专利名称：一种治疗小儿急性支气管炎的中药组合物及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物，尤其是一种治疗小儿急性支气管炎的中药组合物及其制备方法，属于中药领域。
背景技术：
小儿急性支气管炎，表现为外感发热、咳嗽等肺系病症。此类疾病居儿科发病首位，其病机具有多化热、易夹湿、传变迅速等特点，临床证型以风热、湿热两型最为多见。近年来由于小儿体质特点、独生子女的一些不良饮食习惯，以及因气象变化的影响，湿热证型的发病不仅多见于南方各地，在北方地区亦有增多的趋势。小儿卫弱肺娇发病尤易，外邪犯肺，传变迅速，卫分传气，传归阳明，每多卫气同病；湿属太阴，肺系湿热症多见肺脾两太阴并病，上中焦病症并存，而湿热为患，病势缠绵，治疗棘手，但目前甚少研究，市售中成药可谓鲜见。
用抗生素治疗呼吸道感染，对细菌感染者疗效肯定，而对病毒感染者疗效欠佳，且由于耐药菌株增多及毒副作用、过敏反应尤其普遍无解内、外毒素的作用等，日渐影响其临床应用。经临床经验提示，凡属湿热证型者，抗生素疗效犹难如人意，但中医药对此却有独特之长。所以，如何发挥中医药优势，通过对清热化湿有效方药的研究，从而提高外感肺系疾病(湿热型)的治疗水平，颇具临床意义和开发前景。
在国家食品药品监督管理局《国家药品标准-新药转正标准》第50册中公开了一种“清热化湿口服液”，该药物的处方为黄芩(酒制)、法半夏、滑石(打碎)、青蒿、淡豆豉、射干、芦根、冬瓜子(炒)、薏苡仁、苦杏仁、葶苈子(炒)、枇杷叶(蜜炙)和郁金。该药具有清热利湿、化痰止咳的功效，用于儿童急性支气管炎湿热蕴肺证；发热，咳嗽，痰液黏稠，兼见呕恶纳呆，便溏不爽，溲黄，舌红苔腻属上述证候者。然而，上述标准中并未公开该药物中各原料药的用量及其制备方法，由于缺少了必要的技术特征，导致公众无法付诸实施。
发明内容
本发明的目的之一即在于提供一种中药组合物，具备完整的处方组成及原料药用量，并用于治疗治疗小儿急性支气管炎；本发明的另一目的是提供该中药组合物的制备方法。上述发明目的通过以下技术方案实现。
本发明提供了一种用于治疗小儿急性支气管炎的中药组合物，该组合物是由如下重量份的原料药制成的 芦根500～600份、冬瓜子380～460份、滑石380～460份、薏苡仁300～380份、黄芩250～320份、青蒿250～320份、射干250～320份、枇杷叶250～320份、法半夏180～250份、淡豆豉180～250份、苦杏仁180～250份、葶苈子180～250份、郁金180～250份。
优选的原料药配比关系为 芦根563份、冬瓜子422份、滑石422份、薏苡仁340份、黄芩282份、青蒿282份、射干282份、枇杷叶282份、法半夏225份、淡豆豉225份、苦杏仁225份、葶苈子225份、郁金225份。
为达到最好的治疗效果，上述原料药中的冬瓜子、黄芩、枇杷叶和葶苈子可以分别用与之相同重量的炒冬瓜子、酒制黄芩、蜜炙枇杷叶和炒葶苈子代替。
该方中黄芩清泄肺热，善治痰热郁肺之痰鸣咳喘；其苦寒而燥，又长于清热燥湿，泻火解毒，并能泻气分实火，清解肌热，为治中上二焦湿热病证之要药。半夏入肺则祛痰止咳、利咽消肿，入脾则燥湿和中、降逆止呕；其辛温性燥，湿邪得此则易化。二物同用，辛开苦降，可以通利肺脾气机，且黄芩不致苦寒伤中，半夏不致辛温助热，共作君药，以相辅相成。青蒿、淡豆豉，辛香宣肺，透达邪热，可使热从外解，并兼化湿浊，为治湿温疫疠要药。芦根、薏苡仁、滑石，性味甘淡，能渗湿于热下，使湿去热孤，利于温热及湿浊之邪分解；且兼能清热祛痰。以上五药，辅助君药宣散表邪，清泄肺胃，利水渗湿，以消除该证致病之因，用为臣药。冬瓜子、枇杷叶、葶苈子、射干、苦杏仁，清化热痰，止咳平喘，标本同治；湿热闭肺，可致气血郁滞，郁金性味辛寒，活血化瘀，行气解郁，意在调理气血，以蠲化痰湿。以上六味，主要针对本证咳嗽痰鸣气促之主症，并兼清肺、除湿、和胃之功，俱为佐药。诸药配伍，上中二焦兼顾，以祛除湿热之邪为主，辅以理肺祛痰、和中降逆之品，共奏清热化湿解毒、理肺祛痰止咳之效。
该药物组合物可按传统方法进行水煎煮，得汤药口服，即可取得良好的治疗效果。为实现工业化生产，在保证治疗效果的前提下，发明人还研究了该药物组合物制剂的制备方法，以方便将该各原料药制成药物组合物，并进一步制成多种临床所需的剂型，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或口服液体剂。
其中，口服固体制剂的制备方法为取原料药，将青蒿和郁金加水蒸馏，收集挥发油，备用；蒸馏后的水液及药渣与苦杏仁、芦根等其余11味药合并后加水煎煮，滤过，滤液浓缩至清膏，加乙醇使含醇量达50～70％，静置，滤过，滤液回收乙醇并继续浓缩成稠膏，干燥，粉碎成细粉，加入挥发油和制剂所需的辅料，混匀，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂或丸剂。
