专利名称：用于组织矿化的微胶囊化组合物和方法
技术领域：
本发明涉及用于多种身体组织(主要是骨和牙齿)的矿化的组合物、混合物和方法。
背景技术：
矿化结缔组织包括哺乳动物(包括人)的牙齿、骨和多种结缔组织如胶原、软骨、腱、韧带和其它致密结缔组织和网状纤维(它包含III型胶原)。出于在本说明书中定义的目的，“矿化的组织”应当具体指骨和牙齿。术语“矿化”、“组织矿化”在本文交替互用，指一种过程，其中磷酸钙的晶体由成骨细胞或成牙细胞产生，并以精确的量放置在如本文上述定义的矿化的组织的含纤维的基质或骨骼内。磷酸钙是一类矿物质，包括但不限于，钙离子和可能包含或不包含氢离子或氢氧离子的正磷酸盐、偏磷酸盐和/或焦磷酸盐。出于在本说明书中定义的目的，“再矿化”是以矿物离子的形式对牙齿的羟基磷灰石的格状结构恢复矿物质的 过程。如在本文中所使用的，术语“再矿化”包括矿化、钙化、再钙化和氟化，以及多种具体离子被矿化至牙齿的其它过程。本文使用的术语“牙齿”包括动物(包括人)的口腔内的牙齿的牙质、牙釉质、牙髓和牙骨质。在一些实施方式中，本发明提供通过使用本发明的组合物漂白牙齿材料表面的方法。出于在本说明书中定义的目的，如本文所涉及的，“牙齿材料”指自然牙齿、假牙、齿板、填料、齿冠(cap)、齿冠(crown)、牙桥、牙植入物等等，和任何其它硬表面的牙齿修补物，所述修补物永久地或临时地固定至动物(包括人)的口腔内的牙齿。如本文所使用的，术语“漂白”和“牙齿漂白”交替互用，指在本文定义的牙齿的视觉表面的改变，优选地，使得所述牙齿具有更亮的暗度或光泽。骨的情形目前应用的治疗策略没有涉及充分刺激或提高新的骨量生长的方法或组合物。本发明提供在局部位置增加骨矿化或在口腔中直接增加牙齿再矿化的组合物、产品和方法，并因此可以与广泛多种的情形的治疗协同利用，在这些情形中，期望增加骨或组织量，作为可以通过生理盐、特别是钙和磷酸盐的生物利用率而提高的任何情形的结果。骨量的某些变化在个体的一生中都在发生。在大约40岁之后并持续至生命的最后阶段，男性和女性发生缓慢的骨量损失。骨矿物质含量的损失可由多种情形引起，并可能导致明显的医疗问题。如果没有适当调节组织矿化的过程，所述结果可能是矿物质太少或太多一任一种都可能危害骨健康、硬度和强度。许多骨生长失调是已知的，它们引起骨重塑循环中的失衡。这些中主要的是骨代谢疾病，如骨质疏松症、骨质增生(软骨病)、慢性肾衰竭和甲状旁腺功能亢进，导致异常的或过量的骨量损失，已知如骨质减少。其它骨疾病，如佩吉特氏病，同样引起在局部位置骨量的过量损失。骨质疏松症是由骨量的损失引起的骨架的结构退化，所述骨量的损失由骨形成中的、骨吸收中的或二者中的不平衡产生。骨吸收是破骨细胞破坏骨并释放矿物质，导致钙从骨分泌液转移至血液的过程。骨吸收支配了骨形成阶段，从而降低受影响的骨的负重能力。在健康成人中，骨形成和吸收的速率紧密相关，使得保持骨骼骨的更新。但是，在骨质疏松的个体中显现出在这些骨重建循环中的不平衡，导致骨量的损失和在骨骼的连续状态中微建筑缺陷的形成。由在重建顺序中的混乱产生的这些骨骼问题积聚并最终达到一个点，此时严重地危及骨骼的结构完整性并可能产生骨折。尽管该不平衡在多数个体中随着年龄逐渐发生，在绝经后女性中更加剧烈并快速发生。此外，骨质疏松症同样可以由营养和内分泌失衡、遗传性异常和多种恶性转化导致。人类中的骨质疏松症之前是临床骨质减少(骨矿物质密度大于I个标准偏差，但是小于2.5个标准偏差，低于青年成人骨的平均值)，在美国大约在两千五百万人中发现有这个情形。在美国，另有7-8百万患者被诊断为临床骨质疏松症(被定义为骨矿物含量大于2.5个标准偏差，低于成熟的青年成人骨)。骨质疏松症是卫生保健系统中花费最大的疾病之一，在美国每年花费几十亿美元。除了卫生保健相关的花费，长期的家庭护理和损失的工作日增加了这个疾病的财政和社会成本。全球大约有七千五百万人处于骨质疏松症的风险中。 人口中骨质疏松症的频率随年龄而增长，并且在白种人中，主要是女性，其包括了大约80%的美国骨质疏松症患者。此外，在女性中，另一阶段的骨损失可能由于绝经后雌激素不足而发生。在这个阶段的骨损失中，女性可能损失额外的10%在皮质骨中和25%来自小梁室(trabecular compartment)。在这个人群中，更多的意外跌倒的风险加重了老年人的骨骼骨骨折的增加的脆弱和敏感性。在美国每年报道有多于一百五十万例骨质疏松相关的骨折。骨折的髋、腕和椎骨是最普遍的与骨质疏松症相关的损伤。对于患者，髋骨折特别地及其不舒服且花费大，且对于女性，它与高比例的死亡率和发病率相关。遭受慢性肾脏(肾)衰竭的患者几乎普遍地承受骨骼骨量的损失，称为肾性骨病。虽然已知肾功能障碍引起血液中的钙和磷酸盐失衡，通过透析定期补充钙和磷酸盐不能有效地抑制遭受慢性肾衰竭患者中的骨营养不良。在成人中，骨营养不良症经常是成病的重要原因。在孩子中，由于不能保持和/或增加骨量，肾功能衰竭通常导致生长停止。