测定吸收度。稀释剂的筛选
权利要求
1.一种甲磺酸帕珠沙星片，其特征在于该片剂是由如下原料组成 甲磺酸帕珠沙星200-300重量份羧甲基淀粉钠1-10重量份淀粉10-30重量份乳糖60-90重量份聚乙烯吡咯烷酮0. 5-5重量份硬脂酸镁1. 5-7. 5重量份欧巴代3. 5-18. 5重量份。
2.如权利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星片，其特征在于该片剂是由如下原料组成 甲磺酸帕珠沙星250-270重量份羧甲基淀粉钠4-6重量份淀粉15-25重量份乳糖70-80重量份聚乙烯吡咯烷酮1-3重量份硬脂酸镁2-4重量份欧巴代8-12重量份。
3.如权利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星片，其特征在于该片剂是由如下原料组成 甲磺酸帕珠沙星210重量份羧甲基淀粉钠9重量份淀粉10重量份乳糖70重量份聚乙烯吡咯烷酮0.75重量份硬脂酸镁2重量份欧巴代4重量份。
4.如权利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星片，其特征在于该片剂是由如下原料组成 甲磺酸帕珠沙星290重量份羧甲基淀粉钠2重量份淀粉30重量份乳糖90重量份聚乙烯吡咯烷酮3. 5重量份硬脂酸镁7重量份欧巴代18重量份。
5.如权利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星片，其特征在于该片剂是由如下原料组成 甲磺酸帕珠沙星260重量份羧甲基淀粉钠5重量份淀粉20重量份乳糖75重量份聚乙烯吡咯烷酮2重量份硬脂酸镁3. 6重量份欧巴代10. 5重量份。
6.如权利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星片，其特征在于所述聚乙烯吡咯烷酮优选聚乙 烯吡咯烷酮K30。
7.如权利要求1-6任一所述甲磺酸帕珠沙星片，其特征在于该片剂的制备方法如下将原辅料分别过筛，备用；取处方量的甲磺酸帕珠沙星、羧甲基淀粉钠、淀粉、乳糖置高效湿法混合制粒机中，混合均勻，加入聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液制软材，制粒，干燥， 整粒，加入硬脂酸镁，混合均勻；测定干颗粒主药含量，确定片重，压片，包衣，即得。
8.如权利要求7所述甲磺酸帕珠沙星片的制备方法，其特征在于该片剂的制备方法如下将原辅料分别过80目筛，备用；取处方量的甲磺酸帕珠沙星、羧甲基淀粉钠、淀粉、乳 糖置高效湿法混合制粒机中，混合均勻，加入5 %聚乙烯吡咯烷酮K30的75 %的乙醇溶液制 软材，20目筛制粒，60°C沸腾干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均勻；测定干颗粒主药 含量，确定片重，压片，包衣，即得；其中包衣方法如下将欧巴代包衣材料适量加入20%的乙醇水溶液中，搅拌溶解，配 制成8%的包衣液；转速为20r/min，温度保持在40°C以下；均勻喷入包衣液，直到片剂表面 完全为包衣材料所覆盖，继续保持40°C约10分钟，待溶剂完全挥发后，停止包衣；即制得甲 磺酸帕珠沙星薄膜衣片。
9.如权利要求1-8任一所述制得的甲磺酸帕珠沙星片，其特征在于检测方法包括如下 方法中的一种或几种检查右旋异构体照高效液相色谱法照中国药典附录测定色谱条件与系统适用性实验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；取L-苯丙氨酸 1. 32g，硫酸铜lg，加水IOOOml溶解后，用氢氧化钠试液调节pH值至3. 5，制得手性溶液备 用；以手性溶液-甲醇为80 20作流动相；检测波长为332nm，帕珠沙星左、右旋体之间的 分离度应大于1. 5 ；理论塔板数按帕珠沙星左旋体峰计算应不低于2500 ；测定法取本发明药物，加0. lmol/L的盐酸溶液制成每Iml中约含甲磺酸帕珠沙星 Img的供试品溶液；另取帕珠沙星消旋体对照品适量，加0. lmol/L的盐酸溶液制成每Iml 中约含0. 2mg的帕珠沙星消旋体溶液，作为对照溶液；取对照溶液10 μ 1注入液相色谱仪， 出峰顺序依次为帕珠沙星的左旋异构体和右旋异构体，调节检测灵敏度，使帕珠沙星左旋 异构体的峰高为满量程的50%，再取供试溶液10μ 1注入液相色谱仪，记录色谱图，右旋体 峰面积占左右旋体峰面积之和不得过0. 5% ；有关物质照高效液相色谱法测定照中国药典附录色谱条件及系统适用性试验用 十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇水磷酸为50 50 0.2，用三乙胺调pH值至 5. 0为流动相；检测波长为240nm，理论塔板数按甲磺酸帕珠沙星峰计算应不低于3000 ；测定法取本品适量，加流动相制成每Iml约含0. 3mg帕珠沙星的供试品溶液，量取 Iml置IOOml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照溶液；量取对照溶液20 μ 1注入液相 色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20 25% ；再分别精密量 取供试品溶液和对照品溶液各20 μ 1注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的 4倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液主峰面积；含量测定照高效液相色谱法照中国药典附录测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-磷酸为 50 50 0.2，用三乙胺调pH值至5.0，作为流动相；检测波长为MOnm，理论板数按甲磺 酸帕珠沙星峰计算应不低于3000 ；测定法取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量，约相当于帕珠沙星75mg，加流动 相制成每Iml含30μ g的溶液，作为供试品溶液；取20 μ 1注入液相色谱仪，记录色谱图； 另精密称取经105°C干燥至恒重的甲磺酸帕珠沙星对照品适量，同时测定；按外标法以峰 面积计算供试品中C16H15FN2O4的含量，即得；本品含帕珠沙星(C16H15FN2O4)应为标示量的 90. O 110. 0%。
全文摘要
本发明涉及一种甲磺酸帕珠沙星片及其制备方法和检测方法，属于医药技术领域。本发明通过对甲磺酸帕珠沙星片剂处方组成的筛选，选择合适的粘合剂，以及采用特定的包衣材料，得到的本发明药物口服片剂溶出性好，稳定性高，且经临床试验证明，疗效确切，副作用少，安全性高。
文档编号A61K31/5383GK102125533SQ20101000090
公开日2011年7月20日 申请日期2010年1月20日 优先权日2010年1月20日
发明者吴王民, 曹相林, 李海冰, 高万峰 申请人:北京四环科宝制药有限公司