优选后的口服固体制剂制备方法为取原料药，将青蒿和郁金加9～12倍量水蒸馏，收集挥发油，并以倍他环糊精包结，备用；蒸馏后的水液及药渣与苦杏仁、芦根、冬瓜子、滑石、薏苡仁、黄芩、射干、枇杷叶、法半夏、淡豆豉和葶苈子合并后加水煎煮2～3次，每次加8～12倍量水，煮沸0.5～1小时，滤过，合并滤液，浓缩至40℃时相对密度为1.1～1.3的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静置，滤过，并用60％乙醇洗涤滤渣，合并洗液与滤液，回收乙醇并继续浓缩至60℃时相对密度为1.15～1.20的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入挥发油的倍他环糊精包结物和制剂所需的辅料，混匀，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂或丸剂。
口服液体制剂的制备方法为取原料药，将青蒿、苦杏仁、郁金加水蒸馏，收集蒸馏液，备用；蒸馏后的水液及药渣与芦根、冬瓜子、滑石、薏苡仁、黄芩、射干、枇杷叶、法半夏、淡豆豉和葶苈子合并后加水煎煮，滤过，滤液浓缩至清膏，加乙醇使含醇量达50～70％，静置，滤过，滤液回收乙醇，水液加入蒸馏液和药剂学常规辅料，按常规工艺制成口服液体剂，如口服液、膏剂或糖浆剂。
优选后的口服液的制备方法为取原料药，将青蒿、苦杏仁、郁金加水蒸馏，收集蒸馏液并进行重蒸馏，收集1/3～1/2倍药材重量的重蒸馏液，备用；蒸馏后的水液及药渣与芦根、冬瓜子、滑石、薏苡仁、黄芩、射干、枇杷叶、法半夏、淡豆豉和葶苈子合并后加水煎煮2～3次，每次加8～12倍量水，煎煮0.5～1小时，滤过，合并滤液，浓缩至40℃时相对密度为1.1～1.3的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达60％，静置，滤过，并用60％乙醇洗涤滤渣，合并洗液与滤液，回收乙醇，水液放冷，加入重蒸馏液及药剂学常规辅料，按常规工艺制成口服液。
这里所说的药剂学辅料是指制成药剂所需的稀释剂、着色剂、矫味剂和防腐剂等，是中药制剂中经常使用到的。
本发明药物组合物，无论是以汤剂使用还是被制成各种剂型后使用，均具有清热利湿、化痰止咳之功效，用于治疗儿童急性支气管炎；对于儿童急性支气管炎湿热蕴肺证尤为有效。以下动物实验证明了该药物组合物的上述治疗效果。
实验材料 一、实验药本发明实施例8所制口服液，实验中称为“清热化湿液”，自制，每毫升相当于生药4g(实验中的剂量均以生药量表示)。
二、阳性对照药 抗病毒口服液辽宁本溪制药厂，批号910221，10ml/瓶。
阿斯匹林广西桂林制药厂，批号920401，50ml/片。
磷酸可待因青海制药厂，批号910907，15mg/片。
氯化铵天津市力生制药厂，批号9005011，0.3g/片。
环磷酰胺上海第二制药厂，批号910901，0.2g/瓶。
多抗甲素口服液成都利华制药厂，批号920102，10mg/支。
三、实验动物 昆明种小鼠、SD大鼠由华西医科大学实验动物中心提供，符合健康一级标准(合格证分别为川医动管第007号和川医动管第006号)。
豚鼠华西医科大学实验动物中心提供。
家兔成都市石羊实验兔养殖中心提供。
以上大鼠、家兔及豚鼠购回后饲养1周使用。
方法与结果 一、解热作用 (一)对菌苗致家兔发热的影响 家兔，雌雄均有，体重2.0±0.2kg，在室温为24℃的环境中进行实验，试验前用温度指示仪(WMZ-03，上海医用仪表厂)每日测量家兔体温(肛温)两次，连续3日，初选出体温波动较小，并在正常范围内的家兔备用。实验前一晚上禁水15小时，实验当日同法测量家兔正常体温两次(间隔1小时)，选取平均体温在38.7～39.2℃范围内，两次温差不超过0.3℃的家兔，自耳缘静脉注入伤寒付伤寒甲乙三联菌苗(卫生部北京生物制品研究所，批号911-0.5ml/Kg，1小时后再测量体温，选取体温升高0.8℃以上发热的家兔，按体温升高均值分为4组，给药组分别灌服400％与稀释为133％的清热化湿液15ml/Kg(相当生药60g/Kg与20g/Kg，为临床一日用量的15倍与5倍)，阳性对照组灌服1％阿斯匹林15ml/Kg，0.15g/Kg)，空白对照组灌服等量生理盐水，给药后每隔1小时测量体温一次，共测5次，计算各组家兔体温变化值，用t检验进行组间显著性差异比较，结果见表1。
由表1可见，注射菌苗后1小时，家兔体温已明显升高，峰值出现在菌苗注射后的4小时(给药后2小时)，较致热前平均升温1.94℃，清热化湿液各剂量组在给药后1小时体温升高值与模型对照组无明显差异，给药后2小时，模型对照组家兔的体温上升到峰值，而清热化湿液大剂量(60g/Kg)组的体温却开始下降，2-4小时体温升高值均显著低于同期模型对照组，表明该药物大剂量具有解热作用。
表1 对菌苗致热家兔体温的影响(χ±SD)
与同期对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001 (二)对角叉菜胶致大鼠发热的影响 大鼠，体重190±30g，雌雄均有，实验前禁水12小时，用温度指示仪间隔1小时测量正常体温(肛温)2次，选取平均体温在37.8～39.0℃，温差不超过0.3℃的大鼠45只，按正常体温分4组，于每鼠两后肢足跖部皮下各注入1％角叉菜胶0.1ml致热，然后按表2所列剂量分别灌服不同浓度的清热化湿液、1％阿司匹林混悬液及等容量生理盐水，灌胃容量为2ml/100g，于致热后3-9小时，每隔1小时同法测量大鼠体温一次，共7次，计算其体温变化值，结果见表2。