骨质增生，也被认为是软骨病(“软骨”)，是骨矿化中的一种缺陷(如，不完全矿化)，且典型地与维生素D(l，25-二羟基维生素D3)缺乏相关。该缺陷能够引起骨的压缩性骨折，骨量的减少以及代替骨组织的扩大区域的过度生长和增殖的软骨。该缺乏可能由营养的缺乏(如，孩子中的佝偻病)、维生素D或钙的吸收不良和/或减弱的维生素新陈代谢而引起。已知甲状旁腺功能亢进(甲状旁腺激素的过量生产)引起钙的吸收不良，导致异常的骨损失。在孩子中，甲状旁腺功能亢进可以抑制生长；在成人中，危及骨骼完整性且典型的是肋骨和椎骨骨折。所述甲状旁腺激素的不平衡典型地由甲状腺肿瘤或腺增生引起，或可能由类固醇延长的药理学应用引起。继发性甲状旁腺功能亢进同样可以由肾病性骨营养不良引起。在该疾病的早期，破骨细胞被刺激以吸收骨，以应答存在的过量激素。随着疾病的发展，所述小梁骨最后被吸收且作为微骨折的结果，骨髓被纤维化、巨噬细胞和出血面取代，临床上该情形被认为是纤维性骨炎。佩吉特氏病(变形性骨炎)通常被认为是一种病毒病因学的失调，它的特征是在局部位置上有过量骨吸收，其突然爆发并治愈，但最终是慢性的并渐进的，并可能导致恶性转化。该病典型地影响25岁以上的成人。尽管由于减少的骨量，骨质疏松症已经被定义为骨折风险的增加，但目前用于骨骼失调的可利用的治疗方法都不能充分地增加成人的骨密度。在医生中有一种强烈的感觉:药物是必需的，其可以增加成人的骨密度，特别是处于骨质减少和骨质疏松症风险中的腕、脊柱和髋的骨头。目前用于预防骨质疏松症的策略可以对个体提供一些优势，但是不能保证解决该疾病。这些策略包括减少体力活动的激烈程度，特别是负重活动，在进入老龄时，在饮食中加入适当的钙，并且避免食用含酒精的产品或抽烟。对于表现出临床骨质减少或骨质疏松症的患者，所有目前的治疗药物和策略都涉及通过抑制骨吸收的骨刺(一种快速出现的骨重建过程的天然成分)减少更多的骨量损失。例如，雌激素现在被用于延迟骨损失。但是，对于是否对患者有任何长期好处及是否对75岁以上的患者有任何效果有一些争辩。此外，雌激素的使用被认为是增加了乳癌和子宫内膜癌的风险。高剂量的含有或不含有维生素D的膳食钙已经被推荐给绝经后女性。但是，摄入高剂量的钙经常具有令人讨 厌的肠胃副作用，且必须不断地监测血清和尿液的钙水平。已经推荐的其它疗法包括降血钙素、双膦酸盐、合成代谢类胆固醇和氟化钠。但是，这样的疗法有不需要的副作用，这可能阻止它们的利用，例如，虽然骨密度适当地增加，但是降血钙素和类固醇可以引起反胃并导致免疫反应，双膦酸盐和氟化钠可能抑制骨折的修复。以上的失调是可能导致忍受特定失调的个体中骨折、骨裂缝或骨分裂的情形的例子。当它们在个体中发生时，目前的治疗方法不足以治疗所述失调，需要改良的骨折的治疗。本发明提供用于局部治疗骨折、裂缝、分裂和相似的骨破损，或通过增加骨矿化的机制加固已分解的骨组织的改良的组合物、产品和方法。可以想到，本发明同样引起周围的结缔组织的矿化，所述结缔组织如胶原、软骨、腱、韧带和其它致密结缔组织和网状纤维。关于口腔中的组织分解，在牙科领域普遍已知的是，在嘴巴中随着时间而发生的一些种类的牙分解和蛀牙从酸浸蚀牙釉质开始，其中，酸来源是由口腔中细菌和酶对食物粒子作用而产生的代谢物。通常理解，牙菌斑是在牙齿和口腔的软组织的多种病理情形的发展中起作用的因素，所述牙菌斑是在牙齿表面的软的堆积物，由微生物的有机体结构、蛋白质的和碳水化合物、上皮细胞和食物残骸组成。与牙菌斑相关的口腔的糖分解生物通过代谢活动引起在牙菌斑位置之下的牙齿的去矿化或脱钙，所述代谢活动导致有机酸的累积和局部浓缩。牙釉质的浸蚀和去矿化可以持续，直到它们引起龋齿和口腔内的牙周疾病的形成。
牙齿在矿物质的损失和修复中轮回，也作为口腔中pH值波动的结果。在指定的牙齿区域，矿物质的全部损失或获得决定了齿龋的过程是否将复原、稳定或进入至不可逆转的状态。多数相关的患者因素影响这个循环的再矿化部分或去矿化部分的平衡，且包括口腔卫生、饮食以及唾液的数量和品质。在这个过程最极端的点，将需要修复物以修补牙齿。用于预防和减少口腔内的牙菌斑和蛀牙的方法一般包括使用牙膏刷牙，用牙线机械去除牙菌斑，用漱口水、牙粉和杀菌剂处理和洗涤口腔，用氟化试剂、钙试剂和漂白剂再矿化和漂白牙齿，以及对口腔的多种其它应用。本领域仍然缺失的是牙齿再矿化的递送系统，其可以处理口腔中持续面对牙齿的去矿化的问题。已经达到深度蛀牙状态的牙齿经常需要在嘴巴内安装牙齿修复物。所有的牙齿修复物中，有一半在10年内失去作用，而更换它们花费牙科医生平均工作时间的60 %。目前的牙齿材料受到口腔的苛刻的机械和化学环境的挑战，使得继发性蛀牙成为失去作用的主要原因。仍然需要通过设计新的牙齿材料或新的树脂系统，加强现有的材料并在材料中合并生物活性剂以抗击微生物破坏和耐受口腔的苛刻的机械和化学环境，来发展更强的和持续时间更长的生物相容的牙齿修复物。