专利名称：一种(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种QR，3S) -3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸_4_乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1，7 β，10 β -三羟基_9_氧-紫杉_11-烯-13 α -基酯的新型溶剂及其制备方法。本发明还涉及该新型溶剂在制备药用纯度的OR，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧_1， 7 β，10 β -三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯中的应用。(2R, 3S) -3-叔丁氧基羰基氨基_2_羟基_3_苯基丙酸_4_乙酰氧基_2 a -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1，7 β，10 β -三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯是一种抗肿瘤药物，在国际通用名(INN)中称为多烯紫杉醇，其分子结构式见下图
权利要求
1.一种OR，3S) -3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20_环氧-1，7 β，10 β-三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α-基酯和C2_3-甲酸烷基酯的溶剂。
2.如权利要求1所述的溶剂，其特征在于d2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5 β，20_环氧-1，7 β，10 β-三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯和甲酸乙酯是一种化学计量的溶剂，包括重量约 8% -9%的甲酸乙酯。
3.如权利要求2所述的溶剂，其特征在于其X射线粉末衍射谱在2θ值等于4. 5° ； 7.1° ；8. 8° ；11. 1° ； 14. 1° ；15. 4° ；17. 4° ； 18. 5° 和 20. 5+0. 2° 时有峰值。
4.如权利要求1所述的溶剂，其特征在于(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5 β，20_环氧-1，7 β，10 β-三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯和甲酸丙酯是一种化学计量的溶剂，包括重量约 9.4% -10. 4%的甲酸丙酯。
5.如权利要求4所述的溶剂，其特征在于其X射线粉末衍射谱在2θ值等于4. 5° ； 7.1° ；8. 8° ；11. 1° ； 14. 1° ；15. 4° ；17. 4° ； 18. 5° 和 20. 4士0. 2° 时有峰值。
6.如权利要求1所述的溶剂，其特征在于d2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5 β，20_环氧-1，7 β，10 β-三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯和甲酸异丙酯是一种化学计量的溶剂，包括重量约 9.4% -10. 4%的甲酸异丙酯。
7.如权利要求6所述的溶剂，其特征在于其X射线粉末衍射谱在2θ值等于4. 6° ； 7.2° ；9.0° ；11. 2° ； 14. 1° ；15. 4° ；17. 4° ； 18. 5° 和 20. 5+0. 2° 时有峰值。
8.一种OR，3S) -3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20_环氧-1，7 β，10 β-三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α-基酯和C2_3-甲酸烷基酯的溶剂的制备方法包括用二氯甲烷和C2-3-甲酸烷基酯混合液使OR，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧_1， 7 β，10 β -三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯晶化。
9.如权利要求8所述的制备方法，包括a)将无水或水合的OR，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1，7 β，10 β -三羟基_9_氧-紫杉_11-烯-13 α -基酯溶解于二氯甲烷中；b)蒸发二氯甲烷；c)加入C2_3_甲酸烷基酯；d)向晶化混合液加入溶剂晶体作为其晶种(可选)；e)将晶化混合液静置形成溶剂晶体，搅拌或不搅拌均可；f)将形成的晶体离析；g)用C2-3_甲酸烷基酯冲洗晶体；h)将晶体干燥使其达到恒重。
10.如权利要求8-9所述的制备方法，其特征在于步骤b)和步骤c)可以在蒸发二氯甲烷的同时进行，在加入C2_3-甲酸烷基酯后，使OR，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1，7 β，10 β-三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯浓缩至高于160g/L。
11.如权利要求8-10所述的制备方法，其特征在于所得的OR，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 a-苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1，7 β，10 β -三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯和C2_3_甲酸烷基酯的溶剂纯度不低于99% (用高效液相色谱法测定)。
12.权利要求1-7所述的溶剂在制备药用纯度的OR，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20_环氧-1，7β，10β-三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯中的应用。
13.一种药用纯度的OR，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1，7 β，10 β -三羟基_9_氧-紫杉_11-烯-13 α -基酯的制备方法，包括a)用C2_3_甲酸烷基酯将无水或水合的，如三水合物形式的OR，3S)-3_叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 a-苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1，7 β，10 β -三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯粗产品转化成其晶体溶剂；b)将步骤a)得到的晶体溶剂进行去溶剂化；c)将无水或水合的，如三水合物形式的OR，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20_环氧-1，7β，10β-三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α-基酯进行离析。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于步骤b)的去溶剂化过程通过晶化C2_3-甲酸烷基酯和OR，3S) -3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1，7 β，10 β -三羟基_9_氧-紫杉_11-烯-13 α -基酯组成的溶剂来实现。
15.如权利要求13-14所述的制备方法，其特征在于步骤b)的去溶剂化过程在水与乙醇的混合液或水与乙腈的混合液中进行，且被离析的OR，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 a-苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1，7 β，10 β -三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯为三水合物形式，纯度高于99. 0% (用高效液相色谱法测定)。
全文摘要
本发明涉及一种(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1，7β，10β-三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13α-基酯和C2-3-甲酸烷基酯的溶剂、制备方法及其在制备药用纯度的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1，7β，10β-三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13α-基酯中的应用。
文档编号A61K31/337GK102482243SQ201080032618
公开日2012年5月30日 申请日期2010年5月28日 优先权日2009年5月29日
发明者维托尔德斯坦尼斯瓦·施斯林斯基 申请人:伊佛潭有限公司