表2 对角义菜胶致热大鼠体温的影响(χ±SD)
与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001 由表2可见，大鼠注射角叉菜胶后3小时体温已开始升高，4小时到达峰值，清热化湿液60g/kg与20g/kg组在给药后3～9小时，体温升高均低于同期对照组，以大剂量对发热反应的抑制作用为显著。
二.抗炎作用 (一)对小鼠皮肤毛细血管通透性增高的影响 雄性小鼠60只，体重20±2g，按体重随机分为5组(清热化湿液大、中、小剂量组，阿司匹林组与生理盐水对照组)。照表3所列剂量灌胃给药，给药容量为0.15ml/10g(中、小剂量组用药稀释后给予)，每日一次，连续给药3天(给药第2天小鼠腹部脱毛)，于末次给药后1小时，尾静脉注射1％伊文思兰0.1ml/10g，立即于每鼠上腹部滴二甲苯10μl，20分钟后脱颈椎处死小鼠，剪下二甲苯致炎部位兰斑皮肤，剪碎后浸入2.5ml丙酮生理盐水中，室温放置24小时，离心，取上清液置721分光光度计(四川分析仪器厂)610nm比色，以0D值进行比较，结果见表3. 由表3可见，对于二甲苯与组织胺所引起的小鼠皮肤毛细血管通透性增高，清热化湿液大、中、小剂量(60g/Kg，30g/Kg，与10g/Kg)均有抑制作用。
表3见下页。
表3 对小鼠皮肤毛细血管通透性增高的影响
注清热化湿液60g/Kg，30g/Kg，与10g/Kg分别为临床一日用量的15倍、7.5倍与2.5倍。
与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001 (二)对小鼠耳肿胀的抑制作用 雄性小鼠75只，体重22±3g，按体重随机分为5组，照表4所列剂量灌胃给药，每日一次，连续给药3天，于末次给药后1小时，用微量进样器于每鼠左耳涂二甲苯20μl致炎，致炎后1小时脱颈椎处死小鼠，用7mm打孔器沿耳缘取下左、右耳片，电子天枰(西德产，MP 8-4，感量0.1mg)称重，以左、右耳片重量之差表示肿胀程度。
由表4可见，大剂量清热化湿液对二甲苯致小鼠耳肿胀炎症具有抑制作用。
表4 对小鼠耳肿胀的抑制作用
与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001 三.止咳作用 采用氨水引咳法，实验动物为雄性小鼠，体重20±2g，实验装置自制，试验前一天进行筛选，将小鼠置于玻璃罩内，迅速加入0.5ml浓氨水，1分钟后将小鼠取出，观察2分钟内各鼠咳嗽次数，选出咳嗽5-30次的小鼠60只，按其咳嗽次数多少均匀分为5组，照表5所列剂量分别灌服不同浓度的清热化湿液，0.2％可待因溶液与等容量生理盐水，给药后1小时，同法进行引咳试验(分批进行，每批每组各1只)，比较各组小鼠咳嗽次数。
表5 对氨水刺激小鼠咳嗽的止咳作用
与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001 由表5可见，对于氨水刺激小鼠引起的咳嗽反应，清热化湿液大、中、小剂量均可以显著减少其咳嗽的次数。
四.祛痰作用 小鼠65只，雌雄均有，体重20±1g，按性别、体重分为5组(清热化湿液大、中、小剂量组，氯化铵组与生理盐水对照组)。禁食(不禁水)12小时，照表6所列剂量灌胃给药，给药容量为0.2ml/10g，给药后40分钟，每鼠由腹腔注射0.25％酚红溶液0.5ml，半小时后处死小鼠，分离气管，将7号针头插入气管约0.6cm，结扎固定，用注射器吸取5％NaHCO30.8ml，来回抽洗三次，同法再灌洗两次，将三次的灌洗溶液合并，取此灌洗液1.5ml，加入适量40％三氯醋酸沉淀蛋白，离心，取上清液，加入10％NaOH0.15ml硷化显色，置721分光光度计510nm比色，以灌洗液OD值进行比较。
表6 对小鼠的祛痰作用
与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
由表6可见，清热化湿液60g/kg与30g/kg均能使小鼠呼吸道粘膜的分泌显著增加，60g/kg的祛痰作用与1g/kg氯化铵相比无显著性差异。
五.抗菌作用 (一)体外抑菌试验 采用试管二倍稀释法，取试验菌接种于肉汤培养基内，(链球菌接种于加有5％小牛血清的肉汤培养基内)，置37℃培养箱中培养6～16小时，以无菌肉汤作10-3稀释。清热化湿液调PH为7，流通蒸气灭菌30分钟，分别以清热化湿液原液、40u/ml青霉素钠盐、100mg/ml硫酸链霉素(阳性对照)为第一管，用无菌肉汤倍比稀释至第9管，第10管不加药物作对照，各管加入相应的菌液0.05ml，混匀，置37℃培养20小时后观察结果，将未生长细菌管内的肉汤转种到肉汤琼脂板上培养，仍无细菌生长，则该管的药物浓度即为最低抑菌浓度(MIC)，结果见表7. 表7 清热化湿液对几种常见致病菌的MIC
以上菌株均由成都生物制品研究所提供。
由表7可见，清热化湿液较大浓度在体外对以上常见致病菌具有一定的抑菌作用。