尽管有多种预防性的口腔健康策略，龋齿仍然是重要的口腔健康问题。6-8岁孩子中，多于50%会有龋齿；超过17岁的青少年中，多于80%将有过该疾病的经历。同样在成人中看见龋齿，它作为原发性疾病及已经治疗过的牙齿中的复发性疾病。在诊断和治疗中的进步已经导致治疗龋齿的非入侵性再矿化技术。但是，机械移除患病的难以忍受的组织和牙釉质和牙本质的修复物和替换物仍然是治疗原发性龋齿、恢复牙齿功能和阻止进一步蛀牙的最广泛使用的临床策略。此外，接近50%的新放置的修复物是不起作用的修复物的替换物。明显地，修复材料是治疗这类广泛分布疾病的关键要素。修复材料的选择在最近几年中已经明显改变。虽然银汞合金仍然被认为是最划算的材料，但对能够提供与银汞合金相同的临床寿命的牙齿颜色的选择的要求有增长。复合树脂的使用已经在国际间明显增长，其作为代替汞合金的作为用于后牙修复物的修复材料的选择材料。该需求部分地由消费者对有美感的材料的偏好和汞合金的含汞量方面的忧虑推动。它也由牙科医生推动，这些牙科医生承认基于树脂的结合材料在保留和甚至支撑牙齿结构中有前途。许多研 究已经表明，将修复物结合至保留的牙齿结构减少了多面永久臼齿制品的破碎。不幸的是，直接用树脂修复材料修复的后牙具有更高的继发性龋齿发生率。与汞合金相比，这已经导致了对于复合树脂材料更短的临床服务和更窄的临床迹象。对于修复物替换最频繁引用的原因是现存修复物周围或附近反复出现的蛀牙。可能地，由于聚合作用的收缩，边缘处的破裂可以导致在修复物和牙齿的边界处出现临床环境，该临床环境聚集牙齿牙菌斑并因此引发蛀牙。因此，开发具有防龋能力的牙齿材料对于延长修复物的寿命是非常重要的重点。牙齿再矿化尽管在口腔中经常发生自然再矿化，该行为的水平根据如讨论的嘴巴中的情形而变化。在再矿化过程中合并氟化物已经是龋齿预防的基本原理。从多个递送平台，包括一些牙齿修复材料释放的氟化物的功效已经被广泛论证。一般认为，氟化物预防龋齿源自在牙齿矿物质中它合并为氟磷灰石或氟强化的羟磷灰石，从而减少牙齿牙釉质的溶解性。最近，使用增加溶解性的钙和磷酸盐含量至超过口腔液的环境浓度的水平的方法已经证明了抗龋活性。为了使氟化物在先前去矿化的牙釉质的再矿化中有效果，必须使用足够量的钙和磷酸根离子。对于每两(2)个氟离子，需要十(10)个钙离子和六(6)个磷酸根离子以形成一单元的氟磷灰石(Caltl(PO4)6F2)15因此，网状牙釉质的再矿化的限制因素是唾液中钙和氟化物的利用。磷酸钙的低溶解度已经限制了它们在临床递送平台中的应用，特别是当存在氟离子时。这些不可溶的磷酸盐仅能产生在酸性环境中扩散至牙釉质中的可利用的离子。它们没有有效地停留在牙齿表面并且难以在临床可用的形式中应用。由于它们的固有溶解度，可溶的钙和磷酸根离子仅能够在非常低的浓度下使用。因此它们不产生扩散至牙齿表面下牙釉质中的浓度梯度。该溶解度问题由更低溶解度的磷酸氟化钙而恶化。存在几种使用已经商业化成多种牙齿递送模型的钙和磷酸盐制品的商业可用的方法。据说这些已经被混合以克服再矿化过程的钙和磷酸根离子的有限的生物利用度。第一个技术使用用无定形磷酸钙(ACP)稳定的酪蛋白磷酸肽(CCP) (RECALDENT ' CadburyEnterprises Pte.Ltd.的CCP-ACP)。假设酪蛋白磷酸肽可以甚至当存在氟化物时促进高浓度的离子可用的钙和磷酸盐的稳定性。该制剂结合至菌膜和牙菌斑，且虽然所述酪蛋白磷酸肽阻止牙结石的形成，所述离子能够扩散下浓度梯度至表面下牙釉质损害，促进再矿化。与CCP-ACP比较，在本发明的组合物中，由于在本发明的微胶囊中，所述盐已经是溶剂化物，生物可用离子是可以利用的。无定形磷酸钙不溶于水或唾液。尽管生产商声称从无定形磷酸钙中释放生物可利用的离子，但是它不作为所述复合物分解的结果。第二个技术(ENAMEL0N )使用未稳定的无定形磷酸钙。钙离子和磷酸根离子被分别引入双室装置中原位形成无定形磷酸钙作为牙粉。有人提议所述无定形复合物的形成促进再矿化。第三个方法使用含有磷硅酸钠钙的所谓的生物活性玻璃(NovaMin Technology Inc.的NOVAMIN )。有人提议所述玻璃释放能够促进再矿化的钙离子和磷酸根离子。最近，已经使用氧化锆杂交的ACP混合了牙科复合配方，所述氧化锆杂交的ACP具有促进临床再矿化的潜力。虽然所述Recaldent: 和Enamelon⑧制剂有说明提高的再矿化的原位和生物体内证据，它们被局部应用，且不特异地靶定牙齿修复物分界面处的重复发生龋齿的最危险区域。虽然所述生物活性玻璃和所述氧化锆杂交的ACP填料技术具有潜力，由于处理易碎的填料的挑战和在控制 填料微粒大小的一些限制，根据可能使用它们的制剂的范围，它们相对坚硬。减少口腔中的龋齿所采用的另一种方法是通过饮用水氟化限制牙釉质和骨的去矿化。已经显示，包含在饮用水中的氟化物在一些程度上合并成羟磷灰石——牙釉质和骨的主要无机成分。