专利名称：一种醒脑静自乳化软胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种醒脑静自乳化软胶囊及其制备方法。
背景技术：
醒脑静处方是由祖国医学传统名方一一凉开方剂的代表“安宫牛黄丸”减味而成，处方量麝香7. 5g，郁金30g，桅子30g，冰片lg，处方中，麝香开窍醒神，为君药；桅子清热泻火解毒，以清心包之火，为臣药；郁金、冰片芳香辟秽，通窍开闭，以加强麝香开窍醒神之效，为佐药、使药。按该方制成的醒脑静注射液，用于治疗1.急性脑出血、脑梗塞肺性脑病、癫痫、中枢感染、高血压脑病、病毒性脑炎、脑缺血、电击伤，及各种病因引起的意识障碍，如颅脑外伤、中风、中枢神经系统感染、肝昏迷、药物毒物中毒、酒精中毒煤气中毒、中暑等；2、急性脑血管意外；3、退中枢性高热；4，老年痴呆心绞痛等，疗效很好，是临床治疗上述疾病的急救必备用药。但是，作为注射剂，由于市场价格昂贵，只适于临床急救用药，不适于恢复期的巩固治疗用药，病人在家中使用也很不方便。因此，开发一种成分含量高、生物利用度好、价格相对低廉，适用病人恢复期治疗的醒脑静口服制剂，具有广阔的市场前景。自微乳化药物释药系统(SMEDDQ，是由药物、油酯、乳化剂和助乳化剂形成的均一透明的溶液，在环境温度(通常指37°C左右)和温和搅拌的情况下，由于乳化剂的存在，自发乳化成5微米左右的乳剂。随着乳化剂用量的增多，在胃肠道内自发形成微乳，药物存在于这些细小的油滴中，快速分布于整个胃肠道，依靠细小油滴的巨大比表面积大大提高了水不溶性药物的溶出，使药物更加容易通过胃肠壁的水化层，增加药物上皮细胞的通透性， 促进药物的吸收，大大提高了药物生物利用度高。SMEDDS属于热力学稳定体系，性质稳定， 目前尚未有用自微乳化技术开发出醒脑静口服制剂的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种醒脑静自乳化软胶囊；本发明的另一个目的是提供醒脑静自乳化软胶囊的一种制备方法。本发明是通过如下技术方案实现的按醒脑静处方量，提起麝香、郁金、桅子的挥发油等有效成分，用提起的挥发油和冰片作为药物原料，用乳化剂、助乳化剂和油酯组成的混合物为药物载体，形成醒脑静自微乳化浓缩液，再按常规的制备方法，制成醒脑静自微乳化软胶囊。本发明的醒脑静自乳化软胶囊的组分及重量份配比为麝香75份郁金300份桅子300份冰片10份油酯100 份-400 份
乳化剂100份-400份助乳化剂100份-300份配方中所述油酯选自油酸乙酯、油酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、豆油、(亚)油酸、 花生油、蓖麻油、橄榄油的一种；配方中所述乳化剂选自氢化蓖麻油、吐温、普朗尼克、聚氧乙烯蓖麻油、十二烷基磺酸钠(SIS)、磷脂、十二烷基苯磺酸钠(Lab)、蓖麻油聚氧乙烯醚(EL)、大豆卵磷脂及胆固醇的一种；配方中所述助乳化剂选自乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇类、聚甘油的衍生物的一种；进一步优选的处方组份配比为麝香75份郁金300份桅子300份冰片10份油酯100 份-400 份乳化剂100份-400份助乳化剂100份-300份配方中所述油酯选自油酸乙酯、油酸甘油酯、(亚)油酸的一种；配方中所述乳化剂选自吐温、氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油的一种；配方中所述助乳化剂选自乙醇、丙二醇、聚乙二醇、异丙醇的一种；最优选的处方组份配比为麝香75份郁金300份桅子3OO份冰片10份油酯180份乳化剂300份助乳化剂120份配方中的油酯为油酸乙酯；乳化剂为吐温80;助乳化剂为聚乙二醇400。