(二)对小鼠实验性细菌感染的保护作用 小鼠80只，雌雄各半，体重20±2g，按性别与体重随机分为4组(清热化湿液大、中剂量组，乙酰螺旋霉素组与生理盐水对照组)，照表8所列剂量灌胃给药，每日一次，连续给药3天。金葡球菌由本院临床分离，接种于肉汤培养基中，置37℃培养15小时，将无菌肉汤作1∶2稀释(予试对小鼠死亡率为90％)。于末次给药后1小时，每鼠腹腔注射上述金葡球菌悬液0.5ml，染菌后2小时再给药一次(剂量减半)，观察24小时内各组小鼠死亡情况，用四格表精确检验法进行组间显著性差异比较。
结果见表8，清热化湿液口服给药对金葡球菌感染小鼠引起的死亡无明显保护作用。
表8 对小鼠金葡球菌致死性感染的保护作用 与对照组比较**P＜0.005 六.抗病毒作用 (一)材料 1.病毒株腺病毒3型、7型，流感病毒甲1型、甲3型，呼吸道合胞病毒毒株均由北京病毒研究所提供，四川省人民医院病毒室冻存。
2.细胞株原代人胚肾细胞(HEK)由四川省人民医院病毒室制备，Hela细胞与Hep-2细胞由四川省卫生防疫站提供。
3.清热化湿液、抗病毒口服液(阳性对照)调PH为7，流通蒸气灭菌30分钟，分别用Hank’s液按1∶10～1∶80二倍稀释4个浓度。
(二)细胞毒性试验 取上述四种不同浓度的清热化湿液与抗病毒口服液各0.1ml，分别加入已形成单层细胞HEK、Hela与Hep-2细胞中(各2管)，吸附40分钟，各加入细胞维持液0.9ml，37℃培养箱中培养1周，以不加药物的HEK、Hela与Hep-2细胞作为对照，逐日观细胞病毒反应。结果清热化湿液、抗病毒口服液1∶10～1∶80的浓度对HEK、Hela与Hep-2细胞均无明显毒性反应。
(三)灭活试验 取腺病毒3、7型，流感病毒甲1、甲3型及合胞病毒，作10-2稀释，分别与以上四种浓度的清热化湿液、抗病毒口服液等量混合，直接作用40分钟后，然后分别接种于HEK、Hela、Hep-2细胞中(各两管)，吸附40分钟，HEK细胞中加入2％小牛血清乳白蛋白细胞维持液，Hela与Hep-2细胞中加199细胞维持液，同时设各种病毒与细胞对照各两管，置37℃培养一周，逐日观察细胞病变，流感病毒7日后作豚鼠血球吸附试验，腺病毒、合胞病毒以细胞不出现病变为灭活指标，流感病毒以豚鼠血球吸附试验阴性为灭活指标，结果见表9. 表9 对腺病毒、流感病毒及呼吸道合胞病毒的灭活作用
()内为反应的最终药液浓度，以g生药/ml表示。
腺病毒“+～+++”表示细胞出现腺病毒病变程度，“-”表示细胞无任何病变。
合胞病毒“++～+++”表示细胞出现融合病变程度，“-”表示细胞正常。
流感病毒“+”表示豚鼠血球吸附试验阳性，“-”表示豚鼠血球吸附试验阴性。
由表9可见，清热化湿液0.067g生药/ml的浓度对腺病毒3型、7型，流感病毒甲1、甲3型及呼吸道合胞病毒均具有灭活作用，0.033g生药/ml的浓度对腺病毒3型、流感病毒甲1型及及合胞病毒具有灭活作用。以相同药物稀释度比较，清热化湿液对腺病毒3型、7型的灭活作用强于抗病毒口服液。
七.对免疫功能的影响 (一)对小鼠单核巨噬细胞系统吞噬功能的影响 雄性小鼠71只，体重20±2kg，按体重分为6组，照表10所列剂量与途径给药，每日一次，连续给药7天，末次给药后1小时，称重，尾静脉注入印度墨汁(西德产，chroma)0.1ml/10g，注射后30秒与3分钟，分别自眼眶血管丛取血30μl，加入0.1％Na2CO32ml中，摇匀，于721分光光度计675nm比色测定OD值，处死小鼠，剖取肝脏、脾脏，置电子天枰上称重，按下式计算吞噬指数K及吞噬系数α。
OD1、OD2为两次血样的光密度，T2-T1为两次取血的时间差。
表10 对小鼠单核巨噬细胞系统吞噬功能的影响(χ±SD)
与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01 与环磷酰胺组对照ΔP＜0.05 表10结果表明，清热化湿液可以增强小鼠的非特异性吞噬功能，对于免疫功能被环磷酰胺所抑制的小鼠，给予清热化湿液可以使低下的吞噬功能恢复至正常水平(与对照组比较P＞0.05)。
(二)对小鼠迟发性皮肤过敏反应(DCH)的影响 雄性小鼠72只，体重20±2kg，按体重随机分为6组，每只小鼠颈背部脱毛后用微量进样器滴50％2.4-二硝基氯苯(DNCB)丙酮液2μl致敏，致敏当日起按表11所列剂量途径给药，每日一次，连续给药10天，，停药后24小时就2.5％DNCB丙酮液20μl滴涂于小鼠腹部皮肤上进行攻击，次日尾静脉注入1％伊文思兰0.1ml/10g，30分钟后处死小鼠，剥取腹部兰斑皮肤，剪碎后放入2.5ml丙酮生理盐水中浸泡提取24，离心，吸取上清液，置721分光光度计610nm比色，以OD值进行比较，结果见表11。
表11 对DNCB所致小鼠迟发型皮肤过敏反应的影响
与对照组比较**P＜0.01，***P＜0.001 与环磷酰胺组对照ΔP＜0.05 表11结果表明，清热化湿液60g/kg可以协助增强DNCB所致小鼠的DCH反应，其皮肤反应(兰染程度)较对照组增加37％，但作用强度不及003g/kg多抗甲素；20g/kg则无明显增强作用。给予环磷酰胺造成小鼠免疫功能低下，DCH反应显著抑制，清热化湿液60g/kg亦能使抑制状态下的DCH反应明显增强，提示大剂量清热化湿液可以刺激正常小鼠及免疫功能低下小鼠的细胞免疫功能。