氟化的羟磷灰石对由酸引起的去矿化较不敏感，因此被认为抵抗酸性牙菌斑和小型代谢物的恶化力。此外，唾液中的氟离子含量通过消耗氟化的饮用水而增加。唾液因此作为额外的氟离子贮存库且与在唾液中自然发现的缓冲盐结合，氟离子在牙釉质表面被积极交换，进一步抵消了去矿化酸代谢物的效果。虽然氟化物治疗牙齿有确定的好处，根据个人，氟离子治疗能够导致牙齿不规则的斑点或污斑，不管是通过饮用水治疗还是通过局部应用氟化物治疗。该效果已知是浓度相关的且患者特异的。此外，关于氟化物对人体健康的长期效果，已经研究它的毒理性。期望的是口腔中氟化的靶定方法。另一种限制口腔环境中微生物群落增殖的方法是通过局部或系统应用广谱抗菌化合物。减少嘴巴中口腔微生物群落的数量导致牙菌斑和小型积聚物以及它们的有破坏性的酸性代谢产物的直接减少或消除。这个具体方法的主要缺点是在口腔环境中发现广泛多种的良性或有益细菌菌株，它们可以由同样的抗菌化合物以与有害菌株相同的方式杀死。此外，抗菌化合物的治疗可以选择某些细菌和真菌，它们可能之后对使用的抗菌化合物产生抗性并因此增生扩散，不受完全平衡的微生物群落的共生力的限制。因此，对于治疗龋齿，单独应用或使用广谱抗生素是不明智的，需要一种更特异、有目标的方法。牙齿漂白普通公众极其期望化妆用的牙齿漂白或增白。很多人期望“明亮的”笑容和白的牙齿，并认为暗淡的和着色的牙齿在化妆上是不吸引人的。不幸地，没有预防或补救措施，由于牙齿材料的吸收性能，着色的牙齿是不可避免的。每天的活动，如吃饭、咀嚼或饮用一些食物和饮料(特别是咖啡、茶和红酒)和抽烟或其它的口头使用烟草产品引起不期望的牙齿表面着色。获得性膜的外表着色起因于作为混合物如丹宁酸和多酚化合物的结果，所述混合物被牙齿表面的蛋白质层捕获并紧密地结合至蛋白质层。该类型的着色通常可以通过牙齿清洁的机械方法去除。相反，当着色化合物渗透牙釉质和甚至牙本质或来自牙齿内来源时，发生内部着色。在这些材料中的色原体或颜色促成物质成为部分菌膜层并可以渗透牙釉质层。即使用常规的刷洗和牙线清洁，经年的色原体积聚物仍可以给予明显的牙齿变色。内在着色也可以由包括与牙齿牙菌斑相关的微生物活动产生。这类型的着色对牙齿清洁的机械方法不响应， 需要化学方法。没有明确定义本发明的作用机制，本发明的组合物、产品和方法能够将盐沉淀在口腔中的牙齿表面上，并使得所述盐可用于牙齿表面的粘着和牙齿的再矿化。所述矿化盐沉淀在牙齿的胞间隙中，使得牙齿更平，增加牙齿表面的光反射并从而给出牙齿更亮、更有光泽的表面和更白的视觉效果。牙齿漂白组合物通常分成两类:(I)凝胶、膏体、涂剂或液体，包括在着色的牙齿表面机械搅动以通过磨蚀着色的获得性膜使牙齿去污的牙膏；和(2)通过化学过程完成牙齿漂白效果的凝胶、膏体、涂剂或液体，在化学过程中凝胶、膏体、涂剂或液体与着色的牙齿表面接触指定时间，之后清除所述制剂。在一些例子中，机械过程由可以是氧化的或酶的辅助的化学过程补充。最初，牙齿漂白在牙科医生的诊室中实施。已经有花费少的家庭牙科漂白试剂盒，如单室或双室系统中的漂白带和漂白盘。在诊室和家庭中的牙齿漂白典型地包括对牙齿表面使用含有过氧化物的组合物以达到期望的漂白效果。大多数的诊室和家庭牙齿漂白组合物通过氧化作用而作用。这些组合物由患者直接在牙齿漂白盘中使用，在嘴巴适当位置保持接触次数，有时是每天几次，每次半个小时；或者每天超过60分钟，而有时长至8-12小时。在大的部分，漂白的缓慢速率是被开发以保持氧化组合物稳定性的制剂的结果。由于对牙齿结构的水合作用，水性牙齿增白凝胶已经被证明是值得的，减少了牙齿敏感性的可能性。最普遍使用的氧化组合物包含过氧化氢前体过氧化脲，过氧化脲与无水的或低水含量的吸湿粘性载体混合，所述载体包含甘油和/或丙二醇和/或聚乙二醇。当与水接触时，过氧化脲分解成尿素和过氧化氢。由于过氧化氢的漂白能力快于更高浓度的过氧化脲，过氧化氢已经成为牙齿漂白材料的选择。过氧化氢的可选择的来源是过碳酸钠，并且这已经在硅树脂聚合物产品中使用，所述产品涂覆在牙齿上形成用于过夜漂白方法的持久膜。所述过氧化物缓慢释放达到4个小时。结合在吸湿载体中的漂白的缓慢速率，所述普遍可用的牙齿漂白组合物在超过50%的患者中引起牙齿敏感。牙齿敏感被认为是由液体穿过牙质管向牙齿的神经末端的运动产生。该运动由过氧化脲的载体加强。已经确定，在牙齿经受热、冷、过甜物质和其它病原体后，甘油、丙二醇和聚乙二醇都可以改变牙齿敏感度。除牙齿敏感之外，过氧化氢牙齿漂白制剂有局限。到近几年为止，稳定的水性过氧化氢牙齿漂白凝胶实际上已经不存在。过氧化氢是很强的氧化剂和不稳定的化合物，很容易随时间分解成水和氧。口腔中的一些化学和物理影响可以促进分解速率，对于稳定的牙齿漂白凝胶，需要加以控制以存在。温度、PH值和不定的金属离子都对过氧化氢的分解有深刻影响，特别是在水制剂中。本发明的组合物的一个优势是减少或消除患者的牙齿敏感度。