醒脑静自乳化软胶囊的具体制备方法包含以下步骤(1)取处方量中的麝香、郁金、桅子三味药材，粉碎后，以超临界萃取法，控制萃取压力为20-45MP，萃取温度40°C _60°C，解析压力10-30MP，解析温度10°C _20°C，提取挥发油，备用；(2)将步骤⑴提起的挥发油加入油酯混勻，得油相；(3)取处方量中的冰片，加入乳化剂、助乳化剂、研磨混合，用磁力搅拌器混勻，中使之完全溶解，得乳化相；(4)将油相与乳化相混合，以搅拌、振荡、超声或涡旋方式混勻，形成醒脑静自乳化浓缩液；(5)取软胶囊囊材，将上述浓缩液，以常规方法上软胶囊机压制，置定型机中定型， 制成醒脑静自乳化软胶囊。本发明具有如下优点1.本发明的制剂可有效提高生物利用度本发明药物通过口服进入胃肠道后，可与其中的水分接触形成载药小乳滴，增加了药物表面积和溶解度，得以在胃肠道均勻、快速地分布，易于通过水化层传递到吸收部位，提高溶出度和渗透率，生物利用度大大提高，有效解决了醒脑静处方中挥发油和冰片在人体内难以吸收的问题，疗效确切、安全。2.本发明制剂方法简单，稳定性好，质量可控。由于SMEDDS各成分只有在特殊的比例下才可以自发的形成稳定的澄清微乳，处方中的任何一个变量(如油的含量、油与乳化剂的比例、助溶剂的用量、药物含量等)都会直接影响微乳的稳定性以及药物的生物利用度，由于醒脑静药物比例是一定的，因此，需要先在不同的油中筛选出药物在其中溶解度最大的油相，再将适宜的油与一定比例的乳化齐U、助溶剂、药物按一系列比例混合，直到混合体系完全澄清，最后进行自乳化试验，绘出伪三元相图，确定自乳化微乳的澄清区域，最终确定适宜的自乳化微乳处方。实验例1 伪三元相图绘制以油酯、乳化剂和助乳化剂各为一相，各成分选择不同的比例充分混合，加入按醒脑静处方量中提起的麝香、郁金、桅子挥发油及冰片，研磨，水浴加热溶解，静置Mh，目测法观察是否形成均一、透明不分层的溶液。将可以形成均一、透明不分层溶液的处方，各取出 0. 5mL,在37°C、120r/min搅拌下滴加到IOOmL蒸馏水中，观察是否形成澄清透明溶液，在相图中标示出可以形成自微乳的区域。实验例2 粒度测定取醒脑静自微乳化浓缩液，采用激光粒度仪，测定粒度，其平均粒径62nm，多分散系数分别为0. 153，说明，自微乳液的粒度均小于70nm，粒度分布范围窄，粒径均勻。实验例3 溶出度测定取醒脑静自微乳化软胶囊，按中国药典2010版附录X C溶出度测定法(第一法) 测定溶出度，以IOOml人工肠液为溶出介质，温度为(37士0. 5)°C，转速为50r/min，分别在 10、20、30、60、90、120min取样5ml，同时补加溶出介质5mL，样品置于圆底烧瓶中，加蒸馏水 200ml，加入3ml正己烷，置电热套中用挥发油提取器加热提取6小时，收集正己烷并定容到 5ml容量瓶中，加入无水硫酸钠脱水至澄清。精密量取1. OOml样品正己烷溶液，与1. OOml 内标溶液混勻，作为供试品溶液，进样lul，按冰片色谱条件进行GC测定，用GC法测定其峰面积，计算出不同时间的累积溶出度，绘制溶出曲线。
图1伪三元相图中自微乳化的区域。以油酯(油酸乙酯)、乳化剂(吐温80)和助乳化剂(聚乙二醇400)图2伪三元相图中自微乳化的区域。以油酯(油酸乙酯)、乳化剂(聚氧乙烯蓖麻油)和助乳化剂(聚乙二醇400)图3为醒脑静自微乳化胶囊的溶出度表。
具体实施例方式以下实施例对本发明作进一步阐述，但并不限制本发明的范围。实施例1.醒脑静自乳化软胶囊的制备桅子300份，郁金300份，麝香75份，冰片10份，油酸乙酯180份吐温80300份， 聚乙二醇400120份；(1)取处方量中的麝香、郁金、桅子三味药材，粉碎后，以超临界萃取法，控制萃取压力为20-45MP，萃取温度40°C _60°C，解析压力10-30MP，解析温度10°C _20°C，提取挥发油，备用；(2)将步骤⑴提起的挥发油加入油酸乙酯混勻，得油相；(3)取处方量中的冰片，加入吐温80、聚乙二醇400、研磨混合，用磁力搅拌器混勻，使之完全溶解，得乳化相；(4)将油相与乳化相混合，以搅拌、振荡、超声或涡旋方式混勻，形成醒脑静自乳化浓缩液；(5)取软胶囊囊材，将上述浓缩液，用常规方法，上软胶囊机压制，置定型机中定型，制成醒脑静自乳化软胶囊。