(三)对羊红细胞诱导的小鼠循环抗体水平的影响 雄性小鼠60只，体重20±2kg，按体重随机分为6组，照表12所列剂量与途径给药，每日一次，连续给药7天(环磷酰胺于免疫当日与处死前一天各注射一次)，于给药第4天，每鼠腹腔注射37％压积绵羊红细胞(SRBC)，0.2ml致敏，致敏后第4天自眼眶血管丛取血，分离血清，按1∶500稀释，56℃水浴30分钟灭活补体，取此血清1ml，加5％SRBC0.5ml置冰浴中加入1∶10稀释的豚鼠血清1ml，置37℃水浴中反应40分钟，移至冰浴中终止反应，离心，取上清液1ml，加都氏液3ml，摇匀，放置10分钟，置721分光光度计540nm比色，制作半数溶血管(5％SRBC0.25ml，加都氏液至4ml)，与上述样品一道比色，按下式计算样品半数溶血值HC50。
表12 对SRBC诱导的小鼠溶血素水平的影响
与对照组比较*P＜0.05，***P＜0.001；与环磷酰胺组对照ΔP＜0.05 表12结果表明，清热化湿液对SRBC致敏小鼠的HC50值显然有所提高。但与对照组相比无显著性差异(P＞0.05)，表明该药物对正常小鼠的溶血素抗体水平无明显影响；对于免疫功能被环磷酰胺抑制的小鼠，给与清热化湿液可以显著提高其HC50值，提示该药物能够促进免疫功能低下小鼠的特异性抗体生成。
结论 本试验结果表明，较大剂量的清热化湿口服液对菌苗所引起的家兔发热与角叉菜胶引起的大鼠发热具有退热作用；能够降二甲苯所致小鼠皮肤毛细血管通透性的增高，抑制二甲苯所致小鼠耳肿胀，说明对渗出、水肿为主的急性炎症具有抗炎作用。清热化湿口服液对氨水气流刺激引起的外周反射性咳嗽有抑制效应，并能增加小鼠呼吸道粘膜的分泌，发挥祛痰作用。
在体外，较大浓度的清热化湿口服液对金葡球菌、甲型与乙型链球菌、肺炎球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌等具有一定的抑菌作用；能够灭活腺病毒3型、7型，流感病毒甲1型、甲3型及呼吸道合胞病毒，提示该药物具有一定程度的抗病毒作用与抗菌作用。
常用的甾体与非甾体抗炎药物在抗炎的同时要抑制机体的抗感染免疫，然而本研究发现，清热化湿口服液在发挥抗炎作用的同时不仅不会抑制抗感染免疫能力，而且能够增强单核巨噬细胞系统的非特异吞噬功能，使低下的吞噬功能恢复正常；同时，对细胞免疫功能亦有明显的增强作用，并能激活抑制状态下的细胞免疫功能与体液免疫功能(特异性抗体的生成)。这一药物功效，是现有技术所不具备的，是本发明药物组合物的重要贡献。
实验证明，以下各实施例得到的药物制剂均可取得上述治疗效果。
具体实施例方式 实施例1 芦根5kg、冬瓜子3.8kg、滑石3.8kg、薏苡仁3kg、黄芩2.5kg、青蒿2.5kg、射干2.5kg、枇杷叶2.5kg、法半夏1.8kg、淡豆豉1.8kg、苦杏仁1.8kg、葶苈子1.8kg、郁金1.8kg 制备方法取上述原料药，将青蒿和郁金加6倍量水，水蒸汽蒸馏，收集挥发油至无油滴产生，用倍他环糊精包结，备用；蒸馏后的水液及药渣与苦杏仁、芦根等其余11味药合并后加水煎煮2次，每次加8倍量水煮沸1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.10-1.15(50℃)的清膏，加乙醇使含醇量达50％，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇并继续浓缩成相对密度为1.2-1.3(60℃)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入挥发油的倍他环糊精包结物和4％的羧甲基淀粉钠，混匀，压制成片剂。
典型病例 杨某某，女，12岁，四川成都市人 患者在入院前2天，因受凉出现咳嗽，有痰鸣，气急；咳嗽甚剧，时有咳吐，吐出白色泡沫痰液，伴有发烧，体温38.8℃但无寒战。病后精神差，食欲减退，气急，尿黄少，大便正常。苔黄厚，双肺呼吸音粗，少量干鸣。入院后胸部X线示双肺肺纹增粗。辩证痰热郁肺兼脾湿证；诊断急性支气管炎(重型)予上述片剂，每次3片，每日3次。服药后次日体温开始下降，咳嗽减轻，18小时后即不再咳吐痰涎。3天后体温完全正常。4天后咳嗽停止，精神饮食恢复正常，复查胸片完全恢复，痊愈出院。
实施例2 芦根6kg、冬瓜子4.6kg、滑石4.6kg、薏苡仁3.8kg、黄芩3.2kg、青蒿3.2kg、射干3.2kg、枇杷叶3.2kg、法半夏2.5kg、淡豆豉2.5kg、苦杏仁2.5kg、葶苈子2.5kg、郁金2.5kg 制备方法取原料药，将青蒿和郁金加9倍量水蒸馏5小时，收集挥发油，以10倍量乙醇溶解后备用；蒸馏后的水液及药渣与苦杏仁、芦根等其余11味药合并后加水煎煮3次，第1次加12倍量水煮沸1.5小时，第2、3次加8倍量水煮沸1小时，分别滤过，合并滤液，浓缩至1.10-1.15(50℃)的清膏，加乙醇使含醇量达70％，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇并继续浓缩成相对密度为1.20-1.25(60℃)的稠膏，喷雾干燥成细粉，加入0.2％的蛋白糖和少量微晶纤维素，以70％乙醇制粒，均匀喷入挥发油乙醇溶液，低温烘干，分装成颗粒剂。