当与目前的牙齿漂白产品联合使用时，本发明的微胶囊释放盐离子，所述盐离子在口腔中沉淀成盐并矿化所述牙齿的开放的牙质管，从而减少牙齿对具有氧化性的牙齿漂白产品的敏感度。市场上的漂白系统包括需要在使用时混合所述成分的两部分系统和更快和更容易使用的且通常牙科医生在诊室中漂白首选的单一部分组合物。两部分系统包括产品如双筒注射器、液态过氧化氢/粉末系统和漂白带。单一组分牙齿漂白组合物优选室温储存条件以消除昂贵的和不方便的储存问题。水性过氧化氢牙齿漂白组合物的PH值也对所述制剂的稳定性有重要关系。所述两部分系统证明了较好的保存期限稳定性。包含过氧化氢溶液的制剂是强酸性的，并保持了它们在酸性PH值制剂中的稳定性。稳定的水性过氧化氢牙齿漂白凝胶可以在酸性pH值范围内配制。但是，在酸性pH值范围内(pH值2.0-5.5)的漂白组合物倾向于通过溶解牙齿表面的钙离子对牙釉质去矿化。表面牙釉质的减少导致患者牙齿敏感和不舒适。通过将本发明的组合物混合至牙齿漂白产品或将它们与牙齿漂白产品一起使用，本发明的微胶囊可以修改口腔中的PH水平以加速漂白过程。许多可用的产品费时且限于它们的效力，并使使用者处于多种身体不舒服中。更重要地，已经显示，如目前所实践的，延长牙齿与漂白组合物的接触具有除牙齿敏感外的多个副作用。随着时间推移，本领域已知的达到期望的牙齿漂白作用的任何过氧化物将作为钙螯合剂。经常在牙齿漂白产品中发现的螯合剂的其它例子包括EDTA及其盐、柠檬酸及其盐、葡萄糖酸及其盐、碱金属焦磷酸盐和碱金属多磷酸盐。钙从牙釉质层的溶解可以发生在PH值小于5.5时，伴随着相关的去矿化。所述螯合剂将渗透完好的牙釉质和牙本质以使得到达活髓牙的髓室，从而遭受牙髓组织破坏的风险。其它副作用包括用口腔中的唾液稀释漂白组合物，导致从牙盘中滤出并由使用者后续消化。已经显示，漂白的速率可以通过提高过氧化氢系统的温度而增加，其中增加10°C可以使反应速率加倍。因此，存在多种使用高强度光提高过氧化氢的温度以加速牙齿漂白速率的方法。已经描述了加热过氧化氢的其它方法，如牙齿器械加热。当前的方法和著作已经聚焦于用具有一系列波长和光谱功率的多种来源促进过氧化物漂白同时照亮前牙，所述多种来源包括卤素固化光、等离子弧光灯、激光和发光二级管。一些在光激活漂白过程中使用的产品包含作为光敏剂以帮助能量从光转移至过氧化物凝胶的成分和通常有色的材料，所述有色的材料如胡萝卜素和硫酸锰。但是，过量的加热能导致对牙髓不可逆转的伤害。此外，体外和临床研究文献和实际效果证明:光对牙齿漂白的实际效果是有限的、相矛盾的和有争议的。因此需要有克服现有技术缺陷的改进的组合物、方法和产品。挑战仍然是创造牙齿漂白和再矿化技术平台，用于混合稳定的和有效的组织再矿化离子，所述离子可以混合至无数牙齿材料和多种产品。这样的递送平台将促进能够使牙齿再矿化的牙齿产品的配方。本文描述的本发明的组合物、产品和方法满足这些和其它需要。最终的效果是减少重复发生的龋齿——修复物替换的最普遍理由，漂白牙齿并导致改进口腔中的牙齿的全部强度和健康。
发明内容
根据本文的描述和期望以提供改进的组织和骨矿化和牙齿再矿化的产品，本发明提供增加组织矿物质含量和组织矿物质密度的组合物和方法。同样呈现在治疗和预防由组织分解产生的广泛多种情形中使用这些组合物的方法。本发明还提供用于牙齿再矿化和漂白的牙齿组合物和产品。更具体地，本发明提供包含封装在半渗透聚合物壳内的盐溶液的组合物，所述半渗透聚合物壳能够释放生物可利用离子，所述离子被递送至矿化组织。所述微胶囊可以混合至多种骨修复物和牙齿产品。所述微胶囊可通过任何普遍已知的微胶囊化方法制备，但是优选地通过无表面活性剂的反相乳状液制备。更具体地，本发明是组合物，包含聚合物微囊封装的钙盐、磷酸盐、氟盐和它们的组合和混合物的水溶液。此外，可以在单一类型的微胶囊中和在包含许多不同类型的微胶囊的产品中设计盐离子从微胶囊的释放速率，使得在离子的控制时间释放内递送应用，从而导致组织再矿化效果在延长的时间上发生。
图1是本发明的微胶囊的光学显微照片，所述微胶囊包含悬浮在苯甲酸甲酯中的0.1M Ca(NO3)2A溶液。
具体实施例方式微胶囊化在一种优选的实施方式中，本发明的组合物通过结合水、盐、可溶于油的乳化剂和至少一种类型的结合的聚合物而形成，并基于混合或搅动以形成本发明的微胶囊。出于定义的目的，如本文中所使用的，术语“微胶囊”指由包衣包围的小粒或小滴以提供具有有益性质的小的胶囊。有时微胶囊被称为微球体，尽管本发明的微胶囊不需要是球形。微胶囊内部的材料在本文中应当被称为“核心”或“内相”，而围绕核心的材料意味着“壳”、“壁”、“包衣”、“膜”或“外相”。所述壳不需要完全地或均一地包覆所述微胶囊的核心，只要基本上大部分的核心由聚合物壳如本文将进一步说明的进行包覆。优选地，本发明的微胶囊的直径范围在100纳米和3毫米之间。更优选地，所述微胶囊的尺寸在I微米和I毫米之间。通常，所述微胶囊的优选尺寸将由期望的最终用途决定。