实施例2.醒脑静自乳化软胶囊的制备处方桅子300份，郁金300份，麝香75份，冰片10份，油酸乙酯300份，聚氧乙烯蓖麻油250份，聚乙二醇400100份，(1)取处方量中的麝香、郁金、桅子三味药材，粉碎后，以超临界萃取法，控制萃取压力为20-45MP，萃取温度40°C _60°C，解析压力10-30MP，解析温度10°C _20°C，提取挥发油，备用；(2)将步骤⑴提起的挥发油加入油酸甘油酯混勻，得油相；(3)取处方量中的冰片，加入大豆卵磷脂、异丙醇，研磨混合，用磁力搅拌器混勻， 中使之完全溶解，得乳化相；(4)将油相与乳化相混合，以搅拌、振荡、超声或涡旋方式混勻，形成醒脑静自乳化浓缩液；(5)取软胶囊囊材，将上述浓缩液，以常规方法上软胶囊机压制，置定型机中定型， 制成醒脑静自乳化软胶囊。实施例3 醒脑静自乳化软胶囊的制备。处方桅子300份，郁金300份，麝香75份，冰片10份，油酸甘油酯300份；氧化蓖麻油300份，异丙醇150份，制备方法同实施例1实施例4 醒脑静自乳化软胶囊的制备处方桅子300份，郁金300份，麝香75份，冰片10份，橄榄油400份；氢化蓖麻油400份，乙醇150份。制备方法同实施例1。
权利要求
1.一种醒脑静自微乳化胶囊，其特征在于，以重量份计，其组分组成及配比为麝香75 份；郁金300份；桅子300份；冰片10份；油酯100份-400份；乳化剂100份-400份；助乳化剂100份-300份。
2.根据权利要求1所述的醒脑静自微乳化胶囊，其特征在于，所述油酯选自油酸乙酯、 油酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、豆油、(亚)油酸、花生油、蓖麻油、橄榄油的一种；所述乳化剂选氢化蓖麻油、吐温、普朗尼克、聚氧乙烯蓖麻油、十二烷基磺酸钠(SIQ、磷脂、十二烷基苯磺酸钠(Lab)、蓖麻油聚氧乙烯醚(EL)、大豆卵磷脂及胆固醇的一种；所述助乳化剂选自乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇类、聚甘油的衍生物的一种。
3.根据权利要求1所述的醒脑静自乳化软胶囊，其特征在于，所述油酯选自油酸乙酯、 油酸甘油酯、(亚)油酸的一种；所述乳化剂选吐温、氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油的一种； 所述助乳化剂选自乙醇、丙二醇、聚乙二醇、异丙醇的一种。
4.根据权利要求1或2所述的醒脑静自乳化胶囊，其特征在于，以重量份计，其组分组成及配比为麝香75份；郁金300份；桅子300份；冰片10份；油酸乙酯180份；吐温80300 份；聚乙二醇400120份。
5.根据权利要求1或2所述的醒脑静自乳化胶囊，其制备方法包含以下步骤(1)取处方量中的麝香、郁金、桅子三味药材，粉碎后，用超临界萃取法，提取挥发油，备用；(2)将步骤(1)提起的挥发油加入油酯混勻，得油相；(3)取处方量中的冰片，加入乳化剂、助乳化剂、研磨混合，用磁力搅拌器混勻，使之完全溶解，得乳化相；(4)将油相与乳化相混合，以搅拌、振荡、超声或涡旋方式混勻，形成醒脑静自乳化浓缩液；(5)将上述醒脑静自乳化浓缩液，以常规方法制成醒脑静自乳化软胶囊。
全文摘要
本发明公开了一种醒脑静自乳化胶囊及其制备方法，取醒脑静处方药材的提取物，配以油相、乳化剂、助乳化剂，制成自微乳化浓缩液，以常规方法制成软胶囊剂，本发明的醒脑静自乳化软胶囊制备方法简单，可改善口服吸收，疗效确切安全，且稳定性好，质量可控。
文档编号A61K9/48GK102526602SQ20101057926
公开日2012年7月4日 申请日期2010年12月8日 优先权日2010年12月8日
发明者刘薇薇, 孙克, 甘国峰 申请人:无锡济民可信山禾药业股份有限公司