典型病例 张某某，男，3岁6个月。
患儿因发热咳嗽两天就诊。两天前因受凉后出现发热，最高体温38.5℃，伴咳嗽，痰多，喘促，呕恶，纳呆，小便黄少。查体体温37.9℃，精神可，咽轻度充血，双扁桃体I肿大，无渗出，双肺可闻鼾音及中湿罗音，心律齐，心音有力，腹软无压痛，舌质红，苔黄腻，脉滑数。实验室检查血常规白细胞11.59*109/L，中性粒细胞50.7％，淋巴细胞46.7％，单核细胞2.6％，血红蛋白132g/L。肺部X线检查示两下肺纹理增多、模糊、未见斑片影。
诊断中医为咳嗽(痰热郁肺兼脾湿证)；西医为小儿急性支气管炎。
治疗经过给予上述颗粒剂，温开水冲服，每次10g，每日3次，服药后24小时体温降至37.6℃，喘促减轻。服药至48小时咳嗽减轻，体温正常，未见呕恶，食欲好转，服药至72小时，咳嗽及痰涎明显减少。治疗至第五日，偶咳少痰，继续治疗至第六日，症状及体征全部消失。复查血常规白细胞5.9*109/L，中性粒细胞44％，淋巴细胞53％，血红蛋白114g/L。胸部X线检查两肺心膈未见异常。病痊愈。
实施例3 芦根5kg、冬瓜子(炒)3.8kg、滑石(打碎)3.8kg、薏苡仁3kg、黄芩(酒制)2.5kg、青蒿2.5kg、射干2.5kg、枇杷叶(蜜炙)2.5kg、法半夏2.5kg、淡豆豉2.5kg、苦杏仁(去皮)2.5kg、葶苈子(炒)2.5kg、郁金2.5kg 制备方法取原料药，将青蒿和郁金加12倍量水蒸馏4小时，收集挥发油，并以倍他环糊精包结，备用；蒸馏后的水液及药渣与苦杏仁、芦根等其余11味药合并后加水煎煮2次，第1次加10倍量水煮沸1小时，第2次加8倍量水煮沸0.5小时，分别滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.20～1.25(40℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静置，滤过，并用60％乙醇洗涤滤渣，合并洗液与滤液，回收乙醇并继续浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入挥发油的倍他环糊精包结物，以70％乙醇制粒，加入少量微粉硅胶，混匀，制成胶囊剂。
实施例4 芦根6kg、冬瓜子(炒)4.6kg、滑石(打碎)4.6kg、薏苡仁3.8kg、黄芩(酒制)3.2kg、青蒿3.2kg、射干3.2kg、枇杷叶(蜜炙)3.2kg、法半夏1.8kg、淡豆豉1.8kg、苦杏仁(去皮)1.8kg、葶苈子(炒)1.8kg、郁金1.8kg 制备方法取原料药，将青蒿和郁金加9倍量水蒸馏，收集挥发油至无油滴产生，并以倍他环糊精包结，备用；蒸馏后的水液及药渣与苦杏仁、芦根等其余11味药合并后加水煎煮3次，每次加9倍量水，第1次煮沸1小时，第2、3煮沸0.5小时，分别滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.25～1.30(40℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静置，滤过，并用60％乙醇洗涤滤渣，合并洗液与滤液，回收乙醇并继续浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，与挥发油的倍他环糊精包结物混匀，用水泛丸，干燥，即得。
实施例5 芦根5kg、冬瓜子3.8kg、滑石4.6kg、薏苡仁3.8kg、黄芩3.2kg、青蒿3.2kg、射干2.5kg、枇杷叶3.2kg、法半夏1.8kg、淡豆豉1.8kg、苦杏仁2.5kg、葶苈子2.5kg、郁金2.5kg 制备方法取上述原料药，将青蒿、苦杏仁、郁金加9倍量水蒸馏，收集10kg(约10000ml)蒸馏液，备用；蒸馏后的水液及药渣与芦根等其余十味药合并后加水煎煮2次，每次加水10倍量，煮沸1小时，分别滤过，合并滤液并浓缩至相对密度为1.10-1.15(50℃)的清膏，加乙醇使含醇量达50％，静置，滤过，滤液回收乙醇至无乙醇味，加入饴糖，煮沸后冷至室温，加入蒸馏液和少量苯甲酸钠，加水调整至所需总量，混匀，制成合剂。
实施例6 芦根6kg、冬瓜子4.6kg、滑石3.8kg、薏苡仁3kg、黄芩2.5kg、青蒿2.5kg、射干3.2kg、枇杷叶2.5kg、法半夏2.5kg、淡豆豉2.5kg、苦杏仁1.8kg、葶苈子1.8kg、郁金1.8kg 制备方法取上述原料药，将青蒿、苦杏仁、郁金加10倍量水蒸馏，收集蒸馏液至无油珠产生，备用；蒸馏后的水液及药渣与芦根等其余十味药合并后加12倍量水煮沸1小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.15(50℃)的清膏，加乙醇使含醇量达70％，静置，滤过，滤液回收乙醇至无乙醇味，加入蔗糖4000g及防腐剂适量，煮沸使溶解，滤过，滤液冷至室温，加入蒸馏液，并加水调整至所需总量，分装成糖浆剂。