用于控制所述微胶囊尺寸的一个参数是混合或搅动所述乳状液的数量和力量。控制微胶囊尺寸和微胶囊成分的其它参数将在下文进一步讨论。可以优化本发明的微胶囊的尺寸使得足够多的微胶囊可以用于所述基质的固相表面，与组织、骨或牙齿材料的界面接触以影响矿化。已知多种用于生产微胶囊封装微粒的封装方法，尽管迄今为止没有任何一种方法应用于形成如本发明所预期的组织或骨矿化或牙齿再矿化的组合物。构建微胶囊的方法可以是物理的或化学的。物理制造方法包括锅包衣法、空气悬浮液包衣法、离心挤出、振动喷嘴和喷雾干燥。化学制造方法包括聚合，如界面聚合、原位聚合和模板聚合。在界面聚合中，至少两种单体分别溶解在不混溶的液体中。在所述液体的分界面上，发生快速反应产生微胶囊的薄壳或壁。原位聚合是在微粒表面上发生的单一单体直接聚合。在模板聚合中，在微胶囊的形成过程中植入核心材料。同样可以通过使用溶胶-凝胶技术，通过水溶液或有机溶液沉淀合成方法、复合体凝聚和通过本领域已知的其它方法构建微胶囊。本发明的制备微胶囊的优选方法是本文开发的合成法以产生含有盐的水溶液的微胶囊，具体地，所述盐包括水溶性钙、磷酸盐和含有氟离子的盐。为了在微胶囊中封装离子水溶液，优选使用油包水的无表面活性剂的反相乳状液。任何连续油相可以用于本发明的方法。在牙齿材料的一种实施方式中，疏水油被用作所述方法中的连续油相，一种乳化剂用于空间上稳定所述分散相。本发明的一种优选的油相是苯甲酸甲酯。图1是本发明的微胶囊的光学显微照片，所述微胶囊包含悬浮在苯甲酸甲酯中的0.1M Ca(NO3)2水溶液。标准的乳状液形式上使用表面活性剂稳定分散的小滴；但是，本发明优选的方法使用一种连续油相中的乳化剂以空间稳定所述分散的水滴，使得发生界面聚合。这引起在分散相中有效合成围绕离子水溶液的聚合物壳。表面活性剂的两亲性引起聚合干扰，所述聚合必须发生在分散相和连续相的界面处，所述连续相是产生胶囊所必需的。表面活性剂还存在它对离子的亲合力的问题。极性亲水头基将被吸引至包含在用于再矿化的胶囊中的离子。表面活性剂的存在减少了真正的生物可用的离子的百分比，有效地作为阻止离子从所述胶囊中释放的螯合剂。因此，无表面活性剂的反相乳状液界面聚合是形成本发明的牙齿微胶囊的方法的首选。乳化剂在本发明的牙齿微胶囊中优选的乳化剂与表面活性剂不同，因为所述乳化剂排外地划分成油相，并且不是表面活性的。使用无表面活性剂的反相乳状液的内在观点是水滴可以被分成小滴，其尺寸和尺寸分布取决于输入的能量的形式和数量，且由于缓慢的形成速度，形成的小滴短暂地存在。尽管无表面活性剂的乳状液已经频繁地应用在溶剂提取、乳化聚合、食品生产如油和醋的调味品生产中，对它在水性生物活性系统的微胶囊化中使用的基本特性几乎没有关注。所述乳化剂空间稳定了小滴，没有干扰界面聚合。再矿化离子的螯合因此减至最少。聚合物本发明的微胶囊包含由至少一种聚合物组成的壳，优选地所述壳对具体盐的水溶液是半渗透的。如本文所使用的，术语“聚合物”意指前体聚合物分子，所述分子优选的大小范围是1，000-50, 000克/摩尔，更优选地1，500-20, 000克/摩尔；以及更优选地，1，500-8, 000克/摩尔。可以使用更大的聚合物，以及较小的低聚物或预聚物，但是所述聚合物的分子量受期望的牙 齿产品应用的实际使用控制。可以想到，单体可以用在本发明的方法中。许多聚合物可以结合至一个微胶囊中以生产最终用途产品，所述最终用途产品具有核心成分的具体期望的释放特性。在本发明的一种实施方式中，根据期望的应用，所述微胶囊壳被设计成具有有限渗透性或基本上没有渗透性。在合成过程中通过选择具体的聚合物形成不渗透壳，所述聚合物已知对在期望的最终用途应用中的具体离子不渗透。例如，这样的微胶囊可以是合成用于如下文所讨论的“爆破”应用。许多种类的聚合物可以用在本发明的范围中，且所述选择取决于具体的期望性质。例子包括但不限于:丙烯酸聚合物、醇酸树脂、氨基塑料、香豆酮茚树脂、环氧树脂、含氟聚合物、酚醛树脂、聚缩醛、聚乙炔、聚丙烯酸树脂、聚亚烃基、聚亚链烯基、聚亚炔基、聚酰胺酸、聚酰胺、聚胺、聚酐、聚亚芳基亚链烯基、聚亚芳基亚烃基、聚亚芳基、聚甲亚胺、聚苯并咪唑、聚苯并噻唑、聚苯并噁嗪酮、聚苯并噁唑、聚苯甲基、聚碳二亚胺、聚碳酸酯、聚碳硼烷、聚碳硅烷、聚氰脲酸酯、聚二烯、聚酯-聚氨酯、聚酯、聚醚醚酮、聚醚-聚氨酯、聚醚、聚酰肼、聚咪唑、聚酰亚胺、聚亚胺、聚异氰脲酸酯、聚酮、聚烯烃、聚噁二唑、多氧化物、聚氧化烯、聚氧亚芳基、聚甲醛、聚氧亚苯基、聚苯、聚磷腈、聚吡咯、聚吡咙、聚喹啉、聚喹喔啉、聚硅烷、聚硅氮烷、聚硅氧烷、聚硅倍半氧烷、多硫化物、聚磺胺剂、聚砜、聚噻唑、聚硫代亚烃、聚硫亚芳基、聚硫醚、聚巯基亚甲基、聚亚苯基硫、聚脲、聚氨酯、聚乙烯醇缩醛、聚乙烯醇缩丁醛、聚乙烯醇缩甲醛。本领域技术人员将进一步意识到所述具体类型的聚合物的选择将影响本发明的微胶囊的组合物和渗透特性。