专利名称：具有溶血栓活性的寡肽及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有溶血栓活性的寡肽，属于生物医药领域。
背景技术：
P6A(ARPAK)为纤维蛋白β链降解产物之一，具有溶血栓活性。在Ρ6Α的代谢研究中发现了代谢产物ΡΑΚ。在大鼠动静脉旁路插管溶血栓模型上，PAK的溶血栓活性比母体 Ρ6Α强。按照一般的认识，多肽在体内都会迅速降解。通过PAK的结构修饰延缓体内降解速率和提高溶血栓活性，是寡肽溶血栓药物研究的重要途径。按照一般的认识，含多肽的两亲性分子，例如脂肪胺链修饰的多肽，在适当的条件下通过分子间非共价键相互作用可发生自组装，形成纳米结构。借助纳米结构可改善多肽在体内的输送、延缓多肽在体内的降解速率和提高多肽的体内活性。根据这些认识，发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供具有溶血栓活性的寡肽，并通过动物实验评价了本发明寡肽的溶血栓活性，证明了本发明的寡肽具有优秀的溶血栓活性。本发明是通过以下技术方案来实现的本发明的目的之一是提供以下结构的化合物，
权利要求
1.以下结构的化合物，
2.一种制备权利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步骤1)在二环己基碳二亚胺(DCC)存在下Boc-Pro在无水THF中与N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)缩合为活泼酯中间体后，在THF与水的混合溶液中与Ala在弱碱性条件下生成 Boc-Pro-Ala ；2)在DCC 和 HOBt 存在下 Boc-Pro-Ala 在无水 THF 中与 Lys (Z) -OBzl 或 Lys (Boc) -OBzl 缩合为 Boc-Pro-Ala-Lys (Z) -OBzl 或 Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) -OBzl ；3)在甲醇中将步骤2~)所得产物皂化为Boc-Pro-Ala-Lys(Z)或 Boc-Pro-Ala-Lys (Boc)；4)在DCC存在下Boc-Lys(Boc)在无水THF中与饱和脂肪胺缩合为 Boc-Lys (Boc)-NHCH2 (CH2) nCH3 ；其中，η 为 6、8、10、12、14 或 16 ；5)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-Lys(Boc) -NHCH2 (CH2) IiCH3脱去Boc (叔丁氧羰基)， 生成 Lys-NHCH2 (CH2) nCH3 ；6)在DCC和HOBt存在下，步骤3)所得产物在无水THF中与Lys-NHCH2(CH2)nCH3缩合为 Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Z)]-NHCH2 (CH2) nCH3 或 Boc-Pro-Ala-Lys( Boc) -Lys [Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) ] -NHCH2 (CH2) nCH3 ；7)当步骤6)的产物为 Boc-Pro-Ala-Lys (Z) -Lys [Boc-Pro-Ala-Lys (Z) ] -NHCH2 (CH2) IiCH3时，将步骤6)所得产物在氯化氢-乙酸乙酯溶液中脱除Boc生成Pro-Ala-Lys (Z) -Ly s [Pro-Ala-Lys (Z) ] -NHCH2 (CH2) n_CH3 ；再将生成的 Pro-Ala-Lys (Z) -Lys [Pro-Ala-Lys (Z)] -NHCH2 (CH2) Ii-CH3在CH30H、Pd/C和吐的条件下氢解，得到权利要求1所述化合物；当步骤 6)的产物为 Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) -Lys [Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) ] -NHCH2 (CH2) IiCH3时，将步骤6)的产物在氯化氢-乙酸乙酯溶液中脱除Boc，得到权利要求1所述化合物。
3.—种药物组合物，其特征在于，含有治疗上有效剂量的权利要求1所述化合物，并含有一种或多种药学上可接受的赋型剂或者辅加剂。
4.一种药物制剂，其特征在于，是将权利要求1所述化合物与药学上可接受的赋型剂或者辅加剂的混合物制成片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂或口服液。
5.权利要求1所述化合物在制备溶血栓药物中的应用。
6.权利要求3所述药物组合物在制备溶血栓药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及具有溶血栓活性的寡肽及其制备方法和用途。本发明的寡肽如以下通式4a-f所示，式中n＝6、8、10、12、14或16。本发明通过动物实验评价了本发明寡肽的体外和体内溶血栓活性，证明了本发明的寡肽具有优秀的溶血栓活性，可用于制备溶血栓药物。
文档编号A61P7/02GK102477073SQ201010573589
公开日2012年5月30日 申请日期2010年11月30日 优先权日2010年11月30日
发明者孙红旗, 彭师奇, 赵明 申请人:首都医科大学