典型病例 赵某某，女，1岁6月。
病儿入院前2天因受凉后出现咳嗽，发热(39℃)，咳嗽较剧，喉间痰鸣，纳呆，便溏，舌质红，苔薄黄腻，指纹紫，双肺听诊可闻及干鸣及少许粗湿罗音；血象WBC16.9*109/L，N34％，L66％；大小便常规正常；心电图正常；胸片示右下纹影增多；病毒检测AdV3.7(+)，痰培养(-)。
诊断中医为咳嗽(痰热郁肺兼脾湿证)；西医为急性支气管炎(中型)。
治疗经过给予上述糖浆剂，每次20ml，每日3次，服药后次日体温开始下降，咳嗽有所减轻，3天后体温正常，5天以后咳嗽完全消失，肺部体征消失，食欲、大便恢复正常，舌质正常，苔薄白，指纹微紫，复查血象WBC10.5*109/L，N42％，L58％，7天后复查胸片正常，复查肝、肾功、心电图、尿、便无异常，痊愈出院。
实施例7 芦根5.8kg、冬瓜子4.5kg、滑石4.5kg、薏苡仁3.6kg、黄芩2.6kg、青蒿2.6kg、射干2.6kg、枇杷叶2.6kg、法半夏2.4kg、淡豆豉2.4kg、苦杏仁2.4kg、葶苈子2.4kg、郁金2.2kg。
制备方法取上述原料药，烘干，全部粉碎成细粉，混匀，以水泛丸，阴干，即得。
实施例8 芦根5.63kg、冬瓜子(炒)4.22kg、滑石(打碎)4.22kg、薏苡仁3.40kg、黄芩(酒制)2.82kg、青蒿2.82kg、射干2.82kg、枇杷叶(蜜炙)2.82kg、法半夏2.25kg、淡豆豉2.25kg、苦杏仁2.25kg、葶苈子(炒)2.25kg、郁金2.25kg。
制备方法取上述原料药，将青蒿、苦杏仁、郁金加水9倍量蒸馏，收集约7500ml(约7.5kg)的蒸馏液，将蒸馏液进行重蒸馏，收集重蒸馏液3500ml，加15ml聚山梨酯80混匀备用。蒸馏后的水液及药渣与其余黄芩等十味药合并后加12倍量水煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.15-1.25(40℃)，放冷，加乙醇使含醇量达60％，静置，滤过，用60％乙醇洗涤沉淀，合并洗液与滤液，回收乙醇，加入羟苯乙酯5g和苯甲酸25g，混匀，放冷，加入上述重蒸馏液，混匀，静置，滤过，滤液备用；另取蜂蜜200g和蔗糖2000g、甜菊素、甜蜜素和安赛蜜适量，加水适量煮沸使溶解，滤过，放冷，加入上述滤液，混匀，调整PH值，分装成口服液。
实施例9 芦根5.2kg、冬瓜子(炒)4.2kg、滑石4.2kg、薏苡仁3.6kg、黄芩(酒制)3.0kg、青蒿3.0kg、射干2.6kg、枇杷叶(蜜炙)2.6kg、法半夏2.0kg、淡豆豉2.0kg、苦杏仁2.0kg、葶苈子(炒)1.8kg、郁金1.8kg 制备方法取上述原料药，将青蒿、苦杏仁、郁金加12倍量水蒸馏，收集约20000ml(约20kg)的蒸馏液，将蒸馏液进行重蒸馏，收集约2400ml(约2.4kg)的重蒸馏液，备用；蒸馏后的水液及药渣与芦根等其余十味药合并后加水煎煮2次，每次加8倍量水，第1次1小时，第2次0.5小时，分别滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.2～1.3(40℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静置，滤过，并用60％乙醇洗涤滤渣，合并洗液与滤液，回收乙醇至无乙醇味，加入口服液常规防腐剂和矫味剂，煮沸后冷至室温，加入重蒸馏液，再加水调整至所需总量，混匀，静置，过滤，分装成口服液。
典型病例 康佳瑞，男，1岁零4月。
主诉咳嗽2天，发热1天。2天前出现流涕、鼻塞、咳嗽频，纳呆尿黄少，黄白厚，指纹紫。入院时体温38℃，双肺听诊可闻呼吸音粗，心(-)。所查三大常规正常。肝、肾功正常。胸部X线正常。
中医辨证痰热咳嗽。西医诊断急性支气管炎(中型)。
治疗给予口服上述口服液，每次5毫升，每日三次。患儿体温于第2日起正常，咳嗽于治疗后4天停止，肺部体征消失，治疗第4天病情痊愈。治疗中无不良反应。
实施例10 芦根563g、冬瓜子(炒)422g、滑石(打碎)422g、薏苡仁340g、黄芩(酒制)282g、青蒿282g、射干282g、枇杷叶(蜜炙)282g、法半夏225g、淡豆豉225g、苦杏仁(去皮)225g、葶苈子(炒)225g、郁金225g 上述原料药，加水煎煮2次，其中的青蒿、苦杏仁和郁金应后下，得汤剂。
典型病例 何俊宇，男，8岁。
主诉咳嗽3天，发热2天。轻度咳嗽，痰少色白，体温波动于38-39℃，小便黄少，苔白黄腻；双肺听诊可闻呼吸音粗，心(一)。所查三大常规正常，肝肾功、心电图正常。胸部X线双肺纹理增粗，痰培养生长A型链球菌。
中医辨证痰热咳嗽；西医诊断急性支气管炎(轻型)。
治疗给予口服上述汤剂，每日一副，分两次服完。患儿发热在第三天开始正常，咳嗽、肺部体征于治疗后5日消退。治疗第5天患儿即已痊愈。治疗中无不良反应发生。
权利要求
1.一种治疗小儿急性支气管炎的中药组合物，其特征在于该组合物的有效成分是由如下重量份的原料药制成的