盐出于对组织和特别是对牙齿的应用，氟盐、钙盐和磷酸盐在本发明的组合物中是优选的，尽管根据期望的应用也可以使用其它盐。钙盐的例子包括但不限于:乙酸钙、硅铝酸钙、苯甲酸钙、溴化钙、丁酸钙、文石钙、方解石、氯化钙、铝酸钙、正磷酸氟化氯化钙(calcium chloride fluoride orthophosphate)、硫代硫酸|丐、戍酸|丐、肉桂酸|丐、朽1 檬酸钙、氟硅酸钙、氟化钙、甲酸钙、富马酸钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、碘酸钙、碘化钙、异丁酸钙、乳酸钙、赖氨酸钙、苹果酸钙、丙二酸钙、硝酸钙、1-苯酚-4-磺酸钙、正磷酸钙、焦磷酸钙、丙酸钙、水杨酸钙、奎尼酸钙、原硅酸钙、酒石酸钙、硫酸钙和硫氰酸钙。钠盐，供氟盐包括但不限于:氟化钠、氟硅酸 、氟硅酸钠、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟化钾、氟化亚铜、锡氟化物如氟化亚锡或氯氟化锡、氟硅酸铵、单氟磷酸铝和二氟磷酸铝。磷酸盐的例子包括但不限于:磷酸钾、磷酸钠和磷酸镁。在本发明的无表面活性剂反相乳化聚合方法的一种优选的实施方式中，非常低分子量聚氨酯预混合至连续油相中。优选地，所述聚氨酯的分子量是1，500至20，000克/摩尔；更优选地，1，500至8，000克/摩尔。由于低分子量聚氨酯的两亲性，所述聚氨酯大多数时间处于所述分散相和连续相的分界处。在所述的实施方式中，向所述系统中添加二醇以增加作为聚氨酯壳的异氰酸盐的分子量。优选的二醇是乙二醇。所述二醇最终导致了微胶囊化学结构中的环氧乙烷连接物单元。在工业应用中已经显示，环氧乙烷不抑制电极间的离子流。该方法有助于理解氨酯关于所述微胶囊的渗透性的结构性能关系，因为通过简单地改变在所述微胶囊的聚氨酯壁中使用的二醇的特性可以在所述微胶囊的合成中容易地改变其化学结构。在这个实施方式中，所述组合物的微胶囊壳的离子渗透性基于二醇的化学组成，所述二醇作为在所述微胶囊的合成中使用的间隔基单体。下图表示了用于合成本实施方式的微胶囊壳的反应。
权利要求
1.一种微胶囊组合物，包含至少一种实质上作为半渗透性壳的聚合物，所述半渗透性壳围绕至少一种盐的水溶液，所述盐包含至少一种盐离子，其中所述盐离子渗透穿过所述壳，且所述组合物适于递送至哺乳动物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述盐选自钙盐、磷酸盐、氟盐和它们的混合物。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述聚合物的分子量是大约1，OOO克/摩尔至大约50，000克/摩尔。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述微胶囊的直径是大约I微米至大约3mm ο
5.一种用于组织矿化的包含权利要求1的组合物的产品。
6.一种引起哺乳动物骨量增加的包含权利要求1的组合物的骨矿化产品。
7.根据权利要求6所述的骨矿化产品，为骨接合剂或生物活性玻璃的形式。
8.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述盐离子阻止哺乳动物口腔中牙齿的牙齿去矿化或引起牙齿再矿化。
9.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述盐离子引起哺乳动物口腔中的牙齿漂白。
10.根据权利要求1所述的组合物，其引起哺乳动物口腔中组织敏感度的降低。
11.一种牙齿产品，包含权利要求1所述的组合物，所述牙齿产品是下列形式:膏体、凝胶、泡沫、漱口水、牙粉、牙齿漂白产`品、口气清新剂、人工唾液系统、涂剂、脱敏剂、牙齿修复物、合成物、粘合剂、接合剂、生物活性玻璃、玻璃尚聚物、复合体、玻璃复合体、树脂、假牙、假牙基础材料、牙根管填料、密封器、牙齿移植组织再生材料、髓帽材料和填料修复物。
12.根据权利要求11所述的组合物，进一步包含一种添加剂，所述添加剂选自防腐剂、抗牙斑剂、抗牙垢剂、抗菌剂、调味剂、增甜剂和染料。
13.—种组织矿化产品，包含多个权利要求1所述的微胶囊，其特征在于，所述微胶囊包含不同的盐的水溶液。
14.一种用于释放盐离子的控制释放的递送系统，包含权利要求1所述的组合物，所述递送系统包含多个具有不同和独特的盐离子释放性质的微胶囊。
15.一种包含权利要求1所述的组合物作为活性成分的产品，所述产品选自片剂、胶囊、糖果、止咳药和口香糖。
16.—种混合权利要求1所述的组合物的食品材料。
17.一种包含权利要求1所述的组合物的药物混合物。
18.—种微胶囊组合物，包含至少一种实质上作为壳的聚合物，所述聚合物围绕至少一种盐的水溶液，所述盐包含至少一种盐离子，其中所述组合物适于递送至哺乳动物。
19.一种包含微胶囊用于减少或预防龋齿的牙齿产品，所述微胶囊包含选自Ca(NOs)2、K2HPO4和NaF其中至少一种的水溶液，且其中所述微胶囊通过反相乳状液的界面聚合而制备。
20.一种形成微胶囊的方法，所述微胶囊适于递送至哺乳动物以用于组织矿化，所述方法包括结合至少一种聚合物和至少一种盐的水溶液，其中所述聚合物实质上形成围绕所述盐溶液的壳。
21.一种通过无表面活性剂反相乳状液界面聚合而形成微胶囊的方法，所述微胶囊适于递送至哺乳动物以用于组织矿化，所述方法包括接触(a)盐的水溶液、(b)油相、(C)聚合物和(d)乳化剂，其中所述聚合物实质上形成围绕所述盐的水溶液的壳。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其特征在于，所述壳是半渗透性的或非渗透性的。
23.根据权利要求20或21所述的方法，其特征在于，所述组织是骨或牙齿。
24.根据权利要求20或21所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物是人。
25.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述盐选自钙盐、磷酸盐、氟盐或它们的混合物。
26.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述聚合物是两亲性聚氨酯。
27.根据权利要求21所述的方法，进一步包括添加二醇、异氰酸酯或两者。
28.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述油相是苯甲酸甲酯。
29.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述乳化剂是聚甘油-3-聚蓖麻酸酯。
30.一种通过无表面活性剂反相乳状液界面聚合而形成半渗透聚合物微胶囊的方法，所述微胶囊适于递送至哺乳动物以用于组织矿化，所述方法包括接触(a)水、(b)油相、(C)聚合物和(d)乳化剂，其中所述聚合物实质上形成围绕所述水分子的半渗透性壳层，且其中所述组织是骨或牙齿。
31.根据权利要求30所述的方法，进一步包括步骤:用盐的水溶液接触在权利要求30的方法中形成的微胶囊。
32.—种在口腔中用盐离子装填权利要求1所述的微胶囊的方法，所述方法包括:用盐的水溶液在口腔中接触所述微胶囊，其中盐的水溶液中的盐离子渗透穿过所述微胶囊的半渗透聚合物壳进入所述微胶囊中用于后续的牙齿再矿化的应用。
33.根据权利要求32所述的方法，其特征在于，所述微胶囊的装填步骤由在口腔内施用包含所述盐的水溶液的牙齿产品而产生，其中所述牙齿产品选自膏体、凝胶、泡沫、漱口水、洁牙剂、人工唾液系统、涂剂或粘合剂。
34.一种增加哺乳动物骨的骨量或防止骨量损失的方法，所述方法包括局部地对所述骨施用一种混合物，所述混合物包含含有实质上由半渗透聚合物壳封装的盐的水溶液的微胶囊，所述盐溶液释放穿过半渗透壳渗透出微胶囊的盐离子，数量足以诱导骨的矿化并从而增加骨量或预防骨量损失。
35.一种牙齿再矿化的方法，包括在哺乳动物的口腔内施用一种包含微胶囊的牙齿混合物，所述微胶囊含有实质上由半渗透聚合物壳封装的盐的水溶液，所述盐溶液释放盐离子，所述盐离子穿过半渗透壳从微胶囊渗出至口腔中。
36.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，所述盐离子同样引起口腔中牙齿的漂白。
37.根据权利要求35的方法，其特征在于，所述牙齿混合物选自膏体、凝胶、泡沫、漱口水、牙粉、漂白产品、口气清新剂、人工唾液系统、涂剂、脱敏剂、牙齿修复物、合成物、粘合齐U、接合剂、生物活性玻璃、玻璃离聚物、复合体、树脂、假牙、假牙基础材料、牙根管填料、密封器、牙齿移植组织再生材料、髓帽材料和填料修复物。
38.一种牙齿再矿化的方法，包括步骤:(I)在哺乳动物的口腔内施用一种牙齿混合物，所述牙齿混合物包含含有实质上由聚合物壳封装的盐的水溶液的微胶囊；和(2)通过口腔中的机械搅动将所述盐离子释放出所述微胶囊至所述口腔中。
39.根据权利要求38所述的方法，其特征在于，所述盐离子通过牙刷、牙线、牙齿或舌头从所述微胶囊释放。`
全文摘要
骨和牙齿矿化组合物包含含有盐的水溶液的聚合物微胶囊。所述微胶囊的壳可以是半渗透或非渗透的。钙盐、氟盐和磷酸盐溶液在本发明的组合物中特别有用。优选地通过无表面活性剂反相乳状液界面聚合制备所述微胶囊。骨产品包括接合剂、支架和生物活性玻璃。牙齿产品包括膏体、凝胶、漱口水和许多其它牙齿材料。
文档编号A61K8/18GK103118651SQ201080025033
公开日2013年5月22日 申请日期2010年4月27日 优先权日2009年4月27日
发明者马克·A·拉塔, 斯蒂芬·M·格罗斯, 威廉·A·麦克黑尔 申请人:普雷米尔牙科产品公司