芦根500～600份、冬瓜子380～460份、滑石380～460份、薏苡仁300～380份、黄芩250～320份、青蒿250～320份、射干250～320份、枇杷叶250～320份、法半夏180～250份、淡豆豉180～250份、苦杏仁180～250份、葶苈子180～250份、郁金180～250份。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于各原料药的组成为
芦根563份、冬瓜子422份、滑石422份、薏苡仁340份、黄芩282份、青蒿282份、射干282份、枇杷叶282份、法半夏225份、淡豆豉225份、苦杏仁225份、葶苈子225份、郁金225份。
3.根据权利要求1或2所述的中药组合物，其特征在于原料药中的冬瓜子、黄芩、枇杷叶和葶苈子分别用与之相同重量的炒冬瓜子、酒制黄芩、蜜炙枇杷叶和炒葶苈子代替。
4.根据权利要求1或2所述的中药组合物，其特征在于该组合物被制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或口服液体剂。
5.根据权利要求3所述的中药组合物，其特征在于该组合物被制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或口服液体剂。
6.权利要求1至5中任一所述的中药组合物的制备方法，其特征在于该方法为取原料药，将青蒿和郁金加水蒸馏，收集挥发油，备用；蒸馏后的水液及药渣与苦杏仁、芦根、冬瓜子、滑石、薏苡仁、黄芩、射干、枇杷叶、法半夏、淡豆豉和葶苈子合并后加水煎煮，滤过，滤液浓缩至清膏，加乙醇使含醇量达50～70％，静置，滤过，滤液回收乙醇并继续浓缩成稠膏，干燥，粉碎成细粉，加入挥发油和制剂所需的辅料，混匀，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂或丸剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于该方法为取原料药，将青蒿和郁金加9～12倍量水蒸馏，收集挥发油，并以倍他环糊精包结，备用；蒸馏后的水液及药渣与苦杏仁、芦根、冬瓜子、滑石、薏苡仁、黄芩、射干、枇杷叶、法半夏、淡豆豉和葶苈子合并后加水煎煮2～3次，每次加8～12倍量水，煮沸0.5～1小时，滤过，合并滤液，浓缩至40℃时相对密度为1.1～1.3的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静置，滤过，并用60％乙醇洗涤滤渣，合并洗液与滤液，回收乙醇并继续浓缩至60℃时相对密度为1.15～1.20的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入挥发油的倍他环糊精包结物和制剂所需的辅料，混匀，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂或丸剂。
8.权利要求1至5中任一所述的中药组合物的制备方法，其特征在于该方法为取原料药，将青蒿、苦杏仁、郁金加水蒸馏，收集蒸馏液，备用；蒸馏后的水液及药渣与芦根、冬瓜子、滑石、薏苡仁、黄芩、射干、枇杷叶、法半夏、淡豆豉和葶苈子合并后加水煎煮，滤过，滤液浓缩至清膏，加乙醇使含醇量达50～70％，静置，滤过，滤液回收乙醇，水液加入蒸馏液和药剂学常规辅料，按常规工艺制成口服液体剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于该方法为取原料药，将青蒿、苦杏仁、郁金加水蒸馏，收集蒸馏液并进行重蒸馏，收集1/3～1/2倍药材重量的重蒸馏液，备用；蒸馏后的水液及药渣与芦根、冬瓜子、滑石、薏苡仁、黄芩、射干、枇杷叶、法半夏、淡豆豉和葶苈子合并后加水煎煮2～3次，每次加8～12倍量水，煎煮0.5～1小时，滤过，合并滤液，浓缩至40℃时相对密度为1.1～1.3的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达60％，静置，滤过，并用60％乙醇洗涤滤渣，合并洗液与滤液，回收乙醇，水液放冷，加入重蒸馏液及药剂学常规辅料，按常规工艺制成口服液。
10.权利要求1、2或3所述的中药组合物在制备用于治疗小儿急性支气管炎的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种中药组合物，尤其是一种用于治疗小儿急性支气管炎的中药组合物。该中药组合物的有效成分是由芦根、冬瓜子、滑石、薏苡仁、黄芩、青蒿、射干、枇杷叶、法半夏、淡豆豉、苦杏仁、葶苈子和郁金等原料药制成，可以煎成汤剂服用，也可以被制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或口服液体剂型使用，对小儿急性支气管炎具有显著的治疗作用。本发明同时还公开了该中药组合物制剂的制备方法。
文档编号A61K36/9066GK101757565SQ20101012589
公开日2010年6月30日 申请日期2010年3月17日 优先权日2010年3月17日
发明者魏大华, 胡燕, 卢其福, 雷英菊, 王四元, 王素薇 申请人:广州潘高寿药业股份有限公司